THR-β

据 Insight 数据库统计，本周（9 月 15 日—9 月 21 日）全球共有 72 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款申报上市，3 款进入 III 期临床，16 款获批临床，5 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周有多款新药/新适应症新获批准。ESMO 临床结果仍在持续释放，详见 Insight 前几日新鲜报道，而周报将聚焦于 ESMO 之外不容错过的重要研发进展和临床结果，为读者做分享和补充。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周强生制药的重磅双抗新药埃万妥单抗（Amivantamab）新适应症又在美国新获一项批准，用于 NSCLC 二线。K 药帕博利珠单抗又有一项适应症拓展，一线治疗胸膜间皮瘤。诺华 CDK4/6 抑制剂瑞波西利获得了辅助治疗重磅适应症监管批准，这将帮助他们在 CDK 赛道继续攻城略地。 此外，阿斯利康的 IL-5R 单抗本瑞利珠单抗新获批一项适应症、Bavarian Nordic 也有一款疫苗在欧洲获批，详细信息如下： 截图来自：Insight 数据库网页版 1、诺华：CDK4/6 抑制剂「瑞波西利」获批新适应症，乳腺癌辅助治疗 9 月 17 日，诺华宣布，CDK4/6 抑制剂瑞波西利（Kisqali）新适应症获 FDA 批准，用于早期 HR+/HER2- 乳腺癌辅助治疗。 截图来自：企业官网 瑞波西利（也称利柏西利）是全球第 2 款获批上市的 CDK4/6 抑制剂。首款是辉瑞的哌柏西利，在 2021 年达到了 54.37 亿美元的峰值销售额，占据了该靶点 70% 的市场份额；而紧随其后的瑞波西利和阿贝西利也不容小觑，正在高速增长，不断蚕食其市场份额。礼来的阿贝西利涨势更是惊人，在 2023 年度已经达到 38.63 亿美元销售额，而其高速增长的关键之一正是得益于辅助治疗适应症的率先攻破。本次诺华终于获批辅助治疗，增长潜力可想而知。 诺华此前在 2023 ASCO 上披露了瑞波西利联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者辅助治疗的 III 期 NATALEE 研究结果。数据显示，瑞波西利 + 非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗比单用 NSAI 在无侵袭性疾病生存率（iDFS）方面有显著优势（HR=0.748；95% CI，0.618-0.906；P =0.0014）。 而在 2023 SABCS 会上，诺华又披露了最新 iDFS 数据。截止 2023 年 07 月 21 日，瑞波西利（RIB）+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）组的 2549 例患者中，2.8% 完成了 3 年 RIB 治疗，35.5% 提前停用 RIB 或 RIB+NSAI，20.7% 仍在使用 RIB。NSAI 组 68.5% 继续接受治疗。 结果显示，中位随访时间 33.3 个月，与单独 NSAI 治疗相比，RIB+NSAI 可显著降低 25.1% 的疾病复发风险（HR=0.749；95%CI：0.628-0.892；p=0.0006；RIB+NSAI 组、NSAI 组 3 年的 iDFS 率分别为 90.7% 和87.6%；且在所有次要疗效终点上的数据也是一致的，包括无远处转移生存期（DDFS）风险降低 25.1% 以及无复发生存期（RFS）风险降低 27.3%。安全性方面，未观察到新的安全信号。 2、强生：埃万妥单抗又一项新适应症获批 9 月 19 日，强生宣布，FDA 已批准其 EGFR/c-Met 双抗埃万妥单抗（Amivantamab，RYBREVANT®）与标准化疗的联合治疗方案，用于治疗 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 替代突变的 EGFR-TKI 治疗期间或进展的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。 这一联用组合此前因头对头「狙击」阿斯利康的重磅炸弹奥希替尼而引起广泛关注，今年 8 月 20 日该药刚刚获 FDA 批准联用三代 EGFR-TKI 作为 EGFRm NSCLC 的一线治疗方案，而本次获批的是奥希替尼后线治疗，对此类肺癌的覆盖变得更加全面。 截图来自：强生制药官网 本次新适应症的获批是基于 MARIPOSA-2 研究（NCT04988295），这是一项埃万妥单抗（Rybrevant/Amivantamab）联合化疗治疗奥希替尼耐药后的 NSCLC 患者的 III 期试验，研究达到双重主要终点，这是首个对奥希替尼后线治疗带来具有临床意义 PFS 改善的 III 期研究。结果显示，相较于单独化疗，联合疗法降低了 52% 的疾病进展或死亡风险，这是该项试验的主要终点。PFS 分别为 6.3 个月 vs. 4.2 个月。联合疗法组的 ORR 为 53%，而单独化疗仅为 29%。 据 Insight 数据库显示，埃万妥单抗目前已经陆续在欧美获批上市多项适应症，仅仅今年，这就已经是 FDA 批准的第 3 项适应症，对于 EGFRm NSCLC 赛道可以说是全面包抄。而在中国，强生也已经提交了 3 项上市申请。    即将获批 1、复宏汉霖：PD-1 斯鲁利单抗获欧盟 CHMP 积极意见，近期有望获批 9 月 20 日，复宏汉霖宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已发布推荐该公司自主开发的抗 PD-1 单抗 H 药 汉斯状®（斯鲁利单抗）获得上市许可的积极意见，建议批准其用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）适应症。