更新于：2024-11-01

BRD4

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

BRD4、bromodomain containing 4、bromodomain-containing 4

+ [8]

简介

Chromatin reader protein that recognizes and binds acetylated histones and plays a key role in transmission of epigenetic memory across cell divisions and transcription regulation. Remains associated with acetylated chromatin throughout the entire cell cycle and provides epigenetic memory for postmitotic G1 gene transcription by preserving acetylated chromatin status and maintaining high-order chromatin structure (PubMed:23589332, PubMed:23317504, PubMed:22334664). During interphase, plays a key role in regulating the transcription of signal-inducible genes by associating with the P-TEFb complex and recruiting it to promoters. Also recruits P-TEFb complex to distal enhancers, so called anti-pause enhancers in collaboration with JMJD6. BRD4 and JMJD6 are required to form the transcriptionally active P-TEFb complex by displacing negative regulators such as HEXIM1 and 7SKsnRNA complex from P-TEFb, thereby transforming it into an active form that can then phosphorylate the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II (PubMed:23589332, PubMed:19596240, PubMed:16109377, PubMed:16109376, PubMed:24360279). Promotes phosphorylation of 'Ser-2' of the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II (PubMed:23086925). According to a report, directly acts as an atypical protein kinase and mediates phosphorylation of 'Ser-2' of the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II; these data however need additional evidences in vivo (PubMed:22509028). In addition to acetylated histones, also recognizes and binds acetylated RELA, leading to further recruitment of the P-TEFb complex and subsequent activation of NF-kappa-B (PubMed:19103749). Also acts as a regulator of p53/TP53-mediated transcription: following phosphorylation by CK2, recruited to p53/TP53 specific target promoters (PubMed:23317504). Acts as a chromatin insulator in the DNA damage response pathway. Inhibits DNA damage response signaling by recruiting the condensin-2 complex to acetylated histones, leading to chromatin structure remodeling, insulating the region from DNA damage response by limiting spreading of histone H2AX/H2A.x phosphorylation.

关联

224

项与 BRD4 相关的药物

Apabetalone

靶点

BRD4

作用机制

BRD4抑制剂 [+1]

在研机构

Resverlogix Corp. [+1]

原研机构

Resverlogix Corp.

在研适应症

心血管疾病 [+5]

非在研适应症

急性冠状动脉综合征 [+7]

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PLX-2853

靶点

BRD4

作用机制

BRD4抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

RNK05047

靶点

BRD4

作用机制

BRD4抑制剂

在研机构

珃诺生物医药科技（杭州）有限公司初创企业

原研机构

珃诺生物医药科技（杭州）有限公司初创企业

在研适应症

晚期恶性实体瘤 [+3]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 BRD4 相关的临床试验

NCT06590324 / Not yet recruiting临床2/3期

A Phase II, Multi-centre Open Label Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Apabetalone with Background Dapagliflozin in Subjects with Long -COVID-19 (Post-COVID-19 Conditions) and Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)

This is an open label, multicentre, phase II clinical trial that aims to assess the efficacy and safety of oral Apabetalone with background dapagliflozin for up to 12 weeks in T2DM patients with a history of probable or confirmed SARS-CoV-2 infection, with symptoms within 3 months from the onset of COVID-19 that last for at least 2 months and cannot be explained by an alternative diagnosis.

开始日期2024-11-30

申办/合作机构

Resverlogix Corp.

NCT03160430 / Not yet recruiting临床1/2期

A Two-Part Phase 2a Study in Patients With End-Stage Renal Disease Treated With Hemodialysis; Part A is an Open-Label Study Arm to Evaluate the Effect of Hemodialysis on the Pharmacokinetics of 100 mg RVX000222; and Part B is a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Sequential Cross-Over Study Arm to Evaluate the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of RVX000222

This is a multi-center, two-part study; Part A and Part B. Part A of the study is an open-label, single-dose pharmacokinetic (PK) evaluation of 100 mg RVX000222 on dialysis and non-dialysis days in eight (8) End Stage Renal Disease (ESRD) patients who receive hemodialysis as standard of care.
Part B of the study is a double-blind, placebo-controlled study in up to thirty six (36) ESRD patients receiving hemodialysis using a sequential cross-over design with RVX000222 at a daily oral dose of 100 mg b.i.d. (200 mg per day) or matching placebo in combination with SoC.
The primary objective of the study is to evaluate if treatment with RVX000222 in combination with standard of care (SoC) decreases plasma alkaline phosphatase in comparison to placebo and SoC.

开始日期2024-11-22

申办/合作机构

Resverlogix Corp.

