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关注并星标CPHI制药在线 BDCA2，全称血液树突状细胞抗原2，也称CLEC4C或CD303，属于钙依赖性凝集素家族，是一类含有213个氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白，由胞外Ca2+依赖性碳水化合物识别结构域CRD、跨膜区及较短的胞内区构成，其中CRD可结合半乳糖末端残基等多种糖基，胞内区可与FcεRIγ结合。 关于BDCA2 BDCA2主要在浆细胞样树突状细胞（pDC）上表达，而pDC是树突状细胞（DC）的一种亚类，通过大量分泌I型干扰素（IFN-I）来激活适应性免疫反应，并在机体抗病毒免疫中起关键作用。在免疫应答中，pDC通过TLR7和TLR9来识别病原体相关分子，并产生丰富的干扰素α（IFN-α）。IFN-α是一种强有力的抗病毒干扰素，可以抑制病毒的复制和传播，并激活其他免疫细胞参与免疫反应。 BDCA2是最新鉴定的pDC表面标记物之一，其胞外部分含有的C型碳水化合物识别域可与甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺结合，其胞内部分能通过FcR γ链在B细胞抗原受体样信号体中发出信号。BDCA2激活会引发酪氨酸激酶（Syk）的活化、B细胞连接蛋白（SLP65）的聚集和磷脂酰肌醇特异性磷酯酶（PLCγ2）的活性。而PLCγ2的激活可能导致Ca2+流入并在浆细胞样树突状细胞pDC中起到负调节剂的作用。通过BDCA2的信号传导途径减少NFKB（核因子κB）的活化，从而抑制IFN-I的产生。 由此可以看出，BDCA2在pDC中可通过抑制干扰素产生，影响免疫应答，进而调控免疫系统。由于pDC产生IFNα/β被认为是SLE的主要病理生理因素。BDCA2被认为是阻断SLE产生干扰素α/β的潜力靶点。 除了与SLE发病有关，BDCA2还在其他多种疾病中发挥作用，如慢性炎症、感染性疾病、肿瘤。研究发现BDCA2可与丙型肝炎病毒（HCV）颗粒或感染细胞表面的分子结构相互作用，能够识别病原体并启动免疫反应。而且，BDCA2还可以识别其他病毒，如 HIV、流感病毒和登革热病毒等。一旦与病原体结合，BDCA2能够激活pDC，促使其产生大量的IFN-I，从而抑制病毒的复制和传播。此外，研究发现CD4+CD56+血液皮肤肿瘤中的BDCA2表达与肿瘤的特征和生存时间相关。 BDCA2靶向药进展 据不完全统计，目前全球药企已研发出几款在研BDCA2靶向药，如BIIB059（Litifilimab）、DB-2304。其中BIIB059是渤健开发的一款靶向BDCA2的全人源化IgG1单克隆抗体，通过抑制BDCA2减少包括IFN-I在内的炎性细胞因子的产生，起到调节狼疮病理机制的重要作用。 2020年11月，渤健宣布BIIB059治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2期临床试验取得积极结果：使用疾病活跃关节总数（疼痛和肿胀的关节总数）评分，接受BIIB059皮下注射治疗的患者在第24周时总关节计数显著减少（p=0.037），达到试验的主要终点。 此外，BIIB059治疗皮肤型红斑狼疮（CLE）的2期临床试验也已取得积极结果：BIIB059可改善CLE患者的皮肤病活动性，对CLE的治疗效果高于安慰剂治疗。具体数据为：从基线到第16周，衡量皮肤病活动指标的CLASI-A评分的最小二乘平均值（±SE）百分比变化：50mg litifilimab组为-38.8±7.5；150mg litifilimab组为-47.9±7.4；450mg litifilimab组为-42.5±5.5；安慰剂组为-14.5±6.4。 BIIB059是目前进展最快的一款BDCA2靶向药，其治疗CLE和SLE的临床试验均已进入3期阶段。 DB-2304是映恩生物研发的一款BDCA2靶向ADC。