2022 年 12 月，H 药治疗 SCLC 获得欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定，并于 2023 年 3 月获 EMA 受理 H 药用于治疗 SCLC 的欧盟上市许可申请（MAA）。 2023 年，复宏汉霖与 Intas 达成合作，授权其 H 药在欧洲和印度共 50 多个国家的独家开发和商业化权益。此次获 CHMP 积极意见，标志着 H 药距离在欧洲实现更广泛的可及性更近一步。 此次 H 药获欧盟上市积极意见主要基于 ASTRUM-005 研究，ASTRUM-005 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期研究，旨在评估斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于 ES-SCLC 一线治疗的疗效和安全性。该试验在中国、欧盟波兰、土耳其、格鲁吉亚等多个国家共开设 128 个试验中心，入组 585 例受试者，其中约 31.5% 为白人。 ASTRUM-005 临床试验结果于 2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告方式首次发布，并于全球四大顶级医学期刊之一的《美国医学会杂志》（JAMA）发表，成为全球首个登上 JAMA 主刊的 SCLC 免疫治疗临床研究。基于 ASTRUM-005 研究，H 药已在中国和东南亚多国获批用于一线治疗 ES-SCLC，成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗 PD-1 单抗。 H 药的全球化步伐正不断加速，截至目前，该产品已在中国、印度尼西亚、柬埔寨、泰国等国家获批上市，对外授权覆盖美国、欧洲、东南亚、中东和北非等 70 多个国家和地区。 作为复宏汉霖首个自主研发的创新型单抗，H 药聚焦肺癌和消化道肿瘤等高发癌种，已在中国已获批用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、ES-SCLC 及食管鳞状细胞癌（ESCC），复宏汉霖同步在全球开展 10 余项以 H 药为核心的免疫联合疗法临床研究。此外，公司正在美国开展一项 H 药对比一线标准治疗阿替利珠单抗用于 ES-SCLC 的头对头桥接试验，以进一步支持 H 药在美国的上市申报。    重磅临床结果 1、肝脏脂肪减少高达 46.2%，MASH 新药 IIa 期结果积极 9 月 19 日，Aligos 宣布其甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂 ALG-055009 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者中的 IIa 期 HERALD 研究的积极顶线结果。第 12 周，肝脏脂肪相对减少中位数高达 46.2%，且剂量反应明显。 图片来源：企业官网 HERALD (NCT06342947) 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了 102 名推测为 MASH 和 1-3 期肝纤维化的受试者。受试者随机接受 ALG-055009 四种剂量(0.3、0.5、0.7、0.9 毫克) 中的一种或安慰剂，每天口服一次，持续 12 周。其中，0.9 毫克剂量组仅招募体重 >85 公斤的受试者，其他剂量组没有体重限制。 主要终点是第 12 周时通过 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪含量相对变化。还评估了安全性、药代动力学 (PK) 和其他先前显示受甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂治疗影响的非侵入性生物标志物/测试。 0.5 mg 至 0.9 mg 剂量的 ALG-055009 在第 12 周显示出肝脏脂肪显著减少，经安慰剂调整后，MRI-PDFF 测量的中位相对减少量高达 46.2%。与基线相比，多达 70% 的受试者肝脏脂肪相对减少量达到 ≥30%。 MRI-PDFF 结果总结如下图： 图片来源：企业官网 使用 ALG-055009 治疗可显著降低动脉粥样硬化脂质，包括 LDL-C、脂蛋白 (a) (LpA) 和载脂蛋白 B (ApoB)。此外，还观察到性激素结合球蛋白 (SHBG) 剂量依赖性增加，性激素结合球蛋白是肝脏中 THR-β 靶向参与的标志。 ALG-055009 是 Aligos Therapeutics 研发的一种潜在的同类最佳 THR-β 激动剂。2024 年 3 月，全球首个 MASH 创新药获 FDA 批准，罗氏的 Resmetirom，也是靶向 THR-β 激动剂，目前该药物尚未在国内获批。 2、第一三共/默沙东：HER3 ADC 达到临床终点，拟报上市 9 月 17 日，第一三共与默沙东共同宣布，HER3 ADC 药物 patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在 HERTHENA-Lung02 临床 III 期研究中显示出具有统计学显著性的 PFS 改善（试验主要终点），这项研究评估了该药在既往经前线 EGFR-TKI 治疗后的 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效。OS 暂不成熟，仍将继续评估。 第一三共表示，HERTHENA-Lung02 研究数据将在后续医学会议中进行展示，并与全球监管机构分享，以讨论下一步行动。