CTR20233943 / Recruiting临床1期

一项评价蛋白质降解剂注射用RNK05047在晚期实体瘤和淋巴瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效的开放、多中心的Ⅰ期临床试验

确定RNK05047在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的2期临床推荐剂量（RP2D），评价RNK05047在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。评价RNK05047的药代动力学（PK）特征，抗肿瘤活性的初步证据。探索安全性和/或疗效终点与PK/PD的关系。评估与RNK05047相关的生物标志物，探索生物标志物的变化和治疗结果的关系。

开始日期2024-02-19

申办/合作机构

珃诺生物医药科技（杭州）有限公司初创企业

100 项与 BRD4 相关的临床结果

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100 项与 BRD4 相关的转化医学

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0 项与 BRD4 相关的专利（医药）

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2,578

项与 BRD4 相关的文献（医药）

2024-12-01·Cellular and Molecular Life Sciences

Targeting BRD4 mitigates hepatocellular lipotoxicity by suppressing the NLRP3 inflammasome activation and GSDMD-mediated hepatocyte pyroptosis

Article

作者: Liu, Min ; Chen, Fangyuan ; Song, Xu ; Shang, Zhiyin ; Li, Shuyu ; Qian, Cheng ; Tu, Chuantao ; Jiang, Wei

AbstractNod-like receptor family pyrin-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome plays a pathologic role in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), but the molecular mechanism regulating the NLRP3 inflammasome activation in hepatocellular lipotoxicity remains largely unknown. Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) has emerged as a key epigenetic reader of acetylated lysine residues in enhancer regions that control the transcription of key genes. The aim of this study is to investigate if and how BRD4 regulated the NLRP3 inflammasome activation and pyroptosis in MASH. Using the AML12 and primary mouse hepatocytes stimulated by palmitic acid (PA) as an in vitro model of hepatocellular lipotoxicity, we found that targeting BRD4 by genetic knockdown or a selective BRD4 inhibitor MS417 protected against hepatosteatosis; and this protective effect was attributed to inhibiting the activation of NLRP3 inflammasome and reducing the expression of Caspase-1, gasdermin D (GSDMD), interleukin (IL)-1β and IL-6. Moreover, BRD4 inhibition limited the voltage-dependent anion channel-1 (VDAC1) expression and oligomerization in PA-treated AML12 hepatocytes, thereby suppressing the NLRP3 inflammasome activation. Additionally, the expression of BRD4 enhanced in MASH livers of humans. Mechanistically, BRD4 was upregulated during hepatocellular lipotoxicity that in turn modulated the active epigenetic mark H3K27ac at the promoter regions of the Vdac and Gsdmd genes, thereby enhancing the expression of VDAC and GSDMD. Altogether, our data provide novel insights into epigenetic mechanisms underlying BRD4 activating the NLRP3 inflammasome and promoting GSDMD-mediated pyroptosis in hepatocellular lipotoxicity. Thus, BRD4 might serve as a novel therapeutic target for the treatment of MASH.Graphic abstract

2024-12-01·International Immunopharmacology

The interconnection between periodontitis and HIV-1 latency: Molecular mechanisms and therapeutic insights

Review

作者: Wang, Guixiang ; Chen, Huaxue ; Zheng, Tengyi ; Zhang, Rongxin ; Lu, Fumiao ; Li, Xin ; Cai, Tiange

Periodontitis is one of the major global public health problems associated with the occurrence and development of diverse systemic diseases, especially acquired immune deficiency syndrome (AIDS), necessitating further research and clinical attention. The persistence of HIV-1 latency poses a significant challenge to the attainment of a functional cure for AIDS, despite the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART). A similar mechanistic basis between periodontitis and HIV-1 latency has been revealed by many studies, suggesting possible mechanisms whereby periodontitis and HIV-1 latency may mutually influence each other. Therefore, we aimed to systematically summarize the current research on periodontitis and HIV-1 latency to investigate their potential correlations. This study revealed several common hubs for periodontitis and HIV-1 latency in the nuclear factor kappa-B (NF-κB) signaling pathway and other signaling pathways, including the Wnt/β-catenin pathway, bromodomain-containing protein 4 (BRD4), protein kinase C (PKC), the NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3 (NLRP3) inflammasome, programmed cell death protein 1 (PD-1), histone deacetylases (HDACs), and the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Furthermore, we will discuss the hypothesis that periodontal pathogens may represent the unifying mechanism elucidating the intricate interconnection between periodontitis and HIV-1 latency. This article presents a detailed and comprehensive overview of the relationship underlying periodontitis and HIV-1 latency in terms of molecular mechanisms, which may provide novel theoretical insight into the pathogenesis of periodontitis and HIV-1 latency and reveal suitable therapeutic targets for the two diseases.