已公布的概念验证结果显示：DB-2304能够靶点依赖的递送小分子免疫抑制剂。相较抗BCDA2单抗，DB-2304具有更强的抑制pDC以及外周血细胞IFN-I分泌的能力。除抑制IFN-I分泌外，DB-2304还更能高效广谱地抑制其它炎症因子的分泌，并负调控SLE疾病严重性相关的干扰素效应基因组。 此外，三生国健也开发一款BDCA2抗体。今年8月，该药在国内申报临床，成为首款申请临床试验的国产BDCA2抗体。 总结 目前，BDCA2靶点进展较慢，在研药物也较少，且主要被开发用于治疗红斑狼疮。其中渤健的BIIB059的进展最快，目前已进入3期临床。此外，除了治疗红斑狼疮，BDCA2靶向药还有望用于治疗多种疾病，如肿瘤、病毒感染。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

中文摘要 IL-32是广泛表达于人体各组织的细胞因子，具有9个亚型。研究发现，IL-32可通过多种途径调控免疫细胞及其他细胞功能，协同多种细胞因子参与炎症的发生发展，直接或间接地发挥促炎或抑炎的作用。IL-32对肿瘤的发生、侵袭及迁移也有重要的影响，其作用的差异可能与IL-32的亚型及复杂的肿瘤微环境差异相关。此文旨在阐释IL-32在炎症和肿瘤中的作用及相关机制。 正文 IL可协同其他细胞因子组成功能复杂的调控网络，在机体的信息传递、免疫调节中发挥重要作用。IL-32是IL家族的一员，其9个亚型的大小和结构存在不同程度的差异，在炎性疾病和恶性肿瘤中发挥不同的功能。研究发现，在不同情况下，IL-32既能促炎也能抑炎，既有促癌也有抑癌作用。这些看似矛盾的作用与IL-32的亚型功能区别、复杂的作用机制和疾病微环境密切相关。Dahl等于1992 年首次在活化的T细胞及自然杀伤（natural killer，NK）细胞中发现大量表达的IL-32，将其命名为NK细胞转录物4（NK cell transcript 4，NK4）。NK4含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸序列，提示其可能在细胞黏附中发挥作用。Kim等则发现，NK4可诱导TNF-α和IL-8等促炎细胞因子的表达，自此NK4被更名为IL-32。本文就目前已知的IL-32在炎症和肿瘤中发挥的作用及其机制进行综述。 1 IL-32的结构特征与分泌特点 1.1 IL-32的结构与亚型 IL-32基因组全长约1 200 bp，位于人类16号染色体p13.3，包含8个外显子和1个内部信号序列，无跨膜区域。IL-32具有9个亚型，包括IL-32α—θ和IL-32small，大小、结构、功能各不相同，见图1和表1。IL-32的部分亚型间可通过剪接互相转化，如生物活性最强的IL-32γ可剪接成人体含量最高的IL-32β；不同亚型还可以通过相互作用影响彼此功能，如IL-32α可抑制IL-32β对IL-10分泌的促进作用。 1.2 IL-32的细胞表达特点 IL-32主要存在于灵长类动物体内，牛、狗、山羊、兔子和马等其他哺乳动物体内也发现有IL-32的表达，但与人类IL-32的同源性远低于大猩猩等灵长类动物。啮齿类动物不自主表达IL-32，但重组人IL-32（recombinant human IL-32，rhIL-32）可在小鼠体内诱导促炎细胞因子分泌，提示IL-32可在啮齿类动物体内发挥作用。IL-32在NK细胞、单核巨噬细胞和T淋巴细胞等免疫细胞中大量表达，在肺、小肠、结肠、前列腺、心脏、胎盘、肝脏、肌肉、肾脏、胰腺和脑等非免疫组织细胞中也有部分表达。正常生理状态下，IL-32在人体内呈基础性表达，但受脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、病原体相关抗原物质、TNF-α和IFN-γ等细胞因子或氧化应激刺激时，IL-32的表达量明显提升。 作为缺乏跨膜区域的不稳定性亲水蛋白，IL-32 的作用部位和表达方式仍存在争议。