HER2 x PDL1

-01-引言肥大细胞（MC）是存在于我们体内结缔组织中的髓系细胞，含有具有有效炎症介质的粗颗粒，如组胺。长期以来肥大细胞一直被认为与过敏性和自身免疫性疾病的发病机制有关，然而现在人们认识到肥大细胞对肿瘤细胞和肿瘤微环境行为具有决定性的影响，是抗肿瘤免疫的关键协调器、肿瘤基质的调节剂，并且与癌细胞的内在特性有关。然而，它们的作用仍然存在争议，因为MCs可以在不同的肿瘤类型中发挥促肿瘤或抗肿瘤功能，这取决于它们在肿瘤内或肿瘤周围的位置以及它们与肿瘤微环境其他成分的相互作用。因此，肥大细胞是一个未被充分认识但非常有希望的癌症免疫治疗靶点。-02-一、肥大细胞的生物学MCs是来源于骨髓多能干造血细胞的先天免疫细胞，在血液中循环并迁移到外周组织，在组织特异性趋化因子和细胞因子（如干细胞因子和IL-4）、细胞外基质蛋白和粘附分子的作用下发育并分化为成熟肥大细胞。MC分布在身体的不同区域，如上皮细胞、粘膜、胃肠道、产生粘液的腺体以及神经和血管周围区域。在MC表面有多种受体，一旦被它们的配体触发，可以释放各种不同的因子。这些包括预先形成的分子（组胺、类胰蛋白酶、蛋白酶和蛋白多糖）和新合成的脂质介质（白三烯和前列腺素）、细胞因子（IL-4、TNFα、TGF-β、IL-1β）和趋化因子（IL-18、CCL2、CCL4）。预先形成的介质沉淀在MC细胞质中的大颗粒中。每个MC被赋予大约50-200个颗粒，在适当的刺激下，这些颗粒在几秒钟内被输送到细胞外。这个过程被称为MC脱颗粒。肥大细胞存在两种类型的脱颗粒：过敏性脱颗粒，其中整个颗粒内容物迅速释放到细胞外环境；以及分段脱颗粒，颗粒内容物以更有层次，更具体的方式释放。研究最充分的肥大细胞脱颗粒发生机制是暴露于同源抗原后，高亲和力IgE表面受体FcεRI的抗原特异性IgE交联，导致肥大细胞快速脱颗粒。肥大细胞也可以通过其他机制激活，如通过toll样受体、补体蛋白、细胞因子和其他刺激物的损伤相关和病原体相关分子模式。肥大细胞激活、脱颗粒和/或炎症介质分泌的结果包括其他免疫、基质、神经和上皮细胞的激活或吸引，从而导致局部组织微环境的变化，如血管扩张和血管生成，以及全身免疫反应的激活。肥大细胞活化和/或脱颗粒可能以经典的快速方式发生，导致炎症介质的大量释放和剧烈的临床表现，如过敏反应和血管性水肿。然而，随着特定介质的缓慢释放，这些过程也会逐渐发生，导致慢性炎症和局部组织改变。后一种形式的肥大细胞激活在癌症中尤其重要。-03- 二、癌症中的肥大细胞MC在癌症相关领域得到了越来越多的关注。然而，它们的作用具有两面性，在不同的情况下促进或抑制肿瘤的发展。MCs的促肿瘤功能MC可以支持血管生成、炎症和体内平衡，从而支持癌症的发展。MC还释放类胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶，可激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基质和肿瘤周围组织，从而促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，MC释放VEGF、PDGF-β和IL-6，促进血管形成、细胞增殖和肿瘤生长。在胰腺癌患者中，MC在肿瘤病灶内的积聚与预后不良相关。在Myc诱导的β细胞胰腺癌小鼠模型中，当MC脱颗粒受到化学抑制时，肿瘤发展和血管生成减少。MCs的抗肿瘤功能肥大细胞在调节肿瘤进展中的一个关键作用是其作为前哨免疫细胞的作用，其释放趋化因子、细胞因子和其他因子，将其他免疫细胞招募到肿瘤微环境中并改变其功能。肥大细胞释放趋化因子，如CXCL10、CLL3和CCL5，它们将CD8+T细胞和CD4+T细胞招募到肿瘤中，它们可以通过TNF-α分泌进一步调节T细胞活性。肥大细胞分泌的组胺有利于特定的辅助性T细胞亚型或T细胞调节反应，这取决于受刺激的受体。活化的肥大细胞也被证明可以上调MHC-II和共刺激分子，作为T细胞的局部抗原呈递细胞发挥作用。总之，肿瘤、基质和免疫微环境中肥大细胞诱导的抗肿瘤和促肿瘤信号的净平衡决定了肿瘤相关肥大细胞如何影响最终肿瘤生长。正确理解这些因素是如何相互作用的，对于研究相关的肥大细胞生物学以及如何将肥大细胞作为改善癌症预后的最佳治疗选择具有重要意义。-04-三、TME中MC与其他免疫细胞的相互作用MCs还可以调节TME中其他免疫细胞的功能，从而影响局部免疫抑制或抗肿瘤免疫。例如，在小鼠肝癌模型中，已经表明活化的MCs可以通过CCL2/CCR2轴促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润及其IL-17的产生，从而在肿瘤部位募集Tregs。