2024-12-01·Tissue and Cell

Bromodomain containing 4 inhibition combats gastric precancerous lesions via modulating macrophage polarization

Article

作者: Zhu, Lei ; Zou, Xiaoming ; Cai, Qingxin ; Li, Gang

OBJECTIVEGastric precancerous lesions (GPL), characterized by intestinal metaplasia and dysplasia, marks a pivotal juncture in the transformation from gastritis to gastric cancer. Research on GPL could offer fresh perspectives on preventing cancer occurrence.METHODSThis study employed 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine (MNNG) to establish GPL rat models and knocked BRD4 down in vivo to assess its impact on the lesions and macrophage morphology. Following that, the impacts of BRD4 knockdown on the malignant phenotypes of human gastric epithelial GES-1 cells were determined. Moreover, conditioned medium from macrophage was gathered and used for GES-1 cell culture. The involvement of macrophage polarization in the BRD4 regulatory mechanism in GES-1 cells was assessed.RESULTSThis study elucidated that MNNG induced an increase level of BRD4 in the rat models. BRD4 knockdown reduced lesions based on pathological sections and immunohistochemistry to detect proliferative antigens. Western blotting and immunofluorescence showed that BRD4 knockdown suppressed epithelial-mesenchymal transition and macrophage M2 polarization. In in vitro experiments, BRD4 knockdown inhibited the malignant phenotype of GES-1 cells and the differentiation of THP-1 cells into M2 macrophages, respectively. The conditioned medium from M2 macrophages with BRD4 knockdown was co-incubated with GES-1 cells, which attenuated the malignant phenotypes compared with the medium from M2 macrophages.CONCLUSIONThrough in vivo and in vitro experiments, BRD4 upregulation was found to already occur during GPL, affecting macrophage polarization and epithelial cell cancerization. This finding provides an experimental basis for strategies targeting BRD4 inhibition at this critical stage.

175

项与 BRD4 相关的新闻（医药）

2024-10-30

·CPHI制药在线

晶锐医药可入脑的BET抑制剂获批临床，拥挤赛道是否还有突围机会

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，晶锐医药1类新药JRD-018片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。 JRD-018是一款可入脑的BET抑制剂，今年4月已经获美国FDA批准开展1期临床研究。晶锐医药拟开启1期临床试验并将针对晚期实体瘤患者进行招募，继而扩展到血液瘤、脑转移或原发性脑瘤，旨在探索JRD-018在患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。体内药效研究结果表明，JRD-018单独使用在脑胶质瘤模型、小细胞肺癌模型、非小细胞肺癌模型、髓性单核细胞白血病模型以及乳腺癌模型中均表现出良好的抗肿瘤活性。在临床前动物模型研究中，JRD-018已显示出良好的对脑转移或原发性脑瘤、恶性脑肿瘤的抑制效果。表观遗传学靶点之BET 溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal domain，BET）属于溴结构域蛋白家族，BET蛋白家族包含四个异构体BRD2、BRD3、BRD4、BRDT，它们的结构相似，在N端有2个串联的溴结构域（BD1和BD2）以及一个超末端结构域（ET）。BD1和BD2识别并结合乙酰化赖氨酸残基，与染色质重塑和基因转录的调控过程相关；ET结构域与多种转录因子相互作用。BET蛋白家族通过溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而实现在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。 BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关。