PDL1 x CD47

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-01-引言在过去十年中，以免疫检查点抑制剂和细胞疗法为形式的癌症免疫治疗改善了许多患者的治疗和预后。尽管如此，大多数癌症仍然对目前批准的癌症免疫疗法具有耐药性。需要新的方法和合理的组合来克服这些阻力。最新的研究表明，肿瘤微环境中含唾液酸聚糖的唾液酸与肿瘤浸润免疫细胞上唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）受体之间的相互作用可能代表一个新的免疫检查点和癌症免疫治疗的潜在新靶点。-02-一、Siglec受体及信号通路Siglecs是一类与含唾液酸的聚糖结合的受体家族。大多数Siglec受体是抑制性的，目前发现 15 种人源和 9 种鼠源的Siglec 分子。Siglec受体可进一步分为序列保守的受体和与CD33相关的快速进化受体。Siglec-1、Siglec-2（CD22）、Siglec-4和Siglec-15属于保守家族；Siglec-3（CD33）、Siglec-5、Siglec-6、Sigleg-7、Siglec8、Siglec-9、Sigle-c-11、Siglec-XII、Siglec-14和Siglec-16属于快速演化的CD33相关Siglecs受体。根据细胞内信号结构域的不同，Siglec受体也可分为抑制型、激活型和非信号型。Siglec-11、Siglec-14和Siglec-15属于激活型Siglec受体，而Siglec-1和Siglec-4没有直接的免疫调节细胞内结构域。所有其他人类Siglec受体在本质上都是抑制性的。Siglec 家族属于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白， 在结构上具有非常典型和保守的结构特征， 其穿膜区由 2 ～17 个胞外 Ig 结构域组成，N 端由一个结合唾液酸的V-set Ig 结构域和一定数目的 C2-set Ig 结构域组成。抑制性Siglec受体细胞内含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体开关基序（ITSM）的结构域，可以通过SHP1和SHP2磷酸酶的参与调节细胞内信号。因此，抑制性Siglecs可以与PD-1/PD-L1类似的作用方式抑制免疫细胞激活。激活型Siglec受体具有带正电荷氨基酸的跨膜结构域，当CRD与唾液酸聚糖配体结合时，该跨膜结构区介导DAP12的招募，DAP12包含免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM），并可传递激活信号。-03- 二、癌症相关Siglec配体的表达许多研究报告了癌症和肿瘤微环境中唾液酸聚糖的表达变化，肿瘤细胞通常是高唾液酸化的，产生免疫细胞上抑制性Siglec受体的配体。例如，由于唾液酸转移酶ST3GAL1和ST3GAL4的过表达，胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤细胞显示出唾液酸化增加。PDAC细胞的唾液酸化被髓系细胞上的Siglec-7和Siglec-9识别，并使单核细胞向促瘤巨噬细胞极化。同样，Siglec-9配体的上调已在人类结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌中得到证实。通过全基因组筛查，已确定唾液酸化CD43是Siglec-7的高度特异性配体，抑制NK细胞介导的K562白血病细胞杀伤。LGALS3BP已被证明是几种Siglecs（包括Siglec-9）的分泌型癌相关配体，可抑制中性粒细胞活化。CD24在许多癌症中过表达，并通过与Siglec-10在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上的相互作用，成为某些卵巢癌和乳腺癌中免疫逃避的主要机制。此外，可溶性CD52同样与T细胞上的Siglec-10结合，据报道在自身免疫性疾病中抑制T细胞。-04-三、Siglec受体对癌症免疫细胞的影响Siglec受体广泛表达于免疫系统的不同细胞上。已证明，不同免疫细胞上的唾液酸聚糖配体和Siglec受体之间的功能相关相互作用有助于在癌症背景下建立免疫抑制微环境。固有免疫细胞，特别是巨噬细胞，高表达几种不同的Siglec受体，包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec9、Siglec-10、Siglec/14和Siglec-15。最近证明，唾液酸聚糖对胰腺癌细胞的Siglec-7和Siglec-9结合可诱导促肿瘤巨噬细胞表型。。此外，已经表明，癌细胞上的唾液酸化CD24与TAM上的Siglec-10相互作用可以抑制吞噬作用。