EGFR x MUC1 x Tubulin

关注小药说药，一起成长！ 前言 人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。EGFR家族的过表达被认为是和多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。 抗体偶联药物（ADC）是一类新的、有前途的抗癌治疗药物，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2019年批准了两种HER2导向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。 2021，中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了第三种HER2导向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌。目前，有多个针对HER家族受体（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在进行临床试验。这些药物的成功改变了HER阳性癌症的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。 针对HER的靶向药物 由于HER家族在致癌过程中的关键作用，在过去二十年中开发了两种主要的靶向疗法来阻断HER驱动的通路，其中包括抑制细胞内结构域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及针对受体细胞外结构域（ECD）的单克隆抗体。 八种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于临床，它们与HER家族的激酶结构域紧密结合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼选择性结合EGFR的ATP结合位点，是迄今为止仅有的两种单一靶点TKI，而拉帕替尼是第一种被批准用于乳腺癌的TKI，对EGFR和HER2表现出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、达科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制剂（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和达科替尼被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批准用于乳腺癌。在上述六种TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小细胞肺癌的一线治疗药物。最后，奥西米替尼是第三代EGFR TKI，对具有EGFR激活突变和EGFR T790M突变的NSCLC患者具有显著疗效。 与TKIs不同，单克隆抗体与受体的细胞外结构域结合，从而阻止受体与配体结合或其二聚化。迄今为止，多个针对HER受体的单克隆抗体已被批准用于临床。目前市场上有两种HER2靶向单抗，包括曲妥珠单抗（Herceptin®）和帕妥珠单抗（Perjeta®）。曲妥珠单抗于1998年首次获得批准，已广泛用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠单抗于2012年获得批准，自2012年以来一直用于治疗HER2阳性乳腺癌。 用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断HER2已成为转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。迄今为止，已有五种EGFR靶向单克隆抗体被批准用于临床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批准用于转移性结直肠癌（CRC），而cetuximab也被批准用于治疗KARS野生型CRC和晚期鳞状细胞癌。Nimotuzumab被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌，Necitumumab被批准用于治疗难治性转移性鳞状非小细胞肺癌。与上述抗EGFR单抗不同，amivantamab是一种双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET的细胞外结构域，最近已被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC成年患者。 靶向EGFR的ADC EGFR在多种肿瘤类型中扩增或过表达，已被证实为重要的肿瘤靶点。然而，目前还没有靶向EGFR的ADC被批准用于癌症的治疗。目前，有三种针对EGFR的ADC正在进行临床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今为止最领先的EGFR靶向ADC，已进入III期临床试验。  Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414） ABT-414由一种EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、一种不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成，与每个单克隆抗体结合的MMAF的平均数量约为4个。