如原癌基因Myc在超过一半的肿瘤中过表达，BET抑制剂通过竞争性结合阻止BRD4与染色质结合，进而抑制Myc的转录，从而实现抑制肿瘤的目的。 BET抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制剂能够通过阻断BET蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发BET蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。目前，一系列BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。 BET抑制剂：诺华高调购入，加思科、正大天晴加速推进 BET被认为是抗肿瘤药物研发潜力靶点。目前，全球药企针对该靶点已开发出多款药物，详见下表。在研BET抑制剂大多为小分子化学药，此外还包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。适应症上，BET抑制剂主要被开发用于实体瘤和血液性肿瘤，其中部分还被开发用于治疗炎症性疾病如白癜风等。全球至今还尚无BET抑制剂获批，进度最快的就是MorphoSys的Pelabresib，是首个三期临床试验取得成功的BET抑制剂。MorphoSys围绕该药物布局了骨髓纤维化、恶性外周神经鞘瘤、多发性骨髓瘤等多项适应症。 Pelabrisib是由MorphoSys AG公司研制的first-in-class BET抑制剂，近期Pelabrisib治疗骨髓纤维化III期达到了主要研究终点SVR35（脾脏缩小超过35%），从214例患者的临床数据来看， Pelabrisib与JAK抑制剂芦可替尼联用24周，有65.9%的患者脾脏缩小超过35%，而对照组（芦可替尼与安慰剂）仅有35.2%的患者达到SVR35，实验组的疗效比对照组高30.4%。今年年初，诺华以29亿美元收购MorphoSys AG从而拥有了pelabresib这款BET抑制剂。诺华将基于III期MANIFEST-2研究的积极数据在今年下半年向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。 ZEN-3694是一种领先的差异化BET抑制剂，被开发联合免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂治疗多种肿瘤。ZEN-3694可以降低BRCA1/2和RAD51等蛋白的DNA修复活性，以提高肿瘤细胞对PARP抑制的敏感性，当前用以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌II期临床正在开展中。2019年8月，Zenith Epigenetics 与恒翼生物就该药签订超7800万美元的许可协议，授权恒翼生物获得ZEN-3694在中国（包括中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的权益。 JAB-8263是加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子BET抑制剂，临床前研究显示其对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。从公开数据来看，JAB-8263是同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，有望在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，和Pelabrisib相比具有巨大的差异化优势。目前，加科思正在中美两地开展JAB-8263的多中心、开放性I/IIa期临床研究，适应症涉及白血病及实体瘤。 TQB3617是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，能够通过抑制BET蛋白功能减少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，TQB3617对BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有较强的抑制活性。TQB3617用于晚期恶性肿瘤的I期临床试验显示，2例骨髓纤维化患者在治疗第12周结束时，脾脏体积较基线分别缩小13%和30%，展现出潜在的抗骨髓纤维化疗效。在28例接受疗效评估的淋巴瘤中，总缓解率（ORR）为39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。 Trotabresib（CC-90010）是一种新型、口服、可逆性、小分子BET抑制剂，可穿透高级别胶质瘤患者的脑肿瘤组织，临床前研究显示其可增强替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤作用。已公布的1b/2期开放标签、剂量探索研究结果显示：在长期随访中，新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者接受Trotabresib+TMZ辅助治疗或Trotabresib+TMZ+RT（放疗）同步治疗耐受性良好，未出现新的不良反应。结语整体来看，BET是进展相对较慢的一个表观遗传学药物靶点。BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关，是非常有潜力的药物靶点，全球首个BET抑制剂pelabresib III期临床试验的成功宣告了该靶点的成效性，目前全球围绕BET靶点研发火热，值得一提的是，随着科学技术的发展，BET抑制剂的研发不再局限于小分子化药，已有多家企业、机构研发出BET靶向PROTACs。目前国内药企也积极布局BET靶点，而布局方式除了自主研发，还从外部企业引进，如恒翼生物。期待在药企的不懈努力下，BET靶点可以早日迎来重大突破。参考来源 1.Raajit Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al.Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.?JCO?42,?6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502 2.2024 ASCO. Abstract?#6502: Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis. END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期临床3期蛋白降解靶向嵌合体临床2期临床结果