此外，MC可以通过CD40L/CD40轴的直接相互作用增加MDSCs的抑制活性。MCs上的CD40L也可以促进产生IL-10的调节性B细胞（Breg）的扩增。另一方面，在结直肠癌中，MC可以切换Tregs的功能，Tregs下调IL-10并开始产生IL-17，从而获得促炎症表型。值得注意的是，MC介导的Tregs和效应T细胞向Th17的偏斜依赖于OX40L/OX40轴和IL-6产生之间的串扰。此外，MC衍生的TNF-α对T细胞活化也很重要。MCs产生骨桥蛋白和表达共刺激分子也促进了CD8+T细胞的活化和增殖。MCs可以通过释放白三烯B4影响效应CD8+T细胞向炎症部位的归巢。在小鼠黑色素瘤模型中，还观察到TLR2激活的MC可以通过分泌高剂量的CCL3来募集NK细胞。除CCL3外，MC分泌的其他因子，如IL-4、IL-12和TNF-α，也能够激活NK细胞。上述相互矛盾的结果表明，根据癌症的分期、癌周或癌内定位以及与TME其他细胞的串扰，MC及其介质可能具有不同的作用。-05-四、靶向肥大细胞的肿瘤免疫治疗由于MC可以根据肿瘤类型、定位和从周围微环境接收的信号发挥促肿瘤或抑肿瘤活性，因此治疗策略可以根据环境来消除或促进MC功能。靶向c-Kit信号由于c-Kit对MC的发育、存活和激活至关重要，因此酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼，可有效用于靶向肥大细胞增多症、关节炎或过敏反应中的MC。然而，到目前为止，这些药物在抑制MC肿瘤促进功能方面的应用有限。需要强调的是，伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼对c-Kit没有特异性，因为它们也靶向其他激酶受体，如PDGFR、Src和Abl激酶，因此可能具有脱靶作用。为了克服这些限制，已经开发了一种靶向c-Kit的单克隆抗体，barzolvolimab，但迄今为止仅在c-Kit阳性胃肠道肿瘤中进行了测试。稳定MC脱颗粒可以抑制MC脱颗粒的药物，如色甘酸或酮替芬，已被广泛用于治疗过敏反应；其也在实体瘤的不同临床前模型中进行了研究。在甲状腺癌的异种移植小鼠模型中，用色甘酸治疗可显著降低肿瘤细胞的增殖和生长。除了稳定和阻止肥大细胞介质的释放，也可以选择肥大细胞的上游信号通路作为靶点。IgE与FcεRI结合导致FcεRI聚集，然后导致受体酪氨酸激活基序的下游磷酸化，最终释放炎性介质。从肥大细胞诱导的炎症有利于诱导抗肿瘤反应的角度出发，提出了抗肿瘤IgE抗体。尤其是在肥大细胞浸润率高的肿瘤中，与IgG抗体相比，FcεRI的高密度和抗体的更长半衰期使其成为一种有吸引力的治疗方法。在体外研究中，通过肿瘤靶向的人源化单克隆抗HER-2/neu IgE和人源化抗CD20 IgE观察到抗肿瘤肥大细胞脱颗粒和肿瘤细胞生长减少。触发其他激活/抑制受体除了c-Kit和FcεRI外，MC还有大量不同的受体可以调节其在TME中的功能；因此，这些受体可能成为MC特异性抗癌治疗的靶点。MCs中TLRs的刺激可导致特异性细胞因子分泌，从而导致免疫细胞的募集和激活，最终抑制肿瘤生长。事实上，目前正在评估TLR激动剂在癌症治疗中的作用。在B16.F10小鼠黑色素瘤模型中，TLR2激动剂Pam3CSK4诱导MCs释放细胞因子，如IL-6和CCL3，这分别介导了对肿瘤细胞的直接抗增殖作用以及NK和T细胞的募集。其他受体也被证明对MC与免疫抑制细胞的相互作用至关重要，例如CD40L和OX40L。MC还可以通过其表面的PD-L1直接抑制CD8+T细胞活化。因此，MCs可能是肿瘤中免疫检查点阻断治疗的另一个靶点。在胃癌模型中，MC相关PD-L1的抑制导致T细胞活化增加和肿瘤生长的抑制。调节MC招募靶向MC治疗一种可能的策略是通过作用于趋化途径来抑制或增加其募集。除了调节MC成熟、增殖和脱颗粒外，SCF/c-Kit和FcεRI信号传导也可以介导MC迁移。因此，c-Kit、BTK、Syk和PI3K的抑制剂也可以抑制肿瘤中的MC运输。此外，由肿瘤细胞或TME细胞产生的许多其他不同分子可以诱导MC趋化性，包括CCL2、CCL5、CCL11、CCL15、CXCL12、VEGF、FGF2、骨桥蛋白和脂质介质。阻断这些趋化引诱剂可能代表一种治疗策略，以阻碍MC的募集，从而阻碍它们对肿瘤的支持。靶向MC调解剂直接调节肥大细胞介质是改变肥大细胞下游活化的有效方法，包括靶向组胺或组胺受体、类胰蛋白酶等蛋白酶和TNF-α。类胰蛋白酶是肥大细胞活化过程中释放的一种肥大细胞介质，促进血管生成和细胞外基质降解，导致癌症生长、细胞侵袭和转移。