Tomasi等通过队列研究发现，血液循环中IL-32水平差异很大，IL-32可能受内环境影响通过内质网和高尔基体生成囊泡释放、细胞凋亡或坏死所致内容物释出等途径进入血液循环。研究显示，肝脏中IL-32水平与酒精性脂肪性肝病严重程度呈正相关，且循环中的IL-32水平也随肝损伤严重程度上升，可能由肝细胞应激或死亡释放IL-32所致。 IL-32表达受其他因子调控，如嗜酸性粒细胞中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）-1依赖性方式诱导IL-32α、IL-32β、IL-32γ和IL-32δ的表达。类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）患者关节滑膜成纤维细胞中IL-1β和TNF-α可促进IL-32γ表达。TNF-α可通过激活脾酪氨酸激酶、蛋白激酶Cδ（protein kinase C-δ，PKCδ）、c-Jun 氨基末端激酶、c-Jun氨基末端激酶信号通路促进IL-32α、IL-32β、IL-32δ和IL-32γ表达。 2 IL-32的促炎与抑炎作用 IL-32可通过多种途径调控免疫及其他细胞功能，协同其他细胞因子直接或间接地影响炎性疾病的进展，发挥促炎或抑炎作用（图2）。 2.1 IL-32的促炎作用 IL-32可通过核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）途径、p38丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化途径、caspase-1途径和caspase-3 途径4条主要信号转导通路发挥作用，与多种免疫细胞相互作用，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和巨噬细胞炎性蛋白2等因子的产生，诱发炎症。RA患者关节滑膜中大量表达IL-32，其水平与关节炎严重程度正相关。将rhIL-32注射至C57/BL6野生型小鼠的膝关节可导致关节肿胀、炎性细胞浸润和软骨损伤，而在TNF-α缺陷型小鼠中这些现象均不明显。将分泌IL-32β的CD4+ T细胞移植至胶原诱导的RA模型中可加重关节炎，且这种促炎作用可通过阻断TNF-α的分泌来减轻。RA中IL-32α能诱导破骨细胞前体分化为多核破骨细胞，生物活性更强的IL-32γ可在此基础上将多核破骨细胞活化为骨吸收破骨细胞，促进骨的破坏和吸收。 除RA外，在炎症性肠病，尤其是活动期克罗恩病的肠上皮细胞中，IL-32表达量也明显增多，使NF-κB通路激活，促炎因子IL-1β、IL-6水平上升。下调IL-32可降低这些炎性因子水平。IL-32也在血管炎中发挥作用。在无基础IL-32表达的转基因小鼠体内，TNFα和IL-1β等促炎细胞因子可通过NF-κB途径诱导IL-32β表达，IL-32β又可诱导中性粒细胞和促炎因子浸润和血管细胞黏附分子表达，加剧血管炎症，促使其向脓毒血症转化。此外，IL-32的促炎作用被认为可能与HCV核心蛋白协同加重肝炎症状、促进2型糖尿病与局限性皮肤和黏膜利什曼病的发展、幽门螺旋杆菌感染所致胃炎的进展相关。 2.2 IL-32的抑炎作用 虽然IL-32促炎作用的研究结果居多，但仍有部分研究显示，IL-32还具有抑炎作用。Park等发现，在用胶原抗体（collagen antibody，CA）和LPS诱导产生炎症的小鼠关节中，NF-κB和信号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）3信号通路均被激活，促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高，抑炎因子IL-10水平降低，粒细胞、单核巨噬细胞、NK细胞和T细胞等局部大量浸润。而由于IL-32β可抑制促炎信号转导通路的激活和促炎细胞因子的产生，减少CTL和NK细胞的浸润，减轻CA和LPS诱导的关节炎症反应，因此IL-32β转基因小鼠经过相同处理后上述变化均不明显。