2024-10-29

·药渡

解决传统PROTACs、miRNA疗法关键挑战，miRiaTAC开启精准抗癌新征程

来源：药渡撰文：balabala 编辑：维他命近期，南京大学张晶晶教授研究团队针对上述新型PROTAC策略的局限性，以miRNA触发的DNA编码的pre-PROTAC的形态调节为依据，成功开发出一种全新的miRNA启动的组装pre-PROTAC平台——miRiaTAC。 PART. 01 传统PROTAC技术所面临的挑战靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）作为一种极具前景的治疗策略，通过利用细胞天然蛋白质降解机制靶向消除疾病相关蛋白，展现出与传统占位驱动抑制剂不同的独特优势，如在低剂量下发挥催化作用以及降解顽固蛋白等（图1）。图1. 基于靶蛋白降解的各种嵌合体策略然而，在临床应用中，PROTACs面临着诸多挑战。首先，肿瘤选择性差是一个突出问题。由于无法精准区分肿瘤细胞和正常细胞，PROTACs在发挥作用时可能会对正常组织造成不良影响，降低了治疗的特异性。这种缺乏肿瘤选择性的特性可能导致治疗效果受限，同时增加了患者出现副作用的风险。其次，蛋白质不受控制的降解带来了非癌组织全身毒性风险。PROTACs引发的蛋白质降解若失去控制，可能会对正常组织和器官的蛋白质平衡产生破坏，干扰人体正常的生理功能。这种全身毒性风险不仅影响患者的生活质量，还可能对治疗的安全性和可持续性构成威胁。此外，过度激活也是PROTACs面临的挑战之一。过度激活可能引发一系列未知的生理反应或副作用，进一步加重患者的病情或导致新的健康问题。这种不确定性增加了治疗的复杂性和风险。因此，研发一种按需开关策略，以实现选择性激活和终止PROTACs介导的蛋白质降解，成为当前迫切需要解决的问题。这将有助于提高PROTACs的治疗特异性和安全性，为其在临床治疗中的广泛应用奠定基础。 PART. 02 新型PROTAC技术对副作用的优化策略 1 Nano-PROTACs策略 2023年7月，国家纳米科学中心的王浩研究员开发了一种用于肿瘤治疗的Nano-PROTACs技术，该技术旨在解决传统PROTACs的问题。其设计的Nano-PROTAC 系统由含特定结构域的两个肽基前体组成，在肿瘤细胞高GSH水平下经点击反应自组装成有序纳米结构。图2. 原位自组装Nano-protacs的示意图体外研究表明，它能形成多元纳米复合物，有效降解EGFR和AR等蛋白，且具有剂量依赖性和抗钩效应。体内研究显示，Nano-PROTACs可在肿瘤部位富集和保留，在荷瘤小鼠模型中呈现剂量依赖性的肿瘤抑制效果，通过降解靶蛋白诱导凋亡发挥抗肿瘤作用，同时该系统具有良好生物相容性和细胞选择性。 Nano-PROTAC技术虽然在蛋白降解领域显示出巨大潜力，但仍面临靶点单一、不能即时终止降解过程和制造成本昂贵等多方面的挑战。 2 Ligation to Scavenging策略在探索靶蛋白可控降解以及按需终止相关问题的进程中，中国药科大学姜正羽教授研究团队于2023年3月开创性地提出了一种能够即时终止蛋白降解过程的连接-清除（Ligation to Scavenging）策略（图3）。图3. 受控的PROTACs和连接-清除系统示意图该策略由经反式环辛烯（TCO）修饰的树枝状大分子（PAMAM-G5-TCO）以及四嗪标记的PROTACs（Tz-PROTACs）这两个关键部分构成。其中，PAMAM-G5-TCO能够借助逆电子需求的Diels-Alder反应（IEDDA），快速且有效地清除细胞内处于游离状态的PROTACs，进而达成对靶向蛋白降解过程的终止调控。通过这一调控机制，那些已经出现下调情况的靶蛋白能够逐步恢复到正常水平。在研究过程中，研究人员针对BET蛋白、PARP蛋白等多个底物蛋白展开了降解终止的相关实验，充分论证了该策略具备可靠性以及广泛的适用性，为PROTAC降解技术装上了可靠的“刹车”。然而，该策略在选择性和特异性方面可能会受到特定靶蛋白以及降解条件的限制，这一局限给这一颇具潜力的策略未来发展蒙上了一层阴影。 3 DbTAC策略 2023年7月，中国药科大学马祎教授研究团队受到DNA框架所具备的可寻址性、可编程性以及刚性特质的启发，成功开发出基于共价DNA框架的PROTACs（DbTACs）。这种DbTACs能够借助简单的生物正交化学以及自组装方式，实现高通量合成（图4）。图4. 选择性靶向蛋白降解的DbTACs平台设计示意图在其构建过程中，采用DNA四面体作为模板，此模板能够精准地定义每个原子的空间位置。基于这一特性，通过在模板上对POI和E3连接酶的配体进行精确的定位操作，就能够对配体间距进行有效控制，其范围可从8 Å到57 Å。研究人员经研究发现，具有配体之间最佳连接长度的dbtac，展现出了更高的降解率以及更强的结合亲和力。此外，具有三价配体组装的双特异性DbTACs（双-DbTACs）表现出独特优势，它能够在确保对蛋白质亚型进行高度选择性降解的同时，实现对多个靶点的消耗。而且，当运用不同类型的弹头，如小分子、抗体以及DNA基元时，DbTACs在针对多种靶标进行降解方面彰显出强大的功效，这些靶标涵盖了位于不同细胞区室的蛋白激酶和转录因子等。 DbTACs这一策略突破了传统PROTAC分子仅能降解单一靶点的局限，然而，它也面临着一些挑战，例如无法即时终止降解过程且不具有细胞选择性等。 4 Dual-PROTAC策略 2021年5月，华中科技大学同济药学院李华教授研究团队，鉴于单一靶点治疗存在诸多局限，创新性地提出了双靶向PROTAC分子（Dual-PROTAC）这一概念。受到双靶向药物的启发，研究人员设计并合成了一种能够同时对表皮生长因子受体（EGFR）和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）进行降解的双靶点PROTAC分子。在合成过程中，研究团队巧妙地运用天然氨基酸作为连接体，并选取吉非替尼、奥拉帕利以及CRBN或VHL的E3配体作为底物来合成相关分子（图5）。