Tranilast, nafamostat mesylate和gabexatemesylate是三种肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂，临床前已证明其作为单一疗法或与其他癌症疗法联合使用在多种实体瘤中具有抗癌活性，大多数研究集中在胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。TNF-α是另一种肥大细胞介质，长期以来一直与炎症性肠病的发病机制有关，TNF-α抑制剂（如infliximab）是主要的治疗手段。在一项结肠炎研究中，infliximab治疗可显著降低结直肠癌的发病率。在晚期黑色素瘤的I期临床试验（NCT03293784）中，正在研究ipilimumab、nivolumab和TNF-α抗体（infliximab或certolizumab）的三重组合的安全性。过继转移MC人们也已经开始研究MC的体内过继转移，利用MC的抗肿瘤特性进行细胞治疗以对抗癌症。这种方法应考虑重新编程MCs，以便仅在与肿瘤细胞接触时释放抗肿瘤介质，以避免非靶向的分子递送、过敏反应或其他副作用。Fereyoduni等人在这方面进行了首次尝试，他们利用HER2/neu特异性IgE预敏化的MC在体外和体内有效杀死乳腺癌症模型中HER2/neu表达的肿瘤细胞。-06-结语一系列关于实体瘤的临床前研究数据强烈表明，肥大细胞是抗肿瘤免疫和癌症预后的关键决定因素。肥大细胞可能是抗肿瘤免疫反应的关键协调器，但也存在抵抗免疫检查点阻断以及其他癌症治疗的机制。随着肥大细胞靶向疗法在过敏性疾病中的应用和研究日益增多，其在癌症免疫治疗中的应用呈现出令人兴奋的前景。参考资料：1.Mast Cells: A New Frontier for CancerImmunotherapy. Cells.2021 Jun; 10(6): 1270.2. Frenemies in the Microenvironment: Harnessing Mast Cells for Cancer Immunotherapy. Pharmaceutics.2023 Jun 9;15(6):1692.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶三联化疗（DCF 方案）作为HER2阴性晚期食管腺癌和食管胃结合部腺癌（AEG）一线治疗方案的疗效，被证实优于双联化疗。但该方案较高的毒副作用限制了其临床应用。当前，临床上探索了基于多西他赛的三联方案，如FLOT方案和改良FLOT方案（也称TFOX方案）已成为晚期胃癌一线治疗策略，其中FLOT方案指氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛的三联化疗方案，而TFOX方案指在FOLFOX方案（亚叶酸钙+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）的基础上增加多西他赛的化疗方案。但目前尚不明确FOLFOX方案和TFOX方案作为HER2阴性晚期AEG一线治疗策略时效果是否存在差异。近期，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表的一项研究结果显示，在HER2阴性晚期AEG一线治疗中，相比于FOLFOX方案，TFOX方案可显著改善限制平均无进展生存期（PFS，7.52个月 vs. 6.62个月）、中位总生存期（OS，15.08个月 vs. 12.65个月）和客观缓解率（ORR，62.3% vs. 53.4%），未发现新的安全性信号。TFOX方案更有望成为这部分患者的一线治疗新选择。截图来源：The Lancet OncologyPRODIGE 51-FFCD-GASTFOX是一项开放标签、多中心、随机、3期临床试验，纳入2016年12月19日至2022年12月26日期间，法国96家医疗中心局部晚期不可切除或转移性AEG成人患者507例。所有患者此前均未接受过治疗、HER2阴性、东部肿瘤协作组体能评分为0或1分、器官功能良好。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受FOLFOX方案（253例）或TFOX方案（254例）。截至2024年7月3日，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有7例（3%）和3例（1%）仍在接受治疗，治疗中止的主要原因是疾病进展。