巨噬细胞上的Siglec-15也被证明可以抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。树突状细胞是抗肿瘤免疫反应的重要介质，与免疫治疗的成功密切相关。最近的研究进一步表明Siglec受体在经典树突状细胞（cDC）上的作用。已证明DC上的小鼠Siglec-G可以调节抗原处理；此外，小鼠体内的Siglec-E被证明参与了抗原摄取和向CD4+T细胞的递呈。在小鼠模型系统中，抗原的唾液酸化可通过Siglec-E诱导耐受性调节性T细胞。人单核细胞衍生树突状细胞上的唾液酸聚糖通过Siglec-7和Siglec-9抑制免疫细胞激活。唾液酸聚糖还可诱导DC和CD8+T细胞之间的高亲和力相互作用。NK细胞是重要的先天性淋巴细胞。几组研究表明，NK细胞上的Siglec-7和Siglec-9可与癌症相关唾液酸聚糖作用，参与抑制抗肿瘤免疫激活。将合成唾液酸聚糖插入肿瘤细胞的细胞膜能够剂量依赖性地抑制NK细胞介导的杀伤和脱颗粒。最近的工作进一步证明Siglec-7与多发性骨髓瘤细胞上的唾液酸化PSGL-1相互作用，能够抑制NK细胞介导的骨髓瘤细胞杀伤。此外，在肾癌细胞中，神经节苷脂Siglec-7配体的过表达抑制NK细胞活化；唾液酸化MUC16结合人Siglec-9并抑制卵巢癌中的NK细胞。除了影响髓系细胞和其他先天免疫细胞外，唾液酸聚糖-Siglec相互作用也影响癌症的适应性免疫系统。研究发现，Siglec-9在癌症患者血液和肿瘤浸润性T细胞中上调，其在肿瘤特异性耗竭的PD-1+T细胞上表达。肿瘤细胞上Siglec-9配体的减少显著诱导T细胞介导的效应器功能和肿瘤细胞杀伤。在T细胞急性激活后，Siglec-5和Siglec-10也被发现上调，并可能影响抗肿瘤免疫。总之，唾液酸聚糖与Siglec受体的相互作用已被证明通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的促癌表型、抑制NK细胞和中性粒细胞活化、减少DC成熟和抗原提呈以及抑制T细胞反应，有助于免疫抑制肿瘤微环境。-05-四、针对唾液酸聚糖-Siglec的药物开发近几年以来，作为肿瘤抗原的Siglec受体一直是治疗癌症的重要靶点。Siglec-2（CD22）在许多B细胞恶性肿瘤中表达，抗体偶联药物（ADCs）已成功用于靶向肿瘤细胞，如inotuzumab ozogamicin治疗复发性急性淋巴细胞白血病。靶向Siglec-2和CD19的CAR-T细胞也被开发用来治疗复发性弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病患者。此外，靶向Siglec-3的ADC也在开发和测试当中。除了作为一种直接的肿瘤相关性抗原，Siglec受体及其唾液酸聚糖配体也可以作为靶向激活免疫细胞对抗肿瘤。Siglec受体可以被高亲和力抗体阻断，类似于PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂。阻断性抗体NC318以Siglec-15为靶点，目前正在进行一项对晚期非小细胞肺癌患者联合使用pembrolizumab的临床研究（NCT04699123）。Siglec-7和Siglec-9是提高NK细胞抗肿瘤活性的潜在靶点，一项使用Siglec-7和-9阻断性抗体的临床前研究证明了在小鼠模型中的抗肿瘤功效，阻断抑制性Siglec受体可支持免疫抑制微环境中TAM的复极，增加抗肿瘤巨噬细胞的吞噬作用。此外，肿瘤细胞上CD24与肿瘤相关巨噬细胞上Siglec-10之间的相互作用被认为是增强巨噬细胞吞噬作用的新治疗靶点。另一种方法是使用针对特定糖类的阻断性抗体。最近的一项研究表明，抗神经节苷脂GD2的抗体可以通过抑制巨噬细胞上GD2与Siglec-7的结合来提高抗肿瘤免疫，从而通过进一步增加吞噬作用来增强CD47阻断的效果。此外，降低肿瘤细胞和肿瘤微环境中的唾液聚糖密度是一种替代策略。可以开发新的唾液酸生物合成抑制剂，以改善癌症免疫治疗。在小鼠模型中，使用2-脱氧-D-葡萄糖抑制肿瘤细胞的N-糖基化可增加CAR-T细胞介导的杀伤作用和疗效。使用酶降低肿瘤中唾液酸聚糖的密度也被证明可以增强抗肿瘤免疫治疗，与抗HER2抗体trastuzumab偶联的细菌唾液酸酶，目前正在首次人体临床试验。-06-结语癌症免疫治疗的改进需要开发新的方法。Siglec受体及其与唾液酸聚糖配体的相互作用是改善癌症免疫治疗的一个潜在的新型免疫检查点。在过去的几年里，已经进行了一些临床前和临床研究，支持了针对Siglec受体的药物开发。以唾液酸聚糖-Siglec轴为靶点的癌症免疫治疗显示出良好的潜力。参考资料：1.Siglec receptors as new immune checkpoints in cancer. Mol Aspects Med.2022 Aug 7;101112.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