Spi-1原致瘤基因（Spi-1 proto-oncogene，PU.1）是转录因子Ets家族的重要成员，PKCδ可介导PU.1的磷酸化，磷酸化后的PU.1可作为转录因子介导IL-1β的表达。IL-32θ可抑制PKCδ介导的PU.1磷酸化，阻止下游促炎因子IL-1β的转录和表达，间接发挥抑炎作用。 3 IL-32与恶性肿瘤 炎症和恶性肿瘤具有很强的内部关联性，慢性炎症已被证实是肿瘤发生和发展的始动因素之一。炎性反应中的免疫激活和免疫紊乱影响恶性肿瘤的发生、进展及转移。食管癌、肝癌、胰腺癌和结肠腺癌等的发生均与其前期的炎性疾病相关。IL-32在胃癌、肺癌、食管癌、多发性骨髓瘤和胰腺癌等肿瘤中表现出促进作用；而在结肠癌、乳腺癌、慢性髓性白血病、前列腺癌和甲状腺癌等肿瘤中则发挥抑制作用，这种矛盾的作用与亚型和肿瘤微环境差异均有关。IL-32对恶性肿瘤发生发展影响的主要信号通路或发生机制见图3。 3.1 IL-32与胃癌 胃癌是全球第5大高发恶性肿瘤，很多胃癌患者在确诊时已处于癌症晚期阶段，故其预后普遍较差，死亡率高。Ishigami等对180例胃大部切除术后胃癌患者研究发现，IL-32阳性组（设定IL-32水平高于均值的10%为阳性）胃癌患者的肿瘤大小、浸润深度、淋巴结与血行转移率均高于IL-32阴性组患者，5年生存率低于IL-32阴性组患者。 Tsai等对胃癌患者手术切除的癌变组织进行免疫组织化学试验和PCR分析发现，癌变组织中的IL-32水平明显高于正常组织；将IL-32基因转至胃印戒细胞癌TSGH 9201细胞株后，该细胞形态特征发生明显变化，细胞前缘细长凸起呈纺锤状，其生长、迁移和侵袭能力增强。采用多西环素诱导过表达IL-32的细胞也有此特征。进一步研究发现，IL-32可促进IL-8、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2和MMP9等表达，间接促进癌细胞的生长。此作用与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路激活有关，β连环蛋白是IL-32与IL-8、VEGF、MMP2和MMP9之间的信号传递分子，若对其进行抑制，则IL-32无法发挥对IL-8等促炎因子的促分泌作用，但促炎因子正常分泌不受影响。利用IL-32干扰小RNA沉默IL-32表达，则磷酸蛋白激酶B、β连环蛋白、IL-8和VEGF水平均降低，胃癌细胞侵袭性下降。上述结果表明，IL-32可在胃癌组织中通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路促进下游细胞因子表达，导致胃癌细胞侵袭性增加。 对比弥漫型胃癌，肠型胃癌更易发生血行转移。Pavlovic等研究发现，肠型胃癌组织中IL-17含量显著高于弥漫型。IL-17由Thl17细胞产生，可与VEGF协同作用促进新生血管形成。当IL-32水平降低时， IL-17的含量也随之下降，胃癌血行转移能力下降。提示IL-32可通过IL-17等细胞因子间接影响胃癌的侵袭和转移。 3.2 IL-32与肺癌 肺癌是我国50岁以上中老年群体癌症死亡的主要原因。有研究发现，肺癌组织中IL-32大量表达。肺腺鳞癌细胞中的IL-6、IL-8和VEGF水平与IL-32正相关。流式细胞术检测发现，IL-32低表达肺腺癌细胞生长受抑、凋亡增多，创伤愈合迁移试验和Transwell侵袭试验证实IL-32低表达可降低肺腺癌的迁移和侵袭能力。Zeng等研究结果进一步发现IL-32对肺腺癌的促进作用与其激活NF-κB通路及诱导MMP2、MMP9等多种炎性因子表达相关。Gong等观察到，rhIL-32可促使人非小细胞肺癌细胞A549从卵石状变为长梭形，下调上皮细胞标志物钙黏蛋白E，上调间充质细胞标志物神经型钙黏蛋白、E盒结合锌指蛋白1和葡萄糖调节蛋白78水平。内质网应激抑制剂4-苯基丁酸可抑制此作用，提示IL-32可通过触发内质网应激诱导A549细胞上皮-间充质转化，促进非小细胞肺癌发展。