这或许意味着这款 FIC 新药上市申报在即。 HER3-DXd 是第一三共继 Enhertu 和 Dato-DXd 之后进度位居第 3 的 ADC「得意之作」。进度上，它在同靶点 ADC 中遥遥领先；疗效上，既往数据也展现了它在 EGFR 突变 NSCLC 上的疗效，可能为 EGFR-TKIs 治疗后进展、或不同耐药突变的广大患者群体提供新的治疗方案。 HERTHENA-Lung02 是一项开放标签的全球多中心 III 期临床试验，在三代 EGFR-TKI 治疗失败后的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者中对比 HER3-DXd（5.6mg/kg Q3W）相较于化疗（培美曲塞+顺铂）四周期治疗的疗效和安全性，主要终点为 BICR 评估后的 PFS，次要终点包括 OS、ORR、DoR 等。 3、罗氏：玛巴洛沙韦新 3 期临床达主要终点 9 月 19 日，罗氏公布了 CENTERSTONE 临床 III 期研究的积极结果。这项临床试验评估玛巴洛沙韦（Xofluza）对呼吸道病毒性疾病在家庭内流感传播的影响，纳入了超过 4000 例参与者，结果显示，感染流感的人群单次口服 Xofluza 可显著降低同住家庭成员感染流感病毒的可能性。 玛巴洛沙韦是一款抗流感新药，该药最初由日本药企盐野义开发。罗氏在 2016 年与盐野义达成了合作协议，共同负责该药在日本和台湾地区之外的研发工作，其中，罗氏拥有除日本和中国台湾以外地区的商业推广权利。2021 年 4 月，获 NMPA 批准在中国上市，商品名为速福达。 Xofluza 是一种具有全新的抗流感作用机制、单剂量口服药物，该药属于 Cap 依赖型核酸内切酶抑制剂，旨在抑制流感病毒中的 CAP 帽子结构依赖性内切核酸酶，而该酶对于流感病毒的复制必不可少。值得注意的是，该药是近 20 年来在美国首个获批的抗流感药物，是罗氏继达菲（奥司他韦）之后又一重磅抗流感药物。 目前广泛使用的抗流感口服用药为神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物（奥司他韦），需要每日服用两次，连续服用 5 天。而全新作用机制的玛巴洛沙韦（Xofluza）可以直接抑制病毒复制，患者在全病程只需服用一次，就能在 24 小时内停止病毒排毒。 国内创新药进展 本周国内共有 55 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款申报上市，3 款启动 III 期临床，23 款新药获批临床，11 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 4 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    申报上市 1、恒瑞医药：全球首款 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白报上市，一线治疗胃癌 9 月 19 日，恒瑞医药发布新闻稿称，其提交的 1 类新药抗 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白「瑞拉芙普-α 注射液（SHR-1701）」的上市申请已获 NMPA 受理，适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。这也是继 HER2 ADC 之后，恒瑞本月又一申报上市的 1 类新药。 截图来源：恒瑞官微 瑞拉芙普-α 注射液是恒瑞医药自主研发的一款抗 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白，可以促进效应性 T 细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。目前，国内外尚无同类产品获批上市。 目前，研究人员正在开展瑞拉芙普-α 注射液在胃或胃食管结合部腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌等多个适应症治疗领域的临床研究，以评估其在各类实体肿瘤中的抗肿瘤作用。 2024 年 6 月，瑞拉芙普-α 注射液已在针对胃癌的 Ⅲ 期临床试验 SHR-1701-III-307 中达到了方案预设的主要研究终点。这是一项随机、双盲、多中心的 Ⅲ 期研究，旨在晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者中评价瑞拉芙普-α 注射液联合化疗对比安慰剂联合化疗的有效性和安全性，由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任主要研究者，全国 70 余家中心共同参与。主要研究终点是总生存期（OS）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。 该 Ⅲ 期研究共入组 737 例受试者。研究结果显示，瑞拉芙普-α注射液联合化疗组在主要终点上显著优于安慰剂联合化疗组，可显著延长晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的总生存期，且未发现新的安全性风险信号，安全性可接受。研究结果已在 2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发表。 2、欧康维视：白内障术后炎症新药申报上市 9 月 20 日，CDE 官网显示，欧康维视的 5.1 类进口新药「地塞米松植入剂」上市申请获受理（受理号：JXHS2400069），用于治疗白内障术后炎症。 截图来自：CDE 官网 地塞米松植入剂（研发代号：OT-502）是欧康维视在 2020 年 1 月从 EyePoint Pharmaceuticals 引进的一款药物。