在癌症的众多类型中，胰腺癌因其极高的恶性程度和治疗难度，被称为“癌王”。国家癌症中心数据显示，2023年全球胰腺癌新发62万例，中国占比20%，同时，胰腺癌的死亡率也非常惊人。中国患者5年生存率仅7.2%，与结直肠癌64%的5年生存率相比，简直是天壤之别。对于胰腺癌患者来说，可手术患者中位OS（总生存期）为22个月，而转移性患者中位OS仅6个月。如此悬殊的预后差异，让胰腺癌成为当之无愧的“生命杀手”。面对胰腺癌这一严峻的挑战，康方生物推出了AK132双抗这一有望攻克“癌王”的重磅产品。AK132作为一种可以同时阻断CLDN18.2和CD47的双特异性抗体，为胰腺癌治疗带来了新的希望。1巨大挑战面对胰腺癌这一强大的敌人，现有的治疗手段显得有些力不从心。化疗作为胰腺癌治疗的重要手段之一，虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但也面临着天花板。改良FOLFIRINOX方案是目前常用的化疗方案之一，其ORR（客观缓解率）为31.6%，但3级AE（不良事件）高达85%。而免疫治疗在胰腺癌的治疗中，更是遭遇了滑铁卢。胰腺癌的微环境就像一个坚固的物理屏障，α-SMA+CAF（α-平滑肌肌动蛋白阳性的癌相关成纤维细胞）占比＞50%，使得免疫细胞难以进入肿瘤内部发挥作用。同时，胰腺癌还具有免疫“冷肿瘤”特征，CD8+T细胞浸润＜5%，这使得免疫治疗难以激活机体的免疫反应，从而对肿瘤细胞进行有效杀伤。免疫治疗在胰腺癌领域的失败，充分证明了胰腺癌微环境的特殊性和复杂性。想要攻克胰腺癌，必须针对其独特的肿瘤微环境和免疫特征进行研发，而双抗药物或许能打破这一僵局。在寻找攻克胰腺癌的道路上，靶点开发也是困难重重。以EGFR抑制剂厄洛替尼为例，虽然它被用于胰腺癌的治疗，但临床研究表明，其OS仅延长12天，几乎可以忽略不计。不过，在黑暗中也总有一丝曙光。Claudin18.2和TGF-β等靶点，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。Claudin18.2在胰腺癌中的表达率为58%，这意味着超过一半的胰腺癌患者可能适合以Claudin18.2为靶点的治疗。而TGF-β虽然目前还处于临床前研究阶段，但已有协同证据表明，它可能在胰腺癌的治疗中发挥重要作用。胰腺癌的治疗现状不容乐观，无论是流行病学数据、现有治疗手段，还是靶点开发，都面临着巨大的挑战。在这样的背景下，康方生物的AK132作为一款Claudin18.2/PD-L1双抗，能否成为攻克胰腺癌这座“肿瘤堡垒”的关键武器？2科学突破在2024年肿瘤免疫治疗学会年会上，康方生物首次对外发布了其自主研发的双特异性抗体新药Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47双特异性抗体AK132的药物机制研究成果。AK132是一种“1+1”价态的不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc结构AK132能够拥有如此出色的性能，离不开康方生物自主开发的Tetrabody平台。该平台赋予了AK132诸多差异化优势，使其在同类竞品中脱颖而出。从亲和力和半衰期等参数对比来看，康方AK132展现出了独特的技术优势。AK132的亲和力（nM）为0.32，相比QLS31905的1.05和安进AMG910的0.68，具有更高的亲和力，它能够更紧密地与靶点结合，从而更有效地发挥作用。在半衰期（h）方面，AK132达到了216，高于QLS31905的189和安进AMG910的156。较长的半衰期使得AK132在体内能够维持更稳定的药物浓度，减少给药频率，提高患者的依从性。图1 AK132结合于CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞图片来源：参考文献1Tetrabody平台还克服了双抗开发过程中的诸多难题，如高分子量导致的低效表达水平、结构异质引起的工艺开发障碍以及缺乏稳定性导致的不可成药性等。基于该平台，康方生物成功开发了多个双抗药物，AK132便是其中的杰出代表。根据PDX模型数据，AK132联合化疗组的肿瘤缩小率较单抗提升3倍。这一结果表明，AK132与化疗药物联合使用时，能够产生协同增效作用，显著提高对肿瘤的抑制效果。在小鼠皮下移植瘤模型中，AK132也有效抑制了肿瘤的发展。它能以高亲和力与人CLDN18.2和人CD47特异性地结合，竞争性地阻断人CD47与配体人SIRPα的结合，介导巨噬细胞对CLDN18.2和CD47双表达细胞的吞噬，从而发挥强大的抗肿瘤作用。图2 AK132可有效抑制带有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2肿瘤的小鼠的肿瘤生长图片来源：参考文献1AK132在体外实验中还显示出良好的安全性，几乎不与人红细胞结合，不会促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性，即不会导致红细胞杀伤，且不会引起红细胞凝集，无红细胞毒性。