但Yun等研究结果提示，IL-32γ基因转染的肺癌细胞较空载转染组的相同细胞生长受抑、Bcl-2相关X蛋白、caspase-3、caspase-9等促凋亡蛋白表达增加，其可通过NF-κB途径抑制肺癌细胞中DNA甲基转移酶1与金属蛋白酶3组织抑制剂的结合，抑制金属蛋白酶3组织抑制剂启动子甲基化发挥抑癌作用。IL-32α和IL-32β未发现有此作用。 3.3 IL-32与结肠癌 结肠癌是死亡率位居第2的恶性肿瘤，其治疗手段以手术为主，然而近50%的结直肠癌患者出现术后复发，后期治疗受限。具有调节机体炎症与免疫功能的细胞因子新疗法受到广泛关注。研究发现IL-32，尤其活性最高的亚型IL-32γ在结肠癌中高表达可抑制肿瘤细胞的生长侵袭。Bak等在结肠癌细胞HT29中观察到，IL-32θ可阻碍STAT3核转位，抑制下游具有拮抗上皮钙黏素、促进肿瘤侵袭转移能力的B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒整合位点1和E盒结合锌指蛋白1的转录，降低结肠癌细胞生长侵袭能力。Yun等发现IL-32α可上调TNF受体1（TNF receptor 1，TNFR1）水平，抑制结肠癌的生长。他们在诱变剂氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌小鼠模型中观察到IL-32α转基因组的肿瘤发生率、瘤体大小和质量均小于无IL-32分泌的普通对照组。分析表明，IL-32α转基因小鼠中TNFR1、裂解的caspase-8、caspase-9、caspase-3、Bcl-2相关X蛋白表达均上调；增殖细胞核抗原、细胞凋亡蛋白抑制因子和X连锁凋亡蛋白抑制剂则减少。这表明，IL-32α通过上调TNFR1水平达到了抑制氧化偶氮甲烷诱导的致癌作用，提示IL-32α可协同TNFR1介导的细胞死亡信号传导，抑制结肠癌细胞发展。 3.4 IL-32与乳腺癌 乳腺癌占全球女性新发癌症病例的25%，是全球女性癌症死亡首要疾病。Pham等研究表明，IL-32θ通过诱导细胞衰老凋亡和永久性细胞周期阻滞抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长、侵袭和转移。DNA合成量试验结果发现，稳定表达IL-32θ的MDA-MB-231细胞（实验组）72 h增殖速度明显低于不表达IL-32θ者（对照组），前者的细胞克隆形成能力更弱、磷酸化组蛋白H2AX（一种DNA损伤标志物）检测荧光率、衰老相关的β半乳糖苷酶和脂褐素染色（细胞衰老指标）阳性率更高，总核仁面积更大，异常核形态（细胞核出芽、起泡、大小异常）和异常细胞分裂（异常的着丝粒、纺锤体两极之间的桥缺失、不对称分离等）更多更明显，处于分裂中期的染色体更少。E2F转录因子对G1/S转换具有重要作用，而IL-32θ在乳腺癌细胞中抑制E2F1、E2F2和E2F3的表达，使细胞周期停滞在G1期，抑制乳腺癌细胞生长。 Pham等也发现IL-32对乳腺癌具有抑制作用。巨噬细胞可通过CCL基序趋化因子配体18激活胞内PKCδ，进而激活STAT3和p65、p50，增加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、MMP9、环氧化酶2、上皮钙黏素转录水平，促进乳腺癌的EMT。而IL-32可以选择性抑制PKCδ，阻断该通路的下游信号，降低了乳腺癌细胞的侵袭性。而Wen等研究却表明，乳腺癌中癌症相关成纤维细胞分泌的IL-32可特异性结合精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸基序与整合素β3，激活下游p38 MAPK信号传导，促纤维连接蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白等形成，增强了肿瘤细胞的侵袭性。 3.5 IL-32与其他肿瘤 IL-32在其他癌症中也发挥重要作用。