图5. Dual-PROTAC策略示意图细胞实验结果显示，所合成的双靶点PROTAC在SW1990和H1299细胞系中，能够同时实现对EGFR和PARP的降解，并且其降解效果呈现出浓度和时间的依赖性。此研究首次成功实现一个小分子同时降解两种不同靶蛋白，拓展了PROTAC技术应用并开辟药物发现新领域，然而该策略可能会由于分子量的增加，从而引发药物性质和药代动力学方面的一系列问题。 PART. 03 miRNA-触发DNA编码的前PROTAC平台 DNA具备可编程性，这一特性使其能够构建多种多样的纳米结构，进而为动态DNA纳米技术的开发奠定了基础。近期，南京大学张晶晶教授研究团队针对上述新型PROTAC策略的局限性，以miRNA触发的DNA编码的pre-PROTAC的形态调节为依据，成功开发出一种全新的miRNA启动的组装pre-PROTAC平台，即miRiaTAC。 miRiaTAC的模块化工具包含一对可修饰的DNA发夹H1和H2。在癌细胞中，靶miR -21呈现过表达的状态，H1和H2能够对其做出响应，并通过HCR形成交替共聚物。具体而言，弹头JQ-1（L1）标记的H1可以招募靶蛋白BRD4，而H2与配体pomalidomide（L2）结合以招募CRBN E3泛素连接酶。精确确定L1和L2的修饰位点，以确保在miR-21启动时L1/L2对的邻近性，使miRiaTAC诱导BRD4多泛素化，引起其蛋白酶体介导的降解，并形成（BRD4）m:miRiaTAC:(E3)n复合物（图6）。图6. 原位miRNA启动组装预protac（miRiaTAC）系统的示意图为了进一步降低过度降解所带来的副作用，研究人员设计了一种用于时空控制终止蛋白质降解的概念策略。他们通过在合适的位置插入可光性基团，实现了对长dsDNA纳米结构拆卸过程的光学调节，从而构建出一个具有理想可控性的系统。针对多重蛋白降解这一挑战，研究人员将另一种配体（L3）添加到H1上，以此来募集CDK6。借助可编程的配体比例，成功实现了正交多靶点降解（图7）。此外，体内实验也进一步证实了miRiaTAC在小鼠肿瘤模型中展现出强大的抗癌活性以及显著的肿瘤抑制效果。图7. miRiaTAC的多重蛋白降解模式 miRiaTAC策略通过插入光不稳定基团实现了对蛋白质降解的时空控制终止，避免了过度蛋白降解。同时，研究人员设计了一种新的DNA编码预PROTAC（H1-Pal），可实现单靶点和双靶点蛋白降解，拓宽了miRiaTAC在多靶点治疗中的应用。总之，miRiaTAC平台解决了传统PROTACs和miRNA疗法的关键挑战，为开发下一代靶向癌症治疗提供了有前景的途径。参考文献(可上下滑动）： [1]Zhang, Ni-Yuan et al. “Nano Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) with Anti-Hook Effect for Tumor Therapy.” Angewandte Chemie (International ed. in English) vol. 62,37 (2023): e202308049. doi:10.1002/anie.202308049 [2]Jin, Yuhui et al. “Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation.” Journal of the American Chemical Society vol. 145,13 (2023): 7218-7229. doi:10.1021/jacs.2c12809 [3]Zhou, Li et al. “DNA framework-engineered chimeras platform enables selectively targeted protein degradation.” Nature communications vol. 14,1 4510. 27 Jul. 2023, doi:10.1038/s41467-023-40244-7 [4]Zheng, Mengzhu et al. “Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP.” Journal of medicinal chemistry vol. 64,11 (2021): 7839-7852. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00649 [5]Hollingsworth, S., Johnson, S., Khakbaz, P. et al. The rise of targeting chimeras (TACs): next-generation medicines that preempt cellular events. Med Chem Res 32, 1294–1314 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s00044-023-03104-z [6]Zhan, Jiayin et al. “MicroRNA-Triggered Programmable DNA-Encoded Pre-PROTACs for Cell-Selective and Controlled Protein Degradation.” Angewandte Chemie (International ed. in English), e202415323. 9 Oct. 2024, doi:10.1002/anie.202415323 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！「医药一哥」赴港二次上市传闻起，拟募资20亿美元，透露哪些信号？辉瑞DMD基因疗法折戟，试验结果“打脸”FDA 这5家核药公司，值得关注！