中位随访时间为42.8个月，参与研究的TFOX方案组和FOLFOX方案组患者中位PFS分别为7.59个月和5.98个月。进一步进行12个月限制平均生存时间（RMST，某一特定时间点t患者的平均时间，或t年预期寿命）分析显示，TFOX方案组和FOLFOX方案组限制平均PFS分别为7.52个月和6.62个月，组间差异有统计学意义（P=0.0013）。▲TFOX方案组（红色）和FOLFOX方案组（蓝色）患者随机分组后30个月的PFS率趋势对比（图片来源：参考文献[1]）TFOX方案组和FOLFOX方案组患者中位OS分别为15.08个月和12.65个月，相比于FOLFOX方案组，TFOX方案组患者死亡风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.68~0.99，P=0.048）。▲TFOX方案组（红色）和FOLFOX方案组（蓝色）患者随机分组后40个月的中位OS率趋势对比（图片来源：参考文献[1]）事后分析显示，TFOX方案组和FOLFOX方案组患者12个月OS率分别为59.65%和52.63%；18个月OS率分别为39.53%和29.52%。事后亚组探索性分析显示，年龄＜70岁（HR=0.76）、东部肿瘤协作组体能评分0分（HR=0.65）、具有弥漫性组织学亚型（HR=0.59）的患者，采用TFOX方案患者的死亡风险均低于采用FOLFOX方案患者。在至少有一个可测量病灶的患者中，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有157例（62.3%）和132例（53.4%）的患者达到客观缓解（P=0.045）；分别有219例（86.9%）和192例（77.7%）的患者达到疾病控制（P=0.0072）。安全性方面，共有498例患者接受对应研究方案，其中TFOX方案组和FOLFOX方案组中位持续治疗时间分别为5.62个月和5.13个月，中位治疗周期分别为12个周期和11个周期。治疗期间，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有244例（98%）和247例（99%）的患者发生不良事件，常见的3级和4级不良事件为腹泻、神经病变、中性粒细胞减少和疲劳。未发现新的安全性信号。总之，本次研究结果显示，相比于FOLFOX方案，TFOX方案可显著改善AEG患者的多项生存指标数据，安全性可控。因此，对于无法使用免疫治疗或靶向药物治疗的AEG患者，TFOX方案或为新的治疗选择。未来可考虑通过生物标志物，找到更能从中获益的人群进行治疗，并探索与PD-1抑制剂或claudin18.2抑制剂联用的效果。研究指出，当前研究团队正在筹备GASTFOX2研究，旨在针对HER2阴性且PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者，对比FOLFOX方案联合PD-1抑制剂与TFOX方案联合PD-1抑制剂的疗效。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Oncology官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料[1]Zaanan A, Bouché O, de la Fouchardière C, et al. TFOX versus FOLFOX in first-line treatment of patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (PRODIGE 51- FFCD-GASTFOX): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Apr 23:S1470-2045(25)00130-5. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00130-5. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知