Kang等通过cDNA微阵列法分析了25例肝细胞癌患者和25例健康受试者肝脏组织中IL-32 RNA表达水平，发现前者显著高于后者；又分别采用免疫印迹法、免疫斑点法和夹心ELISA检测了急性肝炎患者、慢性肝炎患者、肝硬化患者、肝细胞癌患者和健康受试者各25例的血清标本，发现肝细胞癌患者血清IL-32α浓度显著高于其他组，表明IL-32作为肝癌的标志物具有一定临床价值。血管浸润区附近肝癌细胞高表达IL-32提示IL-32对肝癌局部浸润和扩散转移具有促进作用。 皮肤癌的发病率近几十年逐步上升，其主要类型为基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤。IL-32影响黑色素瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的免疫应答。研究显示，皮肤黑色素瘤中IL-32水平与NK细胞的浸润及溶细胞颗粒酶和穿孔素含量正相关， IL-32γ转基因黑色素瘤小鼠体内TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-4和IL-13等促炎细胞因子水平均较低，抑炎因子IL-10表达上升，提示IL-32γ在癌症发展期间可抑制肿瘤微环境炎症反应，对黑色素瘤起抑制作用。IL-32β转基因小鼠皮下植入的B16黑色素瘤细胞较不表达IL-32的普通小鼠生长缓慢。IL-32被证实可增强黑色素瘤内树突状细胞和巨噬细胞对CD8+ T细胞的协同激活及CCL基序趋化因子配体5与T细胞在肿瘤组织中的浸润，且可作为免疫治疗有效佐剂增强免疫检查点阻断疗法的疗效，有望通过IL-32β的抑制作用提高黑色素瘤患者的生存率。 4 结论和展望 IL-32作为IL家族一员，在与NK细胞、T细胞、上皮细胞及成纤维细胞等相互作用中，激活了NF-κB、p38 MAPK、caspase-1和caspase-3等信号通路，可调控TNF-α、IL-1β、IL-6等多种细胞因子水平，建立起复杂的相互作用网络，影响炎症相关疾病和肿瘤的发生发展。研究发现，虽然IL-32在多种炎症相关疾病和肿瘤中表达量明显上升，但发挥的功能作用有差异甚至相互矛盾。如其在骨关节炎中促进关节骨和软骨的吸收和破坏；在克罗恩病等炎症性肠病中激活NF-κB 通路，促炎因子IL-1β、IL-6水平上升，加重消化道炎性损伤；但IL-32β在人工诱导的关节炎小鼠炎症关节中能抑制炎症相关通路激活与炎性因子产生，减轻CA和LPS诱导的关节炎症反应。IL-32θ还可抑制PKCδ介导的PU.1磷酸化，阻止下游促炎因子IL-1β的转录和表达，间接发挥抑炎作用。 炎症与癌症息息相关。在胃癌组织中，IL-32高表达可使癌组织体积增大、浸润加深、淋巴结与血行转移率升高、5年生存率降低；在体外试验中，通过促使胃癌细胞长梭状变，可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，促进IL-8、VEGF、MMP2和MMP9等细胞因子表达，协同IL-17作用，提高了胃癌细胞的生长、侵袭和迁移能力。肺癌组织中高表达的IL-32激活NF-κB通路，诱导MMP2和MMP9表达，促进肺腺癌进展。但也有研究显示，IL-32γ通过NF-κB途径抑制肺癌细胞中DNA甲基转移酶1与MMP3组织抑制剂的结合，抑制该酶组织抑制剂启动子甲基化，提高其组织含量，间接发挥抑癌作用。此外，IL-32对肝癌具有促进作用，对黑色素细胞瘤则具有抑制作用。 近期已在多种炎症相关疾病和肿瘤中检测到IL-32含量的动态变化，并有大量实验结果显示，这些动态变化在多种炎症相关疾病和肿瘤的启动、促进、恶化和转移中起关键作用，这为临床重新评价这些疾病的分子机制提供了更广阔的新视角。本文总结了IL-32与多种炎症和肿瘤相关疾病的最新研究进展，旨在从IL-32含量的动态变化的角度探讨炎症与恶性肿瘤的发病分子机制，以期通过整合现有证据，加深对IL-32在多种炎症相关疾病和肿瘤中发挥作用的机制认识。目前的研究对IL-32的作用机制和信号通路的研究深度、广度均显不足，很难具体定性IL-32在疾病中发挥的作用，对IL-32作用的认识不足，严重限制了以预防、诊断、治疗为目的进行人为检测、干预和利用的空间。