根据合作协议，EyePoint 将获得 200 万美元的预付款和分级销售提成，额外的开发、监管和商业销售里程碑合计高达 1200 万美元；而欧康维视则获得该产品在中国大陆、香港、澳门和台湾开发和商业化的独家权利。 OT-502 是一种新型、可生物降解的单次注射的缓释抗炎药物，可在注射后即刻释放活性成分地塞米松发挥抗炎作用，持续释放 21-22 天。可生物降解，无需取出。OT-502 利用 Verisome 药物输送技术将地塞米松递送至眼前房，直接抑制前房内炎症介质的合成和释放，能在术后持续、稳定地抑制前房炎症反应，避免频繁使用激素滴眼液，有效解决了部分白内障患者术后用药依从性不佳的严重问题，为白内障术后炎症管理提供了更好的选择。 2024 年 4 月 15 日，欧康维视宣布，治疗术后炎症新药 OT-502 已在中国完成 III 期临床试验。评价 9% 地塞米松植入剂治疗白内障术后炎症的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心 III 期临床结果显示，OT-502 达到预设的主要疗效终点，第 8 天时前房细胞分级为 0 级的受试者比例显著高于安慰剂组，证明了本品在控制白内障术后炎症方面安全有效。 欧康维视当前已拥有眼前及眼后段 33 种药物资产，建立起了完整的眼科药物产品线，20 款产品处于商业化阶段，3 款产品正处于 III 期临床试验，2 款产品已进入商业化注册阶段。 3、艾伯维：Bcl-2 抑制剂「维奈克拉」新适应症报上市 9 月 20 日，CDE 官网显示，艾伯维的 Bcl-2 抑制剂「维奈克拉」新适应症报上市（受理号：JXHS2400070/1/2）。这是该药在中国的第三项上市申请，目前尚未披露适应症。 截图来源：CDE 官网 维奈克拉（Venetoclax，研发代号：ABT-199）是艾伯维和罗氏共同开发的一款 Bcl-2 口服小分子靶向药，可通过结合并抑制 Bcl-2，释放促凋亡蛋白，从而杀灭癌细胞。Bcl-2 是调控细胞凋亡的关键蛋白之一，在人类的多种肿瘤组织和细胞中过表达，与肿瘤的发生、发展及耐药密切相关。 2016 年 4 月，维奈克拉获美国 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），成为全球首个获批上市的 Bcl-2 抑制剂；2020 年 12 月，维奈克拉首次在中国获批上市，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适于接受强诱导化疗或者年龄 75 岁及以上的新诊断成人 AML 患者。目前该药有两项国内上市申请正在审评审批中，值得期待。 据 Insight 数据库显示，维奈克拉 2023 年度全球销售额已达 22.88 亿美元，持续稳健增长。    拟优先审评 1、乐普生物：EGFR ADC 拟纳入优先审评 9 月 19 日，CDE 官网显示，乐普生物 EGFR ADC 新药维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。 据 Insight 数据库显示，当前全球范围内尚没有 EGFR 靶向 ADC 获批上市，乐普有望拔得头筹，成为全球首个。 图片来源：CDE 官网 MRG003 是一种由 EGFR 靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷 MMAE 分子通过 vc 链接子偶联而成的 ADC。本次拟纳入优先审评的适应症此前也曾获得 CDE 授予的突破性治疗药物品种，而在海外，美国 FDA 也曾授予 MRG003 孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定，用于治疗复发性或转移性鼻咽癌。 在 2024 年 ASCO 年会上，乐普生物曾公布了 MRG003 与 PD-1 抑制剂普特利单抗联合治疗 EGFR 阳性实体瘤患者的安全性和有效性的 I/II 期研究。截至 2024 年 1 月 30 日，33 名患者入组，I 期研究包括 9 名鼻咽癌患者、1 名头颈部鳞状细胞癌患者及 3 名其他实体瘤患者，II 期研究部分包括 14 名鼻咽癌患者、 6 名头颈部鳞状细胞癌患者。 试验数据显示，在 27 名可评价患者中，17 名患者达到 PR，7 名患者达到 SD，ORR 为 63.0%，DCR 为 88.9%。在 II 期临床中，9 名可评价的接受 PD-1 加铂类化疗的一线治疗后 EGFR 阳性鼻咽癌患者中，观察到 2 名患者达到完全缓解（CR），5 名患者达到 PR，2 名患者达到 SD，ORR 为 77.8%，DCR 为 100%。 Insight 数据库显示，EGFR ADC 领域研究最快的两款产品都来自中国。除了乐普的 MRG003 外，石药集团的 CPO301 是进度第二快的产品，已在国内进入 Ⅲ 期临床。此外，还有多款 EGFR ADC 已在国内进入临床，包括百力司康的 BB-1705、复宏汉霖/宜联生物的 HLX42、多禧生物 DXC004A 等。 2、北海康成：戈谢病 1 类新药拟优先审评 9 月 20 日，CDE 官网显示，北海康成酶替代疗法「注射用维拉苷酶β」（CAN103）拟纳入优先审评，适用于确诊为戈谢病 I 型（GD1）和Ⅲ型（GD3）患者的长期酶替代治疗（ERT）。 图片来源：CDE 官网 CAN103 是北海康成开发的用于治疗 I 型和 III 型戈谢病患者的重组人源脑苷脂酶替代疗法，大多数戈谢病患者为 I 型和 III 型，分别为慢性非神经病变型和慢性神经病变型。CAN103 通过静脉输注特异性地补充戈谢病患者体内溶酶体中缺乏的葡萄糖脑苷脂酶。 