c-Myc x MAX

Whitfield研究员和Laura Soucek教授2025年2月19日在Nature reviews drug discovery发表了最新关于MYC靶点的综述，介绍了该靶点的研究进展，以及靶向MYC的药物开发策略，聚焦最新抑制剂和进入临床试验的药物，关注MYC 抑制剂的临床应用。近年来，研究人员开发了多种直接和间接抑制MYC的新方法，包括寡核苷酸疗法、小分子抑制剂、蛋白降解剂等。目前，一些MYC抑制剂已进入临床试验阶段，并显示出一定的疗效和安全性，这也许标志着MYC靶向治疗进入了新的阶段。 介绍 MYC 在40多年前就被确认为致癌基因，它编码一种多效性转录因子，该因子可指导参与肿瘤发生的多个细胞内和细胞外程序，MYC 通过调控这些程序，在肿瘤的形成和发展中发挥关键作用。并且，多种上游致癌信号通路都会激活MYC，使其 成为了各种肿瘤适应症和不同突变谱的理想靶点。然而多年来，它一直被认为是 “不可成药” 的靶点，这主要是由于其自身结构特点、作用机制复杂以及对正常组织潜在风险等因素。尽管如此，随着研究推进，尤其是最初研发并发表于 1998 年的Omomyc改变了人们对 MYC 的认知，使其从 “不可成药” 转变为 “难以成药但值得进一步研究” 的靶点。Omomyc 是一种由 91 个氨基酸组成的微型蛋白，作为 MYC 的显性负调控因子发挥作用，在肿瘤治疗中取得显著疗效，同时在正常组织中仅引起轻微且可逆的副作用。基于 Omomyc 研发的 OMO-103 是首个进入临床试验的相关药物，并初步验证了药物的安全性和有效性。 图1 | MYC：从发现到走上临床试验的时间线 MYC的家族成员：c-MYC, MYCN(N-MYC), MYCL(L-MYC)都属于近端 MYC 网络，这个网络中的蛋白质都具有相似的 DNA 结合和二聚化结构域：碱性螺旋 - 环 - 螺旋亮氨酸拉链（bHLHZ）。MYC 家族成员除了 C 端的 bHLHZ 结构域，还包含 N 端反式激活结构域（TAD）和中央区域。这些区域中的 MYC 盒虽能与转录调控相关辅因子相互作用，但结构不明确，使得大多数针对 MYC 抑制策略的结构研究集中于 bHLHZ 结构域。正常情况下，MYC 表达与细胞增殖相关转录程序有关，且受到严格调控，蛋白半衰期约 20 分钟，通过有序磷酸化和蛋白酶体降解进行调节。然而在癌症中，MYC 会因基因易位、扩增或上游如 Notch、Wnt-β-catenin 等致癌信号通路的持续激活和稳定而失调。 肿瘤对 MYC 的依赖通过持续信号传导建立，而非 MYC 的绝对水平。所以MYC 影响肿瘤的几乎所有标志性特征，包括生长、增殖、蛋白合成、代谢改变、血管生成和免疫抑制等。也因此，MYC 成为癌症研究中热门的靶点，促使全球研究团队开发直接或间接抑制其在癌细胞中功能的策略。 直接抑制 MYC 的方法 最早的 MYC 抑制剂大约在二十年前进入临床试验，在 OMO - 103 最近开展试验之前，所有这些抑制剂都已被终止研发或者没有再进一步推进。表 1 总结了直接靶向 MYC 的抑制剂的临床情况 。下面简单介绍一下相关抑制剂的情况。 1.核酸类抑制剂 2.反义寡核苷酸（ASOs）：早期的 INX - 3280 进入临床试验但终止；之后的AVI - 4126 被发现后在临床试验中显示出生物利用度，但多用于心血管试验；经修饰的 MYCASOs 在肝癌模型有一定效果。 3.诱饵寡核苷酸：通过携带 MYC 的共识结合序列（E - box）与内源性 DNA 竞争结合转录因子来抑制 MYC。虽有体外效果，但体内研究未推进。 4.siRNA ：DCR - MYC 通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送进入 I 期和 Ib/II 期临床试验，但因基因沉默不足而终止。近期，Hu 等人开发的修饰后的 siRNA 脂质体在治疗胶质瘤小鼠模型中显示出一定效果，提示优化 siRNA 递送系统可能提高其临床应用潜力。 5.肽核酸（PNA）：Biogenera SpA 开发的针对 MYCN 的抗基因肽核酸 BGA002，在临床前研究中与维甲酸联合使用，可激活神经母细胞瘤细胞系的神经元分化，在小鼠模型中能减少肿瘤血管化，提高生存率。BGA002 已获得多项孤儿药认定，公司计划开展临床试验。 6.G - 四链体（G4）稳定剂：利用 MYC P1 启动子中 G4 结构开发的 G4 稳定剂可阻止 RNA 聚合酶转录，从而抑制 MYC 表达。多种 G4 稳定剂如 D089、EP12 等在细胞和动物模型中显示出抑制肿瘤细胞生长的活性，部分已进入临床试验，但由于 G4 在基因组中的相似性，这些化合物的抗癌活性是否真由特异性靶向 MYC 介导仍存在争议，目前研究聚焦于提高其对 MYC 的选择性。 7.小分子抑制剂：主要通过破坏 MYC - MAX 异源二聚化和与 DNA 的结合来抑制 MYC。