有待进一步展开针对IL-32特定亚型在对某类疾病或某种信号通路中的作用等高关联度的系统研究。进一步探索IL-32在各类疾病中的作用，对发掘其为疾病诊断、预后标志物及治疗性药物等临床亟需生物制品造福于患者具有重要价值。 作者 邓业丽1  何浩1  张俊玲2, 3, 4, 5  王明丽2, 3, 4, 5 1安徽医科大学第二临床医学院，合肥 230032；2安徽医科大学中央与地方共建生物医学工程实验室，合肥 230032；3芜湖天明生物技术有限公司研发部，芜湖 241000；4安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032；5安徽医科大学临床医学院，合肥 230032 通信作者：王明丽， Email：1952987441@qq.com 引用本文：邓业丽, 何浩, 张俊玲, 等. IL-32在炎症和肿瘤中的作用及其机制研究新进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(4): 252-259.   DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20231013-00014 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近日，和黄医药通过线上直播的形式举办了一场面向投资者的医师专家分享会，邀请一位免疫性血小板减少症（ITP）领域的教授及意见领袖讨论免疫性血小板减少症的治疗前景。 - 以下是投资者与ITP专家的精彩问答节录 - Q 国内ITP的流行病学现状如何？患者人数大约是多少？ “ 我刚看完今天的门诊，差不多看了60个病人，其中ITP患者约占一半。在流行病学层面，很遗憾从上世纪90年代至今，都没有中国人自己的流行病数据，通常引用的是海外的每年2/100,000到4/100,000的发病率。这个数据对比我在实际临床中看到的病人数还是偏低的，因为ITP患者数量在我门诊中占了很大比例。整体来看， ITP是血液系统最常见的出血性疾病，发病率甚至超过了白血病和再生障碍性贫血。 Q ITP的诊断标准是什么? “ 目前国内采用的是2020年制定的专家共识。通常情况下，连续两次检测血小板低于30×109/L（3万/μL），并且没有形态学异常，可以初步诊断为ITP。关键是排除其他继发性疾病，如结缔组织病、感染等。此外，特异性实验室检查也在推广中，我们中心也处理了许多来自全国的血小板糖蛋白特异性自身抗体样本。除了血小板破坏增加，生成不足也是ITP的重要机制，TPO（血小板生成素）的检测因此变得越来越重要。 Q 目前ITP的治疗现状如？一线、二线和三线的治疗方案是什么？ “ 一线用得最多的还是激素，如短效的泼尼松，中效的地塞米松。丙球由于价格较高，主要用于紧急治疗。二线治疗药物选择相对丰富，中国在这方面走在世界前列，涵盖了重组TPO药物、TPO受体激动剂（如艾曲泊帕）、CD20单抗等联合治疗方案。二线治疗在实际临床中占很大比例。对于经过二线治疗效果不佳的患者，三线治疗多采用免疫抑制剂，如环孢素、硫唑嘌呤等，它们的作用机制不一样，但主要问题是毒性比较大，副作用比较大，所以患者难以长期使用。整体来讲，大家现在ITP的治疗原则，这也是中国和国际一个接轨，我们国内很多过去看病只讲指标的变化，不注重患者的生活质量，但是现在的话，也越来越关注生活质量。 Q 如何解读和黄医药索乐匹尼布ESLIM-01研究？ “ 和黄医药我觉得还是非常厉害，筛选和比较之后找到了这个分子。它的IC50值只有0.025，而R406（福他替尼）是0.054，差不多少了一倍以上的水平。与其他SYK抑制剂如GS9973相比，索乐匹尼布的抑制活性更高。整体来看水平高一些，是一个很好的药理学发现。 我们随后开展了ITP的关键性注册研究，入组患者数量有188例，这对于ITP而言是一个比较大的样本量。这些患者的ITP病程较长（12个月），且均接受过标准治疗，研究的挑战性较高。 