ABT-806与EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位结合，与其他EGFR靶向抗体相比，ABT-806在正常组织中与EGFR的结合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的优良结合和功能特性。 在一项I期临床试验（NCT01800695）中，探索了ABT-414作为单一疗法或与替莫唑胺联合治疗胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。ABT-414在I期试验中证明了可管理的安全性和可接受的药代动力学特征。然而，在二期临床研究（NCT02343406）中未达到总生存率的主要终点。目前，一项II/III期研究（NCT02573324）正在对新诊断的具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤的参与者进行研究。然而，由于缺乏生存益处，该试验自2019年终止。 MRG003 MRG003由一种全人源EGFR特异性IgG1抗体、一种蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸（vc）连接子和一甲基auristatin E（MMAE）组成。MRG003已经进行了I期临床试验（CTR20180310，NCT04868344），以评估MRG003作为单一药物治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。令人鼓舞的是，MRG003显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性。目前，针对复发或转移性鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期转移性胆道癌和晚期非小细胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多项II期研究正在进行中。 M1231 M1231是一种探索性ADC，半星霉素相关有效载荷与同时针对MUC1和EGFR的双特异性抗体结合。半星霉素是一种三肽，通过与微管蛋白结合发挥其细胞毒性，从而破坏正常的微管动力学。M1231的详细结构信息和临床前数据尚未公布。目前正在进行I期临床研究（NCT04695847），作为转移性实体瘤、食管癌和NSCLC患者的单一疗法。 靶向HER2的ADC HER2是HER家族癌症治疗的另一个重要靶标。到目前为止，市场上已经有三种HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。这些研究展现了治疗HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。                 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33%的患者（16/48）获得了客观响应。 这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I-SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。 A166 A166由曲妥珠单抗与duostatin-5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的剂量水平下，7名患者（26%）观察到PR。该研究正在进行中。 XMT-1522 XMT-1522是由HT-19抗体骨架构成的ADC，HT-19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF-HPA）。临床前数据显示XMT-1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T-DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21.3mg/m2组中，总体DCR为83%（5/6），有1例 PR，在剂量低于16 mg/m2的患者中，DCR为25%（3/12）。 ALT-P7（HM2/MMAE） ALT-P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77.3%（17/22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6.2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。 ARX788 ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1.3mg/kg剂量组的ORR为56%，剂量为1.5mg/kg时ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。 PF-06804103 PF-06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR-06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF-06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3.mg/kg的剂量下，ORR为52.4%（11/21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。 