高通量筛选等方法发现了多个有潜力的小分子，如 MYCMI - 6、MYCi975 等，在多种肿瘤细胞系和动物模型中显示出抑制肿瘤生长的效果，但除 AntiMYCon（N77）外，多数尚未进入进一步临床开发。 8.肽和小蛋白方法：Omomyc是一种 91 个氨基酸的小蛋白，作为 MYC 显性负性抑制剂，通过与 MYC、MAX 形成转录无活性的复合物来干扰 E - box 结合和转录激活。Omomyc 在转基因小鼠和癌症细胞模型中广泛验证了其抑制 MYC 的效果，基于此开发的 OMO - 103 已进入临床试验，显示出安全性和初步疗效。它由 Peptomyc 公司研发，目前正处于针对转移性胰腺癌的 Ⅰ 期临床试验阶段，此前还曾针对包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌在内的实体瘤开展研究 。 9.其他肽类抑制剂：如基于 MYC HLH 结构域螺旋 1（H1）开发的融合蛋白 PNDD1 和热靶向版本的 H1，在临床前研究中显示出抑制 MYC 的活性，但尚未进入临床试验。IDP Discovery Pharma 公司的 IDP - 121 短肽已进入 I/II 期临床试验，用于治疗难治性或复发性血液系统恶性肿瘤；IDP - 410 stapled 肽可靶向 N - MYC，在治疗胶质瘤的小鼠模型中显示出疗效，但目前尚无其进入临床开发的信息。 10.MYC降解剂：利用蛋白降解技术开发，如 WBC100 进入临床试验，ProMyc 等在动物模型有疗效。 Fig. 3 | Inhibitors of MYC–MAX dimerization and DNA binding Fig. 4 | MYC degraders 间接抑制 MYC 的方法 1.调节相关蛋白： 稳定 MAX 同源二聚体：2019 年发现的 KI-MS2-008 能稳定 MAX 同源二聚体抑制癌细胞生长，但临床应用及对 MYC 近端网络的影响有待研究。 利用 MXD1 相关蛋白：小蛋白 Mad 可结合 MAX 和 E-boxes 抑制 MYC，但缺乏体内数据和后续研究。 2.干扰翻译过程：eIF4A1 是 eIF4F 翻译起始复合物的核心解旋酶，在多种肿瘤中高表达，通过多种靶向策略可干扰其与 MYC mRNA 的结合，进而抑制肿瘤细胞生长，为癌症治疗提供新方向。例如在髓母细胞瘤和慢性淋巴细胞白血病模型中，相关抑制剂能抑制细胞增殖。eIF4F 靶向药物已进入临床试验，其后续在 MYC 高表达肿瘤中的疗效也受到研究者的关注。 3.BET 抑制剂（BETi）：BETi 通过抑制 BET 蛋白降低 MYC 表达，但在部分肿瘤中效果不佳且有脱靶毒性，疗效与 MYC 表达关系尚不明确，仍需进一步研究。 4.其他降解剂：MRT-2359 作为 GSPT1 分子胶降解剂进入 I/II 期临床试验，dBET1 可降解 BRD 蛋白降低 MYC 水平，但暂无进一步开发进展。 5.表观基因组调节：OTX-2002 通过表观遗传调节下调 MYC 表达，正在进行 I/II 期临床试验，初步数据良好。 6.CDK9 抑制：CDK9 抑制剂 KB-0742 在 I/II 期临床试验表现良好，已进入 II 期用于治疗相关肿瘤。 7.其他策略：细菌蛋白酶 Lon、aureolic acid 类抗生素、热疗、抗 MYC 纳米抗体等在抑制 MYC 方面有一定效果，但各有局限性或仍在早期研究中。 总结 针对 MYC 的直接和间接抑制策略众多，多种抑制剂已进入临床试验阶段，这表明 MYC 成为临床可成药靶点的目标或许即将实现。但部分有潜力的抑制剂因技术或资金问题被放弃，随着技术的进步，如病毒递送 shRNA、纳米载体封装等技术的进步，这些抑制剂值得重新评估和研究。 在 MYC 靶向治疗领域，未来有着多方面的发展方向。首先，需明确 “MYC addiction” 的生物标志物，以此确定能从 MYC 抑制剂治疗中获益的癌症患者，实现精准治疗。其次，鉴于 MYC 的多效性和在耐药中的作用，联合现有疗法进行治疗，有望产生协同效应并克服耐药性，特别是与免疫检查点抑制剂联合可增强癌症免疫治疗效果。再者，正在进行的多项评估 MYC 靶向化合物的临床试验至关重要，其结果将推动该领域发展，加速 MYC 抑制剂的临床应用，造福更多癌症患者。最后，由于 MYC 在多种细胞过程中发挥作用，其抑制剂未来不仅局限于癌症治疗，还可能拓展到其他疾病领域，为更多患者带来新希望。 参考文献 Whitfield, J.R., Soucek, L. MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-025-01143-2 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