实际接临床试验之前，我其实并不是很有信心，因为之前大家都很看好的福他替尼，做出来的数据不理想。索乐匹尼布结果出来我就感到很欣喜，其持续应答率接近50%，表明患者有可能停药，且疗效稳定持久。 另外最值得一提的是，针对既往接受过TPO/TPO-RA治疗的患者，索乐匹尼布的有效率高达75%，显示出巨大潜力。我还申请开展了IIT研究。当前，TPO类药物在国内普及迅速，但仍有2/3的患者在治疗后复发，75%的有效率对解决这一问题至关重要。 索乐匹尼布的快速起效也是其优势之一，通常在一周内显效，相较于海曲泊帕、艾曲泊帕等药物的14天起效时间更具优势。 Q 从临床角度来讲，临床研究的终点包括很多，如总缓解率，持续缓解率，以及血小板变化曲线，您认为哪个治疗指标最重要？ “ 设立多个研究终点是因为每个终点都有其临床意义，但是主要终点，我们认为是最具有临床意义的。虽然泊帕类药物和福他替尼总体应答率可以达到70%以上，但持续应答才是真正的挑战。不同药物在持续应答率和稳定性方面存在差异，因此我们将持续应答率作为最关键的研究终点，认为这是衡量药物疗效的最重要指标。 Q 对于患者依从性，口服小分子药物和每周一次的皮下注射，哪个更有优势？ “ 在2019年ASH会议上，医生与患者共同讨论了用药方案，最终的指南建议根据患者的生活安排进行平衡评估。这与患者的个人意愿密切相关。因此，我们通常会与患者讨论这个问题，询问他们是希望每周注射一次以延长药效，还是每天口服药物。目前来看，中国患者更倾向于每天口服药物。 Q 您提到SYK在机制上可能更具优势，除了B细胞外，还可能对巨噬细胞等免疫细胞起作用。您认为多维度的免疫细胞调控在ITP治疗中更为重要吗？从MOA上看，如何比较BTK和SYK抑制剂？ “ ITP的诊疗难度甚至超过白血病，其发病机制更加复杂。因此，多靶点、多途径的治疗可能效果更好。从我们现有的经验来看，SYK抑制剂的效果确实更好。总体来看，SYK与BTK抑制剂之间确实存在差异。从机制上看，虽然BTK和SYK都是激酶，但SYK表达的细胞类型更为广泛，因此在临床应用中，SYK抑制剂可能更具优势。 Q 对于主要终点的设定，尤其是持续应答率，在不同临床试验中的定义有所不同。有的每两周随访一次，达到六周中四次应答；有的每周随访一次，达到八周中六次应答。哪种设定更为严格？ “ 一般来说，随访周期越长，研究的严谨性和水平就越高。比如随访两个月每周一次，不如随访半年，这样能够更准确地评估药物的持续疗效，研究的严格性也会更高。 Q ITP作为一种良性疾病，是否对患者影响较小？ “ 虽然ITP被认为是一种良性疾病，但其对患者的影响仍然非常大。长期血小板水平在10×109/L至20×109/L，仅为正常值的1/5或更低，这让患者感到极度不安，每天生活在紧张状态中。虽然肿瘤恶性较高，但并不总是立即威胁生命。相比之下，ITP虽然是良性疾病，但如果血小板降至1万/μL以下，可能引发严重出血，如消化道、子宫或颅内出血，这些都是致命性出血。尤其对于60岁以上的老年人，出血风险比年轻人高出5倍。尽管ITP不是恶性肿瘤，但其生命危险更为直接，类似于心血管疾病，未来也可能发展为一种慢性疾病，因此需要重视其防治。此外，ITP严重影响患者的生活质量和心理健康。频繁输血不仅增加了患者的压力，也对血液资源造成了巨大影响，且输血效果往往不理想。这些都是ITP带来的重大问题。 和黄医药（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：13）是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，致力于发现、全球开发和商业化治疗癌症和免疫性疾病的靶向药物和免疫疗法。集团旗下公司共有约5,000名员工，其中核心的肿瘤/免疫业务拥有约1,800人的团队。自成立以来，和黄医药致力于将自主发现的候选药物带向全球患者，首三个药物已在中国上市，其中首个药物亦于美国和欧洲上市。欲了解更多详情，请访问：www.hutch-med.com/sc 。