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-10-27

·AIDD Pro

【第一百五十期】AI+药物研发领域一周资讯

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年10月25日【靶点】Chem. Rev. | 不可及药物靶点大环肽核苷酸编码文库的选择2024年10月25日【蛋白质组学】J. Proteome Res. | 元蛋白质组学蛋白质序列数据库的构建：现有工具和数据库的综述2024年10月25日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 从DNA编码的化学文库筛选Hit中合理设计SARS-CoV-2 Mpro大环非共价抑制剂，显示对泛冠状病毒同源物和耐Nirmatrelvir变体的有效抑制2024年10月24日【药物发现】J. Med. Chem. | 小分子药物发现的计算方法现状2024年10月23日【高通量筛选】J. Chem. Inf. Model. | 优化高通量筛选管道的机器学习驱动数据评估2024年10月23日【机器学习】J. Med. Chem. | 通过化学空间互补DEL筛选策略增强机器学习模型的预测能力具体信息，请滑动下方文字 1.【靶点】医药领域的技术进步和突破性发展正以越来越强的坚持叩响着“坚不可摧”堡垒的大门。值得注意的是，21世纪出现了大环化合物，其中环肽特别令人感兴趣。这一类新的潜在候选药物占据了经典小分子药物和更大的基于蛋白质的治疗药物（如抗体）之间的巨大化学空间。随着研究朝着长期以来被认为无法达到的临床靶点发展，大环肽非常适合在后5规则制药领域应对这些挑战。促进他们的发现是一个高通量筛选方法的武器库，利用大量随机的基因编码化合物文库。这些技术得益于非天然成分的掺入，如非蛋白质氨基酸或稳定碳氢化合物主要成分。利用这些特征进行大环肽的战略性结构设计，有可能解决蛋白质-蛋白质相互作用等具有挑战性的目标，这些目标长期以来一直抵制研究工作。本文综述了大环肽的主要高通量发现技术的基本原理和最新进展，并重点介绍了它们在靶向不可药空间中的具体应用。一个特别的重点放在新的设计指导方针和原则的环化和结构稳定的环肽的发展和由此产生的成功的故事，实现了众所周知的难以接近的药物目标。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.chemrev.4c00422 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.chemrev.4c00422 2.【蛋白质组学】在元蛋白质组学研究中，构建一个既全面又不过大的参考蛋白序列数据库是肽鉴定步骤的关键。因此，精心策划的参考数据库和定制数据库构建工具的可用性对于提高元蛋白质组学分析的性能至关重要。在这篇综述中，我们首先通过简要介绍元蛋白质组学的历史背景，概述了典型的实验和生物信息学工作流程，强调了构建元蛋白质组学蛋白质序列数据库的关键步骤。然后，我们将深入研究当前可用于构建此类数据库的工具，重点介绍它们各自的方法、实用程序以及优点和局限性。接下来，我们检查现有的蛋白质序列数据库，详细说明它们在元蛋白质组学研究中的范围和相关性。然后，我们提供了构建元蛋白质组学蛋白质序列数据库的实用建议，以及该领域当前挑战的概述。最后，我们讨论了元蛋白质组学蛋白质序列数据库建设的预期进展、新趋势和未来方向。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jproteome.4c00665 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jproteome.4c00665 3.【SARS-CoV-2】最近的全球COVID-19大流行突出表明，治疗冠状病毒感染是一项未满足的医疗需求。主蛋白酶（Mpro）一直是开发SARS-CoV-2直接抗病毒药物的重要靶点。Nirmatrelvir作为共价Mpro抑制剂是第一个被批准的治疗方法。尽管已经报道了各种化学类别的Mpro抑制剂，但它们对耐尼马特瑞韦变异的活性通常较低，泛冠状病毒的潜力有限，在未来爆发时对人类健康构成重大风险。我们提出了一种新的方法，利用DNA编码的化学文库筛选来鉴定非共价Mpro抑制剂5，该抑制剂与Nirmatrelvir具有独特的结合模式。设计用于锁定活性构象的大环化策略导致内酯12具有显着提高的抗病毒活性。进一步优化产生了强效内酰胺26，它对耐尼马特利韦变异以及来自其他冠状病毒的一组病毒主要蛋白酶表现出卓越的效力。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02009 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02009 4.【药物发现】对于计算科学来说，2024年是激动人心的一年，“人工神经网络”获得了诺贝尔物理学奖，“蛋白质结构预测与设计”获得了诺贝尔化学奖。鉴于计算机辅助药物设计（CADD）和人工智能在药物发现（AIDD）中的快速发展，总结它们的现状和未来发展方向对《药物化学杂志》的读者来说是及时和相关的。这篇评论旨在强调这些领域之间的最新发展、主要挑战和潜在的协同作用，为文献和科学博客中正在进行的讨论做出贡献。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02462 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02462 5.【高通量筛选】在快速发展的药物发现领域，高通量筛选（HTS）是鉴定生物活性化合物的必要手段。本研究引入了一种新的数据评估应用，一种基于影响评估数据点重要性的概念，以增强药物发现管道。我们的方法改进了化合物库筛选的主动学习，鲁棒地识别HTS数据中的真阳性和假阳性，并在不平衡的HTS训练中识别重要的非活性样本，同时考虑到计算效率。我们证明了基于重要性的方法能够更有效地批量筛选，减少了对广泛HTS的需求。机器学习模型准确区分真正的生物活性和分析伪像，简化药物发现过程。