MRG002和ZW49 MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。 BDC-1001 BDC-1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7/8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC-1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC-1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC-1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。 最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。 靶向HER3的ADC HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。 U3-1402由抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可切割的GGFG连接体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成。U3-1402的DAR为8，U3-1402在其他人类HER家族受体（包括EGFR、HER2和HER4）中显示出较高的HER3特异性结合亲和力，并且在患者来源的异种移植模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。该试验的早期报告表明，U3-1402具有良好的抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。同时，U3-1402正在进行一项I期临床研究（NCT03260491），以探索在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 ADC开发的挑战和展望 作为发展最快的抗癌药物之一，ADCs目前面临三大挑战： 1）如何提高癌细胞对ADCs的摄取一直是ADCs发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。 2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。 3）对ADC治疗的新抵抗是另一个需要克服的障碍。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。 为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括： 1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。 2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。 3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。 小结 HER靶向ADC正在成为HER阳性癌症患者非常有希望的治疗方法，三种抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批准用于HER2阳性癌症，11种HER靶向ADC目前正在临床试验中。 创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER靶向治疗的历史模式。随着T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，这些药物将为HER+癌症的治疗带来新的希望。 参考文献： 1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835. 2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

近日，第一三共的2024研发日如期开展，世界范围内的ADC龙头遭遇过山车，Dato-dxd在肺癌方向的临床三期研究——TROPIN-lung01在总人群的OS指标上未取得很好的统计学获益，但在NSCLC的非鳞癌亚组中观察到了显著的疗效。 Dato-dxd遭遇挫折对于第一三共的影响并未如投资者所预料的那么巨大，公司除DS-8201和Dato-dxd之外的几款以dxd为子弹头的ADC也跃跃欲试，从Her3到B7-H3再到CDH6，也拥有不俗的潜力。 （图片来源：第一三共研发日PPT） 作为全球范围内的ADC龙头企业，第一三共更让人关注的，或许是它在ADC领域的“下一程布局”（技术路径）。这大概率对国内ADC行业乃至全球ADC行业的进化，具备很强的指导性意义。 01 临床阶段四大天王 从DS-8201（T-DXD）的大获成功到Dato-dxd目前的阶段性失利，世界范围内的药企，尤其是中国的药企对第一三共的毒素dxd竞相follow，到如今dato-dxd三期临床阶段性失利，Dato-dxd确实没做出一个临床III期的OS差异，但满盘皆输，还不至于。 Dato-dxd的第一个III期临床为TROPION-Lung01，其主要针对NSCLC的后线治疗，而针对NSCLC的一线治疗方面，有TROPION-Lung02——一项临床Ib期试验。如今我们讨论的dato-dxd的失败，指的也是TROPION-Lung01的阶段性失利。 