-01-引言在过去十年中，以免疫检查点抑制剂和细胞疗法为形式的癌症免疫治疗改善了许多患者的治疗和预后。尽管如此，大多数癌症仍然对目前批准的癌症免疫疗法具有耐药性。需要新的方法和合理的组合来克服这些阻力。最新的研究表明，肿瘤微环境中含唾液酸聚糖的唾液酸与肿瘤浸润免疫细胞上唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）受体之间的相互作用可能代表一个新的免疫检查点和癌症免疫治疗的潜在新靶点。-02-一、Siglec受体及信号通路Siglecs是一类与含唾液酸的聚糖结合的受体家族。大多数Siglec受体是抑制性的，目前发现 15 种人源和 9 种鼠源的Siglec 分子。Siglec受体可进一步分为序列保守的受体和与CD33相关的快速进化受体。Siglec-1、Siglec-2（CD22）、Siglec-4和Siglec-15属于保守家族；Siglec-3（CD33）、Siglec-5、Siglec-6、Sigleg-7、Siglec8、Siglec-9、Sigle-c-11、Siglec-XII、Siglec-14和Siglec-16属于快速演化的CD33相关Siglecs受体。根据细胞内信号结构域的不同，Siglec受体也可分为抑制型、激活型和非信号型。Siglec-11、Siglec-14和Siglec-15属于激活型Siglec受体，而Siglec-1和Siglec-4没有直接的免疫调节细胞内结构域。所有其他人类Siglec受体在本质上都是抑制性的。Siglec 家族属于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白， 在结构上具有非常典型和保守的结构特征， 其穿膜区由 2 ～17 个胞外 Ig 结构域组成，N 端由一个结合唾液酸的V-set Ig 结构域和一定数目的 C2-set Ig 结构域组成。抑制性Siglec受体细胞内含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体开关基序（ITSM）的结构域，可以通过SHP1和SHP2磷酸酶的参与调节细胞内信号。因此，抑制性Siglecs可以与PD-1/PD-L1类似的作用方式抑制免疫细胞激活。激活型Siglec受体具有带正电荷氨基酸的跨膜结构域，当CRD与唾液酸聚糖配体结合时，该跨膜结构区介导DAP12的招募，DAP12包含免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM），并可传递激活信号。-03- 二、癌症相关Siglec配体的表达许多研究报告了癌症和肿瘤微环境中唾液酸聚糖的表达变化，肿瘤细胞通常是高唾液酸化的，产生免疫细胞上抑制性Siglec受体的配体。例如，由于唾液酸转移酶ST3GAL1和ST3GAL4的过表达，胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤细胞显示出唾液酸化增加。PDAC细胞的唾液酸化被髓系细胞上的Siglec-7和Siglec-9识别，并使单核细胞向促瘤巨噬细胞极化。同样，Siglec-9配体的上调已在人类结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌中得到证实。通过全基因组筛查，已确定唾液酸化CD43是Siglec-7的高度特异性配体，抑制NK细胞介导的K562白血病细胞杀伤。LGALS3BP已被证明是几种Siglecs（包括Siglec-9）的分泌型癌相关配体，可抑制中性粒细胞活化。CD24在许多癌症中过表达，并通过与Siglec-10在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上的相互作用，成为某些卵巢癌和乳腺癌中免疫逃避的主要机制。此外，可溶性CD52同样与T细胞上的Siglec-10结合，据报道在自身免疫性疾病中抑制T细胞。-04-三、Siglec受体对癌症免疫细胞的影响Siglec受体广泛表达于免疫系统的不同细胞上。已证明，不同免疫细胞上的唾液酸聚糖配体和Siglec受体之间的功能相关相互作用有助于在癌症背景下建立免疫抑制微环境。固有免疫细胞，特别是巨噬细胞，高表达几种不同的Siglec受体，包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec9、Siglec-10、Siglec/14和Siglec-15。最近证明，唾液酸聚糖对胰腺癌细胞的Siglec-7和Siglec-9结合可诱导促肿瘤巨噬细胞表型。。此外，已经表明，癌细胞上的唾液酸化CD24与TAM上的Siglec-10相互作用可以抑制吞噬作用。巨噬细胞上的Siglec-15也被证明可以抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。树突状细胞是抗肿瘤免疫反应的重要介质，与免疫治疗的成功密切相关。最近的研究进一步表明Siglec受体在经典树突状细胞（cDC）上的作用。