此外，重要欠采样有助于HTS数据集平衡，在不遗漏关键非活动样本的情况下提高机器学习性能。这些进步可以显著提高药物开发的效率和准确性。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.4c01547 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.4c01547 6.【机器学习】 DNA编码文库（DNA-encoded library， DEL）技术是一种有效的小分子药物发现方法，可实现针对靶蛋白的高通量筛选。虽然DEL筛选产生广泛的数据，但它可以揭示人类分析不容易识别的复杂模式。从DEL筛选的先导化合物通常具有较高的分子量，这给药物开发带来了挑战。本研究通过整合光交联筛选等替代技术来改进传统的DELs，以增强化学多样性。这些方法的结合提高了小分子识别模型的预测性能。使用这种方法，我们预测了BRD4和p300的活性小分子，实现了26.7%和35.7%的命中率。值得注意的是，与传统的DEL分子相比，所鉴定的化合物具有更小的分子量和更好的修饰潜力。这项研究证明了DEL和AI技术之间的协同作用，促进了药物的发现。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01416 DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c01416 上下滚动查看更多药企动态2024年10月26日【Iterum Therapeutics】首款！FDA批准创新小分子药物上市2024年10月25日【先声药业】先声药业癌症新药CDH6 ADC申报临床2024年10月24日【百时美施贵宝】全球首创心肌肌球蛋白抑制剂迈凡妥®（玛伐凯泰胶囊）在国内上市2024年10月24日【宜联生物】宜联生物ADC癌症新药拟纳入突破性治疗品种2024年10月23日【默沙东】13亿美元！默沙东收购一家biotech2024年10月23日【首药控股】首药控股肺癌1类新药申报上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【Iterum Therapeutics】 Iterum Therapeutics今日宣布，美国FDA已批准其药品Orlynvah（sulopenem etzadroxil & probenecid）用于治疗由指定微生物（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌）引起的无并发症尿路感染（uUTIs）成年女性，这类患者没有或几乎没有可替代口服抗菌治疗方案。根据新闻稿，Orlynvah是FDA批准的首个口服培南类抗生素，也是过去二十年中第二款获得FDA批准的uUTI治疗药物。链接网址请戳我 2.【先声药业】 10月25日，CDE官网显示，先声药业旗下先祥医药申报的1类新药—注射用SIM0505的临床试验申请获得NMPA受理。据其官网，SIM0505为一款 CDH6 ADC，是先声药业申报的首款ADC新药，也是第2款国产CDH6 ADC。链接网址请戳我 3.【百时美施贵宝】 10月24日，百时美施贵宝宣布，继获得中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评批准后，创新治疗药物迈凡妥®（通用名：玛伐凯泰胶囊）现已在国内上市，用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善运动能力和症状。这是全球首创，也是目前唯一获批用于治疗梗阻性肥厚型心肌病的心肌肌球蛋白抑制剂。链接网址请戳我 4.【宜联生物】 10月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，宜联生物注射用YL201拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为经初始含铂治疗失败的复发性小细胞肺癌。YL201是宜联生物研发的一款靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC）。链接网址请戳我 5.【默沙东】 10月23日，默沙东表示，公司已斥资高达13亿美元收购Modifi Biosciences，获得其实验性癌症疗法的使用权。作为交易的一部分，Modifi有资格获得高达13亿美元的潜在里程碑付款，默沙东预付了3000万美元，以获得一类新的治疗方法KL-50——正在开发用于治疗难以治疗的脑肿瘤，包括恶性胶质瘤。链接网址请戳我 6.【首药控股】今日（10月23日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，首药控股和双鹭药业共同申报的1类新药康太替尼颗粒上市申请获得受理。根据首药控股公告介绍，这是该公司自主研发的ALK抑制剂（研发代号：CT-707 ），本次申报上市的适应症为单药治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息 2024年11月15-16日中关村科技园区大兴生物医药基地管理委员会举办首届中国药谷 · 未来生物创新药论坛 2025年1月9-10日举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字首届中国药谷 · 未来生物创新药论坛主办方：中关村科技园区大兴生物医药基地管理委员会会议时间：2024年11月15-16日会议地点：北京会议主旨：本论坛汇聚行业专家及优秀企业家代表，共同探讨行业前沿趋势，促进医药健康产业发展要素深度融合，进一步提升大兴区在创新药领域的影响力。将全球首创的科技成果写在大兴的土地上！让大兴成为全球首创药落地首选地！链接网址请戳我 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会会议时间：2025年1月9-10日会议地点：上海会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

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