当然，该次试验最好的一面是在非鳞癌亚组的显著获益上。Dato-DXd较多西他赛延长了中位PFS近2个月（5.5个月vs3.6个月），降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63）。不能说很好，但也没有传言得一团糟。 TROPION-Lung02方面，主要值得关注的是K药联合dato-dxd方面一线治疗的疗效。最后，dato-dxd＋K药的ORR为50%，再加化疗的三药治疗ORR为57%。其后面接续的III期临床为TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，这主要是为了和默沙东的K药联用，探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS＞50%的NSCLC患者中的潜在疗效。TROPION-Lung08的首例受试者入组在去年2022年12月，顶线数据读出预期在明年。 以我们今天的眼光去复盘，dato-dxd没有做出疗效原因也许有DAR值的因素在，毕竟dato的DAR值为4，自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外，trop2到目前为止的临床试验中，都没有刻意去筛选患者的相关靶点表达量（这当然也与trop2靶点的绝对表达数量有关），而DS-8201则早已确定只做her2阳性的患者。 Dato-dxd开局失利不假，但并没有一些传言那样已经毫无希望，接下来诸多III期临床仍在推进，且NSCLC的大头仍然是一线治疗，目前07和08的数据揭盲已经迫在眉睫，搭上K药的全球快车，放量并不会慢。 HER3 ADC——HER3-dxd（p-dxd）三期临床——HERTHENA-Lung02也在数月前出了结果，宣布达到主要终点，但还没看到具体的数据。与诸多III期临床的规律一样，先后线，再推前线，该临床III期的患者是经过TKI抑制剂治疗后病情出现进展的患者，对照组为铂类治疗（PBC）。 从临床II期——HERTHENA-Lung01来看，基线上，所有患者都接受过TKI抑制剂的治疗，92.9%的患者接受了三代TKI的治疗，40%的患者接受过免疫疗法，属于比较典型的后线临床。ORR和mPFS来看，不算很乐观，确认的ORR连30%都没到，mPFS为6.4个月。如今宣布到达主要临床终点，会不会也是一个擦边的HR数据？ 靶向B7-H3的I-DXD目前主要的适应症看点是SCLC，从今年披露的IDeate-Lung01临床II期试验来看，数据还不错，并且呈现较为明显的剂量递增效应，是12mg/kg组的cORR达到了54.8%。这个靶点目前的问题是想象力空间能拓展多宽，如果局限在SCLC适应症上，从宜联/再鼎的DLL3 ADC临床I期数据来看，DLL3作为ADC靶点会是比B7H3更胜一筹的选择。但DLL3这个靶点仅限于SCLC等几个小适应症，B7H3不是，瀚森的B7H3 ADC在食管鳞癌上获得了不错的疗效，映恩则在尝试进一步在肝癌等方面拓展。 靶向CDH6的R-dxd是一个类似DLL3的较为有针对性的靶点，目前主要在卵巢癌和肾细胞癌上深耕。临床I期的数据来看，确认的ORR达到了48.6%，观察到了一例CR。 从近期在clinical trial上检索到的临床II期试验来看，第一三共除了准备将该药物向卵巢癌和肾细胞癌拓展，还其它妇科癌症，例如子宫内膜癌，宫颈癌等。 综上，这是目前第一三共按一个模子刻出来的所有不同靶点ADC的全部情况。DS-8201让第一三共封神，它的dxd毒素和GGFG四肽linker，一个旁观者效应增强杀伤，一个亲水性较好在血液内更好循环，这个黄金组合成了国内众多药企follow的对象。在dxd的基础上有的改动较小，例如恒瑞，仅仅加入一个环丙基，一方面是为了绕开专利，另一方面起到增加空间位阻的作用，映恩的改动也不算大，宜联和信达的改动稍微大一些，而宜联也正是在改动的基础上，实现了更强力的毒素效应。 但第一三共这个模子刻出来的ADC也有其它问题，最典型的就是间质性肺炎（ILD），这个问题从机制上来说，也许是巨噬细胞在肺内聚集较多，而毒素被巨噬细胞吞噬，导致毒素在肺内聚集。相关的动物实验文献代表为《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》，主要讲述就是猴类试验中，随着dxd毒素的加大，导致肺和肝脏中dxd沉积的情况（相关染色结果详见文献）。 这个问题在临床中属于老调重弹，今年的研发日讲述中也重新提了这个问题，不可否认的是，对于肺癌而言，间质性肺炎的发生率（6.8%）相比其它癌症是更高的。 02 后续生力军 除此之外，第一三共也展示了它后续研发中的重点项目，首当其冲的是第六款ADC——DS3939。从结构来看，linker和payload都维持之前的老样子，没有做改变，DAR做到了8。 MUC是高分子量糖蛋白，主要与细胞粘附有关。而肿瘤分子的相关MUC1（TA-MUC1）糖链分支短，糖基化水平降低、肿瘤细胞粘附力下降，这就使得癌细胞易发生扩散转移。有研究表明，肿瘤细胞表面的MUC1的表达比正常细胞表面高100多倍。该靶点目前第一三共处于较为领先的状态，而国内的多禧生物的相关药物也进入了临床阶段。 值得注意的是，默克/Sutro的相关ADC为靶向MUC1和EGFR的双抗ADC，用的payload为微管抑制剂——hemiasterlin衍生物，DAR值为4。未来会是第一三共不小的对手。 然后就是第一三共的TCE双抗——DS-2243。