已证明DC上的小鼠Siglec-G可以调节抗原处理；此外，小鼠体内的Siglec-E被证明参与了抗原摄取和向CD4+T细胞的递呈。在小鼠模型系统中，抗原的唾液酸化可通过Siglec-E诱导耐受性调节性T细胞。人单核细胞衍生树突状细胞上的唾液酸聚糖通过Siglec-7和Siglec-9抑制免疫细胞激活。唾液酸聚糖还可诱导DC和CD8+T细胞之间的高亲和力相互作用。NK细胞是重要的先天性淋巴细胞。几组研究表明，NK细胞上的Siglec-7和Siglec-9可与癌症相关唾液酸聚糖作用，参与抑制抗肿瘤免疫激活。将合成唾液酸聚糖插入肿瘤细胞的细胞膜能够剂量依赖性地抑制NK细胞介导的杀伤和脱颗粒。最近的工作进一步证明Siglec-7与多发性骨髓瘤细胞上的唾液酸化PSGL-1相互作用，能够抑制NK细胞介导的骨髓瘤细胞杀伤。此外，在肾癌细胞中，神经节苷脂Siglec-7配体的过表达抑制NK细胞活化；唾液酸化MUC16结合人Siglec-9并抑制卵巢癌中的NK细胞。除了影响髓系细胞和其他先天免疫细胞外，唾液酸聚糖-Siglec相互作用也影响癌症的适应性免疫系统。研究发现，Siglec-9在癌症患者血液和肿瘤浸润性T细胞中上调，其在肿瘤特异性耗竭的PD-1+T细胞上表达。肿瘤细胞上Siglec-9配体的减少显著诱导T细胞介导的效应器功能和肿瘤细胞杀伤。在T细胞急性激活后，Siglec-5和Siglec-10也被发现上调，并可能影响抗肿瘤免疫。总之，唾液酸聚糖与Siglec受体的相互作用已被证明通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的促癌表型、抑制NK细胞和中性粒细胞活化、减少DC成熟和抗原提呈以及抑制T细胞反应，有助于免疫抑制肿瘤微环境。-05-四、针对唾液酸聚糖-Siglec的药物开发近几年以来，作为肿瘤抗原的Siglec受体一直是治疗癌症的重要靶点。Siglec-2（CD22）在许多B细胞恶性肿瘤中表达，抗体偶联药物（ADCs）已成功用于靶向肿瘤细胞，如inotuzumab ozogamicin治疗复发性急性淋巴细胞白血病。靶向Siglec-2和CD19的CAR-T细胞也被开发用来治疗复发性弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病患者。此外，靶向Siglec-3的ADC也在开发和测试当中。除了作为一种直接的肿瘤相关性抗原，Siglec受体及其唾液酸聚糖配体也可以作为靶向激活免疫细胞对抗肿瘤。Siglec受体可以被高亲和力抗体阻断，类似于PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂。阻断性抗体NC318以Siglec-15为靶点，目前正在进行一项对晚期非小细胞肺癌患者联合使用pembrolizumab的临床研究（NCT04699123）。Siglec-7和Siglec-9是提高NK细胞抗肿瘤活性的潜在靶点，一项使用Siglec-7和-9阻断性抗体的临床前研究证明了在小鼠模型中的抗肿瘤功效，阻断抑制性Siglec受体可支持免疫抑制微环境中TAM的复极，增加抗肿瘤巨噬细胞的吞噬作用。此外，肿瘤细胞上CD24与肿瘤相关巨噬细胞上Siglec-10之间的相互作用被认为是增强巨噬细胞吞噬作用的新治疗靶点。另一种方法是使用针对特定糖类的阻断性抗体。最近的一项研究表明，抗神经节苷脂GD2的抗体可以通过抑制巨噬细胞上GD2与Siglec-7的结合来提高抗肿瘤免疫，从而通过进一步增加吞噬作用来增强CD47阻断的效果。此外，降低肿瘤细胞和肿瘤微环境中的唾液聚糖密度是一种替代策略。可以开发新的唾液酸生物合成抑制剂，以改善癌症免疫治疗。在小鼠模型中，使用2-脱氧-D-葡萄糖抑制肿瘤细胞的N-糖基化可增加CAR-T细胞介导的杀伤作用和疗效。使用酶降低肿瘤中唾液酸聚糖的密度也被证明可以增强抗肿瘤免疫治疗，与抗HER2抗体trastuzumab偶联的细菌唾液酸酶，目前正在首次人体临床试验。-06-结语癌症免疫治疗的改进需要开发新的方法。Siglec受体及其与唾液酸聚糖配体的相互作用是改善癌症免疫治疗的一个潜在的新型免疫检查点。在过去的几年里，已经进行了一些临床前和临床研究，支持了针对Siglec受体的药物开发。以唾液酸聚糖-Siglec轴为靶点的癌症免疫治疗显示出良好的潜力。参考资料：1.Siglec receptors as new immune checkpoints in cancer. Mol Aspects Med.2022 Aug 7;101112.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。