8 月 19 日，北海康成宣布 CAN103 在 12 岁及以上初治的 I 型和 III 型戈谢病受试者中进行的 CAN103 关键性临床试验取得了积极的顶线结果。 CAN103 的关键性临床试验是一项随机、双盲、剂量比较研究，旨在评估静脉滴注 CAN103 每 2 周一次在初治戈谢病患者中的有效性、安全性和药代动力学，并设有开放标签的扩展期。结果表明，该研究在 60U/kg 剂量组（P<0.0001）和较低的 30U/kg 剂量组（P<0.001）都成功达到了其主要疗效终点，即治疗 9 个月后受试者脾脏体积较基线的平均缩小百分比；所有关键次要疗效终点，即在 60U/kg 剂量组，与基线相比肝脏体积的缩小、血红蛋白水平的升高和血小板计数的升高也都达到了统计学显着性改善。 据了解，CAN103 是北海康成与药明生物在罕见病领域的首个合作项目，是中国首个针对戈谢病开发的酶替代疗法（ERT）。CAN103 旨在长期治疗 I 型和 III 型戈谢病的成人和儿童患者。据弗若斯特沙利文统计，2020 年中国约有 3000 名戈谢病患者。    启动 III 期临床 1、恒瑞医药：帕金森病新药启动 III 期临床 9 月 19 日，恒瑞在 Clinicaltrials 网站登记一项 III 期临床，评估 HRG2010 治疗帕金森病的疗效和安全性（NCT06598735）。 图片来源：Insight 数据库 HRG2010 胶囊是恒瑞自主研发的卡比多巴+左旋多巴新型复方缓释胶囊，本次 3 期临床以卡比多巴-左旋多巴缓释片为对照，主要终点指标为第 21 周「停药」时间与基线相比的变化。 帕金森病是一种常见的中老年神经退行性疾病，其病理特征为中枢神经系统的黑质-纹状体多巴胺能神经受损，临床特征有静止性震颤、运动迟缓、肌强直、共济失调等症状。  目前国内外已上市的同类产品主要包括多巴丝肼片（商品名：美多芭）、恩他卡朋双多巴片（商品名：达灵复）和卡左双多巴缓释片（商品名：息宁）。 据 Insight 数据库显示，目前国内已有卡左双多巴缓释片的仿制药获批上市，此外还有多家正在申请上市中，胶囊剂目前只有恒瑞一家。 2、艾伯维：CD20×CD3 双抗国内启动 Ⅲ 期临床，一线治疗滤泡性淋巴瘤 9 月 19 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维在国内登记一项 Ⅲ 期临床试验，以在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中，评估 Epcoritamab + 利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法的安全性和有效性。 Epcoritamab 是全球第 3 款获批的 CD20×CD3 双抗，也是国内研究进度较快的 CD20×CD3 双抗产品之一。该药曾被行业媒体 Evalute 列为 2023 年的十大潜在重磅疗法之一。 截图来自：药物临床试验登记与信息公示平台 Epcoritamab 最初由 Genmab 公司开发 ，艾伯维在 2020 年与 Genmab 达成一项总额达 39 亿美元的合作，以共同开发和商业化 Genmab 的三种下一代双抗产品，其中就包括 Epcoritamab。 Epcoritamab 采用 Genmab 公司的 DuoBody 专利技术生产，该公司的 DuoBody-CD3 技术旨在将细胞毒性 T 细胞选择性导向肿瘤，以诱发对恶性肿瘤细胞的免疫反应。作为一款双特异性抗体，Epcoritamab 可同时与 T 细胞上的 CD3 和 B 细胞上的 CD20 结合，并诱发 T 细胞介导的淋巴瘤 B 细胞杀伤。 Epcoritamab 于 2023 年 5 月 19 日全球首批，获美国 FDA 批准治疗高级别 B 细胞淋巴瘤（三线）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。去年 9 月，该药又在日本获批上市，并于同月获得欧盟 EMA 批准。2023 年，上市仅 6 个月的 Epcoritamab 为艾伯维贡献了 3100 万美元的销售额。 2024 年以来，Epcoritamab 又获得了新的适应症拓展。今年 6 月和 8 月，该药分别获得 FDA 和 EMA 批准治疗滤泡性淋巴瘤（三线、末线）。根据艾伯维财报，2024 上半年，Epcoritamab 的全球销售额已达到 6300 万美元。随着新适应症的拓展，Epcoritamab 今年销售额突破 1 亿美元应该不是问题。 Epcoritamab 研究历史时光轴 截图来自：Insight 数据库 在中国，Epcoritamab 尚未获批。此前，艾伯维和 Genmab 已在国内启动三项 Epcoritamab 的 Ⅲ 期临床；本次新登记的是一项多中心、随机、开放性试验（EPCORE™FL-2，CTR20243120），旨在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中评价 Epcoritamab + 利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法的安全性和疗效。研究拟在国内入组 162 人，国际入组 1080 人。    获批临床 1、贝达药业：PROTAC 新药获批临床，深化肺癌领域布局 9 月 19 日，贝达药业和 C4 Therapeutics, Inc.（C4T）合作开发的 CFT8919 胶囊获得国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》（通知书编号：2024LP02116、2024LP02117）, 拟用于携带 EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 图片来源：CDE 官网 CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ （双功能蛋白）降解剂，在临床前研究中，CFT8919 在 EGFR L858R 驱动的 NSCLC 的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。