这个TCE值得关注的点在于，其拓展适应症的方向并不是血液瘤，也不是安进，乐普生物的SCLC类型的冷肿瘤，根据clinical trial的临床I期入组设计，其招募的患者为肉瘤，NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后两种癌症撕开一个口子，那将会是TCE双抗在实体瘤领域非常重大的突破。 除了研发日的展示之外，第一三共在新毒素上的探索也值得一窥究竟。今年ESMO上，其公布了ADC——DS-9606的I期临床数据，该ADC用的毒素就不再是上述的dxd了，而是第二代的pbd毒素，adc毒素中毒性的最强者。该毒素的ADC比较熟知的失败对象为Rova-T，也许是因为毒性限制，导致它无法爬到太高的剂量，后续推荐剂量为0.3mg/kg。而DS-9606目前同样存在该问题——剂量不敢爬太高，临床I期最高只到0.225mg/kg，非常谨慎，好在没有出现DLT。30.2%的患者发生了三级以上的TEAE，安全性是可以接受的。 此外，在linker上，第一三共也在进行其它的探索，根据其今年8月披露的一项专利WO2024158047，其新型ADC也开始去借用他山之石——Synaffix的糖链定点偶联技术，该ADC也采用的是PBD毒素。 关于毒素的改良方面，第一三共的战略方向是PBD，该毒素在上个时代没有被大规模使用主要问题是毒性，如果继续细究，那可能就牵扯到更多问题，例如偶联技术没有如今成熟，导致在体循环中遗落的毒素易造成毒性反应。在如今偶联技术更加成熟的时代，选择PBD这个强毒性毒素进行深耕，也许会是一个使得ADC疗效发生质变的不错窗口机会。 03 国内映射 首先可以窥探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上，国内的ADC管线。在TA-MUC1上，如上文所述，多禧生物的DXC005目前处于临床I期阶段。 （图片来源：医药魔方） 多禧生物的payload平台种类很多，有五大类：抗微管蛋白Tubulysin类，RNA聚合酶抑制剂Amanitin类，DNA小沟槽结合分子PBD类，拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类。 公开资料显示，DXC005所用的payload为TubulysinB类似物（Tub201），该毒素是微管蛋白抑制剂类（与MMAE同类）：通过抑制微管的聚合，抑制细胞的有丝分裂，将细胞周期阻滞在G2/M期，导致细胞死亡。搭载该类payload的典型ADC为MEDI4276——阿斯利康的一款her2双表位ADC。但该MEDI4276开局不算顺利，出现了肝毒性，胃肠道毒性和周围神经病变等问题，最大耐受剂量并不高，无法在出现毒性剂量之前起到很好的疗效，最后开发终止。 （图片来源：丰硕创投公众号） 当然，并不能用它的失败直接去类比DXC005的安全性，只是说肝毒性是该类毒素的一大安全隐患，是之后临床I期数据中需要特别关注的问题。 今年的AACR上，DXC005单药治疗胰腺癌的临床前试验poster亮相：（单次给药2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）在HuPrime胰腺癌PDX模型（PA1194）中的疗效，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为42.53%、70.77%和95.58%。 当然，现在最受人期待的，还是临床I期第一发子弹打出后的初步结果。 除此之外，百奥赛图的一系列相关的双抗ADC均处于临床前阶段，MUC1之外的靶点包括EGFR，HER3，FRα等这些我们熟知的ADC靶点。从百奥赛图的整体布局去看，其把MUC1当成了一个非常不错的万能“第二靶点”。但临床前阶段，还无法确定太多疗效。 此外值得关注的靶点方向是Claudin6，上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC，就是上文所述的搭载的是pbd而不是dxd的ADC，有意思的是该ADC在国内并无太多上市公司follow。国内目前能查到的临床前管线是广州医科大学的CLDN6-DM1，相关文献主要研究方向在肝细胞癌。该管线也很久没有进行消息更新。 国内在该靶点上较为青睐的是双抗方向，例如百济神州在2023年研发日公布的相关TCE双抗。如下图所示：主要方向是肺癌和妇科癌症。 该靶点ADC方面在2021年左右广州医科大学发表了论文，但之后国内再无动作，而第一三共目前已经完成了临床I期试验。国内国外对该靶点的研发还是有分歧的。 结语：第一三共是全球ADC领域的一哥，它的一举一动，每一项专利公开都受到业内人士的关注，关于春光和一时的荆棘已经在文中详细写明，一哥也有危机感，也在不停自我迭代寻求改变。而接下来能够变成什么样，不仅决定一哥自己的命运，也影响着我们国内ADC企业，如科伦博泰、映恩、宜联这些行业领军者的命运。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 国内唯一！ 深度聚焦自免药物开发的峰会 联系我们 AIM 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多！