这为其临床应用提供了重要的安全保障。对于AK132的临床试验设计，我们可以做出一些合理的预判。在主要终点的选择上，12个月OS率是一个非常有意义的指标。考虑到胰腺癌患者的预后较差，晚期患者的生存期往往较短，12个月OS率能够直观地反映出AK132对患者生存期的影响。与化疗的历史数据相比，若AK132能够显著提高12个月OS率，那么它将在胰腺癌治疗领域展现出巨大的优势。在患者筛选策略方面，Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1是一个较为合理的标准。Claudin18.2在胰腺癌中的高表达，使其成为一个重要的治疗靶点，而PD-L1的表达则与免疫治疗的疗效密切相关。通过筛选Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1的患者，能够提高AK132在临床试验中的有效性和针对性，从而更准确地评估其治疗效果。3竞争格局分析全球范围内，针对Claudin18.2靶点的药物研发竞争激烈。目前，处于临床阶段的产品众多，包括6款单抗和4款双抗。值得一提的是，安斯泰来的佐妥昔单抗已上市、处于领先地位，而康方生物的AK132作为国内第3款申报临床的Claudin18.2/CD47双抗，在竞争格局中占据着重要的位置。创胜集团的TST001：是一款人源化单克隆抗体新药，它能够通过高亲和力特异性结合Claudin18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭Claudin18.2表达阳性的肿瘤细胞。目前，TST001正在美国及中国进行1期试验，以评估其安全性及耐受性，以及于晚期实体瘤（包括但不限于胃癌及胰腺癌）患者的抗肿瘤活性。奥赛康的ASKB589：是一款人源化Claudin18.2抗体，主要通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞，拟用于胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等适应症。2020年4月，该药已在中国获批临床，并已经启动ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性临床研究。明济生物的M108：为Claudin 18.2单抗，是明济生物自主研发的针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。与常规抗体药物相比，M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。除了上述介绍的部分单抗，还有3款处于临床阶段的Claudin18.2双抗：宝船生物的BC007：是一款anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体，目前处于临床I期研究阶段。它同样瞄准了Claudin18.2和CD47这两个热门靶点，期望通过双靶点的协同作用，提高肿瘤治疗的效果。凡恩世的PT886：也是一款处于临床I期研究阶段的anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体。凡恩世在肿瘤免疫治疗领域不断探索创新，PT886的研发是其重要的布局之一。这款双抗通过同时靶向Claudin18.2和CD47，试图打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，激活机体的免疫系统来对抗肿瘤。中生尚健生物的SG1906注射液：同样是一款获批临床的CLDN18.2/CD47双抗。与其他同靶点双抗类似，SG1906通过阻断CLDN18.2和CD47信号通路，有望实现对肿瘤细胞的精准打击和免疫激活。4结语康方生物AK132布局胰腺癌领域，为攻克这一“癌王”带来了新的希望。其创新的双抗设计和临床开发策略，展现出巨大的潜力，有望打破胰腺癌治疗的僵局，为患者带来更有效的治疗方案，在商业上也可能收获丰厚回报。然而，AK132的研发之路并非一帆风顺。Claudin18.2的异质性表达可能会导致疗效波动，这是其面临的一大技术风险。如何克服这一风险，实现更稳定、更有效的治疗效果，是康方生物需要解决的关键问题。在这场与“癌王”的鏖战中，AK132虽然面临着诸多挑战，但也蕴含着无限机遇。期待康方生物能够凭借其创新的技术和不懈的努力，突破重重难关，为胰腺癌患者带来生命的曙光，在全球生物医药领域书写新的传奇。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/DMfos7pCdcQszaCFe-PO3w2.国家癌症中心声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