CFT8919 通过与 L858R 突变的变构位点结合，展示出良好的选择性，同时对像 T790M 或 C797S 突变的 EGFR 继发耐药突变有效。2023 年，CFT8919 片获得美国 FDA 临床试验（IND）许可。 多个大型随机对照试验亚组分析结果显示，一代、二代和三代 EGFR-TKI 治疗 19del 和 21L858R 突变患者显示出了不同的疗效，总体来看，19del 突变患者的获益要明显高于 21L858R 突变的患者。对于携带 21L858R 突变 NSCLC 患者，临床上仍存在较大的未满足需求，期待更好的治疗方案。 贝达在 2023 年 5 月 29 日宣布与 C4 Therapeutics, Inc. 合作引进这一项目的大中华区开发、制造和商业化独家权利和上述区域以外的约定比例的销售提成。该笔交易涉及首付款 1000 万美元，及最高 3.57 亿美元里程碑付款，以及在授权区域的销售提成同时，贝达拟通过全资子公司贝达投资（香港）有限公司以 2500 万美元认购 C4 Therapeutics 增发的 5,567,928 股普通股。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，一个是达格列净二甲双胍缓释片首仿在中国获批上市，另一个是恒瑞医药一线治疗胃癌的1类新药申报上市；其次是研发方面，多个药取得重要进展，非常值得一说的是，恒瑞帕金森病新药启动Ⅲ期临床以及迪哲医药公布舒沃替尼最新肺癌研究数据，超92%患者靶病灶缩小；最后是交易及投融资方面，欧加农12亿美元收购Dermavant，获得本维莫德乳膏权益。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为9.16-9.20，包含27条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、9月18日，NMPA官网显示，宣泰医药的达格列净二甲双胍缓释片获批上市，这是该品种国内首家获批的仿制药。达格列净二甲双胍缓释片是一种SGLT2抑制剂，原研由阿斯利康开发，于2023年6月在国内获批上市，用于治疗2型糖尿病。目前，国内多家药企的该品种仿制药已进入申报上市阶段，包括正大天晴、齐鲁制药、华海药业、石家庄四药及南京方生和等。 申请 2、9月18日，CDE官网显示，奥默医药和仙琚制药联合开发的1类新药奥美克松钠注射液申报上市，预测用于治疗拮抗中度肌松和深度肌松。奥美克松钠（Aom0498）是其自主研发的新一代靶向肌松拮抗剂。 3、9月19日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）申报上市，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。SHR-1701是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，经查询，国内外尚无同类产品获批上市。 4、9月20日，CDE官网显示，EyePoint Pharmaceuticals、欧康维视（Ocumension）等联合开发的地塞米松植入剂（商品名：DEXYCU、OT-502）申报上市。OT-502是一种新型、可生物降解的缓释抗炎药物，旨在为眼科医生提供一种术毕单次注射缓释激素的选择。 临床 批准        5、9月18日，CDE官网显示，普方生物1类新药注射用PRO1286获批临床，拟用于治疗实体瘤患者。这是一款在研的EGFR与cMET靶向双特异性抗体偶联药物（ADC），2024年5月，Genmab公司已经完成对普方生物的收购，收购金额为18亿美元。 6、9月18日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药SHR-1905注射液获批临床，拟开发用于12-17周岁的青少年哮喘患者。SHR-1905为恒瑞医药研发的TSLP单克隆抗体，此前恒瑞与OneBio公司达成一项高达10.5亿美元的合作，将该产品在大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化独家权利授予OneBio公司。 7、9月18日，CDE官网显示，和记黄埔医药1类新药HMPL-760胶囊获批临床，适应症为联合R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/RDLBCL）。HMPL-760是一款第三代非共价BTK抑制剂。 8、9月18日，CDE官网显示，上海医药1类新药SPH4336片获批临床，联合奥希替尼治疗KRAS突变型晚期实体瘤。SPH4336是一种新型高选择性口服抑制剂，具有广谱的抗肿瘤作用。该产品对CDK4/6靶点具有较高的选择性，同时具有广谱抗Rb阳性肿瘤活性。 9、9月18日，CDE官网显示，挚盟医药1类新药CB03-154片获批临床，拟开发治疗成人肌萎缩侧索硬化（又称“渐冻症”，ALS）。CB03-154片是一款KCNQ2/3选择性开放剂。该产品此前治疗ALS适应症已经获得美国FDA授予孤儿药资格。 10、9月19日，CDE官网显示，贝达药业的CFT8919胶囊获批临床，拟开发用于携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者。这是贝达药业与C4Therapeutics合作开发的一种具有口服生物利用度的变构BiDAC™（双功能蛋白）降解剂。 