近日，第一三共的2024研发日如期开展，世界范围内的ADC龙头遭遇过山车，Dato-dxd在肺癌方向的临床三期研究——TROPIN-lung01在总人群的OS指标上未取得很好的统计学获益，但在NSCLC的非鳞癌亚组中观察到了显著的疗效。 Dato-dxd遭遇挫折对于第一三共的影响并未如投资者所预料的那么巨大，公司除DS-8201和Dato-dxd之外的几款以dxd为子弹头的ADC也跃跃欲试，从Her3到B7-H3再到CDH6，也拥有不俗的潜力。 （图片来源：第一三共研发日PPT） 作为全球范围内的ADC龙头企业，第一三共更让人关注的，或许是它在ADC领域的“下一程布局”（技术路径）。这大概率对国内ADC行业乃至全球ADC行业的进化，具备很强的指导性意义。 1 临床阶段四大天王 从DS-8201（T-DXD）的大获成功到Dato-dxd目前的阶段性失利，世界范围内的药企，尤其是中国的药企对第一三共的毒素dxd竞相follow，到如今dato-dxd三期临床阶段性失利，Dato-dxd确实没做出一个临床III期的OS差异，但满盘皆输，还不至于。 Dato-dxd的第一个III期临床为TROPION-Lung01，其主要针对NSCLC的后线治疗，而针对NSCLC的一线治疗方面，有TROPION-Lung02——一项临床Ib期试验。如今我们讨论的dato-dxd的失败，指的也是TROPION-Lung01的阶段性失利。 当然，该次试验最好的一面是在非鳞癌亚组的显著获益上。Dato-DXd较多西他赛延长了中位PFS近2个月（5.5个月vs3.6个月），降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63）。不能说很好，但也没有传言得一团糟。 TROPION-Lung02方面，主要值得关注的是K药联合dato-dxd方面一线治疗的疗效。最后，dato-dxd＋K药的ORR为50%，再加化疗的三药治疗ORR为57%。其后面接续的III期临床为TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，这主要是为了和默沙东的K药联用，探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS＞50%的NSCLC患者中的潜在疗效。TROPION-Lung08的首例受试者入组在去年2022年12月，顶线数据读出预期在明年。 以我们今天的眼光去复盘，dato-dxd没有做出疗效原因也许有DAR值的因素在，毕竟dato的DAR值为4，自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外，trop2到目前为止的临床试验中，都没有刻意去筛选患者的相关靶点表达量（这当然也与trop2靶点的绝对表达数量有关），而DS-8201则早已确定只做her2阳性的患者。 Dato-dxd开局失利不假，但并没有一些传言那样已经毫无希望，接下来诸多III期临床仍在推进，且NSCLC的大头仍然是一线治疗，目前07和08的数据揭盲已经迫在眉睫，搭上K药的全球快车，放量并不会慢。 HER3 ADC——HER3-dxd（p-dxd）三期临床——HERTHENA-Lung02也在数月前出了结果，宣布达到主要终点，但还没看到具体的数据。与诸多III期临床的规律一样，先后线，再推前线，该临床III期的患者是经过TKI抑制剂治疗后病情出现进展的患者，对照组为铂类治疗（PBC）。 从临床II期——HERTHENA-Lung01来看，基线上，所有患者都接受过TKI抑制剂的治疗，92.9%的患者接受了三代TKI的治疗，40%的患者接受过免疫疗法，属于比较典型的后线临床。ORR和mPFS来看，不算很乐观，确认的ORR连30%都没到，mPFS为6.4个月。如今宣布到达主要临床终点，会不会也是一个擦边的HR数据？ 靶向B7-H3的I-DXD目前主要的适应症看点是SCLC，从今年披露的IDeate-Lung01临床II期试验来看，数据还不错，并且呈现较为明显的剂量递增效应，是12mg/kg组的cORR达到了54.8%。这个靶点目前的问题是想象力空间能拓展多宽，如果局限在SCLC适应症上，从宜联/再鼎的DLL3 ADC临床I期数据来看，DLL3作为ADC靶点会是比B7H3更胜一筹的选择。但DLL3这个靶点仅限于SCLC等几个小适应症，B7H3不是，瀚森的B7H3 ADC在食管鳞癌上获得了不错的疗效，映恩则在尝试进一步在肝癌等方面拓展。 靶向CDH6的R-dxd是一个类似DLL3的较为有针对性的靶点，目前主要在卵巢癌和肾细胞癌上深耕。临床I期的数据来看，确认的ORR达到了48.6%，观察到了一例CR。 从近期在clinical trial上检索到的临床II期试验来看，第一三共除了准备将该药物向卵巢癌和肾细胞癌拓展，还其它妇科癌症，例如子宫内膜癌，宫颈癌等。 综上，这是目前第一三共按一个模子刻出来的所有不同靶点ADC的全部情况。DS-8201让第一三共封神，它的dxd毒素和GGFG四肽linker，一个旁观者效应增强杀伤，一个亲水性较好在血液内更好循环，这个黄金组合成了国内众多药企follow的对象。在dxd的基础上有的改动较小，例如恒瑞，仅仅加入一个环丙基，一方面是为了绕开专利，另一方面起到增加空间位阻的作用，映恩的改动也不算大，宜联和信达的改动稍微大一些，而宜联也正是在改动的基础上，实现了更强力的毒素效应。 但第一三共这个模子刻出来的ADC也有其它问题，最典型的就是间质性肺炎（ILD），这个问题从机制上来说，也许是巨噬细胞在肺内聚集较多，而毒素被巨噬细胞吞噬，导致毒素在肺内聚集。相关的动物实验文献代表为《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》，主要讲述就是猴类试验中，随着dxd毒素的加大，导致肺和肝脏中dxd沉积的情况（相关染色结果详见文献）。 这个问题在临床中属于老调重弹，今年的研发日讲述中也重新提了这个问题，不可否认的是，对于肺癌而言，间质性肺炎的发生率（6.8%）相比其它癌症是更高的。 2 后续生力军 除此之外，第一三共也展示了它后续研发中的重点项目，首当其冲的是第六款ADC——DS3939。从结构来看，linker和payload都维持之前的老样子，没有做改变，DAR做到了8。 