11、9月19日，CDE官网显示，强生（Johnson&Johnson）1类新药bleximenib胶囊获批临床，拟用于治疗携带组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2A重排（KMT2Ar）或核磷蛋白1基因突变（NPM1m）的复发/难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。bleximenib是一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，正在国际范围内开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。 12、9月20日，CDE官网显示，百济神州1类新药注射用BGB-C354获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤患者。BGB-C354是一款靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC），是百济神州在实体瘤领域布局的一款新分子实体，本次为该产品首次在中国获批临床。 优先审评 13、9月19日，CDE官网显示，乐普生物的注射用维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 FDA 上市 批准  14、9月17日，FDA官网显示，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（商品名：Keytruda、K药）获批新适应症，用于联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）。目前，全球仅3款创新疗法获批用于治疗MPM，包括纳武利尤单抗（BMS/小野制药）、TTFields（Novocure/再鼎医药）和K药。 15、9月17日，FDA官网显示，诺华的CDK4/6抑制剂瑞波西利与芳香化酶抑制剂(AI)获批，联合用于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌(EBC)高复发风险患者（包括淋巴结阴性N0患者）的辅助治疗；广泛适用于复发风险较高的HR+/HER2-Ⅱ期和Ⅲ期EBC，将符合CDK4/6抑制剂辅助治疗条件的人群增加了约一倍。 16、9月18日，FDA官网显示，阿斯利康的贝那利珠单抗（Benralizumab、商品名：Fasenra）获批新适应症，用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。贝那利珠单抗是一款抗IL-5受体（IL-5Rα）单抗，2017年11月，首次在美国获批上市，用于12岁及以上的重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者的附加维持治疗。2019年10月，预填充一次性自动注射笔获批，至此以后患者可自行注射用药。 17、9月18日，FDA官网显示，再生元和赛诺菲的度普利尤单抗（商品名：Dupixent）递交补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）青少年患者。度普利尤单抗是再生元和赛诺菲合作开发的一款抗IL-4Rα全人源单抗，成为了美国第一种针对12-17岁青少年CRSwNP患者的疗法。 研发 临床状态 18、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，赛诺菲（Sanofi）启动了amlitelimab注射液的一项新的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估该产品针对12岁及以上中重度特应性皮炎患者的疗效和安全性。Amlitelimab是一种皮下注射的完全人源化、非耗竭性单克隆抗体，它能与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态。 19、9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，石药集团启动一项多中心、随机、开放、阳性对照Ⅲ期临床试验，比较其司美格鲁肽注射液和原研药治疗肥胖患者的有效性和安全性。这是国内第四款启动肥胖Ⅲ期临床的司美格鲁肽。 20、9月19日，Clinicaltrials官网显示，恒瑞登记了一项HRG2010治疗帕金森病的Ⅲ期临床（NCT06598735）。HRG2010胶囊是恒瑞自主研发的卡比多巴+左旋多巴新型复方缓释胶囊，以卡比多巴-左旋多巴缓释片为对照，主要终点指标为第21周「停药」时间与基线相比的变化。目前国内外已上市的同类产品主要包括多巴丝肼片（商品名：美多芭）、恩他卡朋双多巴片（商品名：达灵复）和卡左双多巴缓释片（商品名：息宁）。 21、9月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，艾伯维登记了一项评估Epcoritamab+利妥昔单抗和来那度胺对比化学免疫疗法在既往未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤受试者中的Ⅲ期临床试验。Epcoritamab是全球第3款获批的CD20×CD3双抗。 临床数据 22、9月17日，默沙东和第一三共公布了patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究达到了PFS的主要终点。与铂联合培美曲塞诱导化疗后再接受培美曲塞维持化疗相比，该药治疗后患者实现显著的PFS统计学改善。该药是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的DXd抗体偶联药物（ADC）。 