MUC是高分子量糖蛋白，主要与细胞粘附有关。而肿瘤分子的相关MUC1（TA-MUC1）糖链分支短，糖基化水平降低、肿瘤细胞粘附力下降，这就使得癌细胞易发生扩散转移。有研究表明，肿瘤细胞表面的MUC1的表达比正常细胞表面高100多倍。该靶点目前第一三共处于较为领先的状态，而国内的多禧生物的相关药物也进入了临床阶段。 值得注意的是，默克/Sutro的相关ADC为靶向MUC1和EGFR的双抗ADC，用的payload为微管抑制剂——hemiasterlin衍生物，DAR值为4。未来会是第一三共不小的对手。 然后就是第一三共的TCE双抗——DS-2243。这个TCE值得关注的点在于，其拓展适应症的方向并不是血液瘤，也不是安进，乐普生物的SCLC类型的冷肿瘤，根据clinical trial的临床I期入组设计，其招募的患者为肉瘤，NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后两种癌症撕开一个口子，那将会是TCE双抗在实体瘤领域非常重大的突破。 除了研发日的展示之外，第一三共在新毒素上的探索也值得一窥究竟。今年ESMO上，其公布了ADC——DS-9606的I期临床数据，该ADC用的毒素就不再是上述的dxd了，而是第二代的pbd毒素，adc毒素中毒性的最强者。该毒素的ADC比较熟知的失败对象为Rova-T，也许是因为毒性限制，导致它无法爬到太高的剂量，后续推荐剂量为0.3mg/kg。而DS-9606目前同样存在该问题——剂量不敢爬太高，临床I期最高只到0.225mg/kg，非常谨慎，好在没有出现DLT。30.2%的患者发生了三级以上的TEAE，安全性是可以接受的。 此外，在linker上，第一三共也在进行其它的探索，根据其今年8月披露的一项专利WO2024158047，其新型ADC也开始去借用他山之石——Synaffix的糖链定点偶联技术，该ADC也采用的是PBD毒素。 关于毒素的改良方面，第一三共的战略方向是PBD，该毒素在上个时代没有被大规模使用主要问题是毒性，如果继续细究，那可能就牵扯到更多问题，例如偶联技术没有如今成熟，导致在体循环中遗落的毒素易造成毒性反应。在如今偶联技术更加成熟的时代，选择PBD这个强毒性毒素进行深耕，也许会是一个使得ADC疗效发生质变的不错窗口机会。 3 国内映射 首先可以窥探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上，国内的ADC管线。在TA-MUC1上，如上文所述，多禧生物的DXC005目前处于临床I期阶段。 （图片来源：医药魔方） 多禧生物的payload平台种类很多，有五大类：抗微管蛋白Tubulysin类，RNA聚合酶抑制剂Amanitin类，DNA小沟槽结合分子PBD类，拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类。 公开资料显示，DXC005所用的payload为TubulysinB类似物（Tub201），该毒素是微管蛋白抑制剂类（与MMAE同类）：通过抑制微管的聚合，抑制细胞的有丝分裂，将细胞周期阻滞在G2/M期，导致细胞死亡。搭载该类payload的典型ADC为MEDI4276——阿斯利康的一款her2双表位ADC。但该MEDI4276开局不算顺利，出现了肝毒性，胃肠道毒性和周围神经病变等问题，最大耐受剂量并不高，无法在出现毒性剂量之前起到很好的疗效，最后开发终止。 （图片来源：丰硕创投公众号） 当然，并不能用它的失败直接去类比DXC005的安全性，只是说肝毒性是该类毒素的一大安全隐患，是之后临床I期数据中需要特别关注的问题。 今年的AACR上，DXC005单药治疗胰腺癌的临床前试验poster亮相：（单次给药2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）在HuPrime胰腺癌PDX模型（PA1194）中的疗效，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为42.53%、70.77%和95.58%。 当然，现在最受人期待的，还是临床I期第一发子弹打出后的初步结果。 除此之外，百奥赛图的一系列相关的双抗ADC均处于临床前阶段，MUC1之外的靶点包括EGFR，HER3，FRα等这些我们熟知的ADC靶点。从百奥赛图的整体布局去看，其把MUC1当成了一个非常不错的万能“第二靶点”。但临床前阶段，还无法确定太多疗效。 此外值得关注的靶点方向是Claudin6，上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC，就是上文所述的搭载的是pbd而不是dxd的ADC，有意思的是该ADC在国内并无太多上市公司follow。国内目前能查到的临床前管线是广州医科大学的CLDN6-DM1，相关文献主要研究方向在肝细胞癌。该管线也很久没有进行消息更新。 国内在该靶点上较为青睐的是双抗方向，例如百济神州在2023年研发日公布的相关TCE双抗。如下图所示：主要方向是肺癌和妇科癌症。 该靶点ADC方面在2021年左右广州医科大学发表了论文，但之后国内再无动作，而第一三共目前已经完成了临床I期试验。国内国外对该靶点的研发还是有分歧的。 结语：第一三共是全球ADC领域的一哥，它的一举一动，每一项专利公开都受到业内人士的关注，关于春光和一时的荆棘已经在文中详细写明，一哥也有危机感，也在不停自我迭代寻求改变。而接下来能够变成什么样，不仅决定一哥自己的命运，也影响着我们国内ADC企业，如科伦博泰、映恩、宜联这些行业领军者的命运。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