23、9月17日，迪哲医药公布了高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1PartB、WU-KONG1B）临床数据。研究显示，舒沃替尼二/后线治疗EGFR20号外显子插入突变（exon20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）各亚组获益与全球整体人群一致。2023年8月，该药在中国获批上市。 24、9月18日，阿斯利康（AstraZeneca）公布了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗Ⅲ期不可切除的EGFR突变非小细胞肺癌的临床（LAURA）结果，与安慰剂相比，奥希替尼将CNS进展或死亡风险降低了83%。此外，奥希替尼治疗的中位至远处转移时间（TTDM）也显示出具有临床意义的改善，12个月时接受奥希替尼治疗组患者TTDM累计发生率为11%，而接受安慰剂组治疗患者为37%。2024年6月，奥希替尼递交了该适应症的上市申请。 25、9月18日，和誉医药公布了小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（ABSK011）在Ⅰ期临床试验中针对FGF19过表达的晚期肝细胞癌的临床数据。依帕戈替尼220mgBID组在经免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）治疗的FGF19过表达肝细胞癌患者中展现出优异的有效性，其总体缓解率（ORR）达到44.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达到5.5个月。 26、9月19日，Aligos公布了甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂ALG-055009在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者中的Ⅱa期HERALD研究的积极顶线结果。第12周，肝脏脂肪相对减少中位数高达46.2%，且剂量反应明显。 交易及投融资 27、9月18日，欧加农（Organon）宣布，将收购Roivant子公司Dermavant Sciences。该交易预计将于2024年Q4完成。欧加农预计该交易不会导致其资本配置的优先级发生变化。根据协议条款，收购总交易额约为12亿美元，包括1.75亿美元的首付款、7500万美元的监管里程碑付款以及9.5亿美元的某些商业里程碑付款。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

9 月 19，Aligos 宣布其甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂 ALG-055009 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者中的 IIa 期 HERALD 研究的积极顶线结果。第 12 周，肝脏脂肪相对减少中位数高达 46.2%，且剂量反应明显。 图片来源：企业官网 HERALD (NCT06342947  ) 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了 102 名推测为 MASH 和 1-3 期肝纤维化的受试者。受试者随机接受ALG-055009四种剂量(0.3、0.5、0.7、0.9 毫克) 中的一种或安慰剂，每天口服一次，持续 12 周。其中，0.9 毫克剂量组仅招募体重 > 85 公斤的受试者，其他剂量组没有体重限制。 主要终点是第 12 周时通过 MRI-PDFF 测量的肝脏脂肪含量相对变化。还评估了安全性、药代动力学 (PK) 和其他先前显示受甲状腺激素受体 β (THR-β) 激动剂治疗影响的非侵入性生物标志物/测试。 0.5 mg 至 0.9 mg 剂量的 ALG-055009 在第 12 周显示出肝脏脂肪显著减少，经安慰剂调整后，MRI-PDFF 测量的中位相对减少量高达 46.2%。与基线相比，多达 70% 的受试者肝脏脂肪相对减少量达到 ≥30%。 MRI-PDFF 结果总结如下图： 图片来源：企业官网 使用 ALG-055009 治疗可显著降低动脉粥样硬化脂质，包括 LDL-C、脂蛋白 (a) (LpA) 和载脂蛋白 B (ApoB)。此外，还观察到性激素结合球蛋白 (SHBG) 剂量依赖性增加，性激素结合球蛋白是肝脏中 THR-β 靶向参与的标志。 图片来源：企业官网 ALG-055009 表现出良好的耐受性，没有出现严重不良事件 (SAE) 或临床甲状腺机能亢进/减退。大多数治疗出现的不良事件 (TEAE) 为轻度至中度，其中一名患者因失眠加重而停药，该患者之前患有失眠症。与安慰剂相比，ALG-055009 剂量组的胃肠道相关 TEAE 发生率相似。具体而言，与安慰剂相比，ALG-055009 剂量组的腹泻发生率较低，且与剂量无关。 ALG-055009 是 Aligos Therapeutics 研发的一种潜在的同类最佳 THR-β 激动剂。2024 年 3 月，全球首个 MASH 创新药获 FDA 批准，罗氏的 Resmetirom，也是靶向 THR-β 激动剂，目前该药物尚未在国内获批。 据 Insight 数据库显示，目前全球共有 18 款处于活跃状态的 THR-β靶向药物用于 MASH 的开发，其中国内企业研发的有 14 款，海思科、歌礼药业也已经计入 II 期临床阶段，此外还有凯思凯迪、南京瑞捷医药、上海诚益生物等也正在开展 I 期临床。 截图来自：Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！