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中国好BD，在这里相聚！药时代学苑「第3期」创新药BD高阶研讨会欢迎您！ADC无疑是近几年最火的领域之一，2020年ADC产品全球市场规模约25 亿美元，2027年预计将增至276.5亿美元。今年的AACR会议上，与ADC药物相关的详情信息多达470条，第一三共公布了靶向HER3的ADC产品Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）最新研究进展；阿斯利康也披露了双特异性ADC产品 AZD9592、FRα的ADC产品AZD5335等多款药物研究动态。同时，恒瑞医药公布了其HER2的ADC产品SHR-A1811和Trop2的ADC产品SHR-A1921的最新临床试验数据。除了恒瑞，其它国内药企也纷纷布局ADC药物，如大药企科伦药业、华东医药等，以及康宁杰瑞、加科思、映恩生物、百利药业等Biotech们。目前国产ADC只有荣昌生物的维迪西妥单抗被NMPA批准上市，其它很多临床在研的药物，如临床III期的新码生物的ARX788，科伦博泰的SKB-264和恒瑞医药的SHR-A1811等。1国内获批的ADCADC是一个三组分系统，包括一种有效的细胞毒素抗癌剂，通过可生物降解的接头与抗体相连[1]。ADC无疑是近几年最火的研发领域之一，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有7个，国产ADC只有荣昌生物的靶向HER2的维迪西妥单抗被NMPA批准上市。图1. 国内获批上市的ADC药物2国产ADC的license-out交易国内ADC管线越来越多，内卷和同质化越来越严重，出海似乎是一个不错的选择，近几年多个国产ADC成功出海（图2）。2023年2月23日，乐普生物和康诺亚共同开发的靶向Claudin 18.2的ADC产品CMG901以6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款与阿斯利康达成全球独家授权协议，近期映恩生物宣布与BioNTech就两款ADC管线DB-1303、DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议，BioNtech将支付1.7亿美元首付款，超15亿美元里程碑金额及一定比例的销售分成，以获取这两款ADC的大中华区外全球权益。图2. 国产ADC的license-out交易3国产临床III期在研的ADC药物除了荣昌生物的国产维迪西妥单抗被NMPA批准上市，其它很多国产临床在研的ADC药物，如临床III期的新码生物的ARX788，科伦博泰的SKB-264和恒瑞医药的SHR-A1811等，图3列出部分在研的进入临床III期的国产ADC药物。图3. 部分国产临床III期在研的ADC药物恒瑞医药在ADC领域布局多个药物，靶点涉及HER2、Trop-2、CD79b和c-Met等，在2023 AACR会议上，恒瑞公布其靶向HER2的ADC产品SHR-A1811全球多中心I期临床试验结果：HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌的ORR分别为81.5%、55.8%[2]。但是这些结果基本都是与阴性对照相比，而不是如标准治疗如DS-8201进行直接对比，后续SHR-A1811效果究竟如何还有待时间验证。据恒瑞医药相关ADC药物专利，SHR-A1811结构设计相比DS-8201仅有微小改动，与第一三共DXd系列ADC药物具有近乎一致的的linker以及payload（依喜替康类似物），区别仅在依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基。4国产临床II期在研的ADC药物还有很多国产ADC进入临床II期，适应症大部分都是肿瘤，包括乳腺癌，胆道癌，胃癌和非小细胞肺癌等（图4）。RC108由荣昌生物自主研发的靶向c-Met的ADC药物，2022年12月获得FDA临床试验许可，在c-Met表达阳性的实体瘤患者中开展临床研究，并于近期被NMPA批准其联合伏美替尼或联合伏美替尼和特瑞普利单抗的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，针对c-Met阳性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）治疗失败的晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。图4. 部分国产临床II期在研的ADC药物5国产临床I期在研的ADC药物除此之外，目前还有很多进入I期临床的国产ADC，涉及的靶点更加多样化，包括CD70，HER2，MSLN，Nectin-4，B7-H3和ROR1等（图5）。SKB410是由科伦博泰研发的靶向Nectin-4的 ADC药物，该公司近期启动了其 I 期临床试验，评价该药用于晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。百奥泰基于旧有 ADC 平台布局的两款分别靶向 HER2 以及 TROP2 ADC BAT8001、BAT8003 此前已被终止。此后，百奥泰自主研发了新的 ADC 平台，将毒素由 MMAE 更替为拓扑异构酶，Linker 采用定点偶联酶切可裂解，由此重新申报临床多个 ADC 项目，并在去年8 月和 10 月，启动了 HER2 ADC BAT8010 以及 TROP2 ADC BAT8008的I期临床。图5. 部分国产临床I期在研的ADC药物6未来ADC研究方向与挑战ADC现在已经取得很大的成功，但是在开发ADC药物时仍然存在一些问题，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性。针对这些问题，在开发ADC的过程中需要进一步提高效力和选择性，减少脱靶副作用以及解决耐药性等问题，未来ADC开发的方向包括：1双表位或双靶点ADC双特异性抗体技术的进步为ADC创新带来了更多可能，进一步开发双表位或双靶点ADC，可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性 ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化，双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，导致更好的溶酶体聚集和负载传递，图6显示部分在研的双抗ADC。百奥赛图应该是目前布局双抗ADC最多的国内企业了，本次AACR公布了8款双抗ADC研究进展，如YH013（EGFR/Met）、BCG022（HER3/Met）、BCG033（PTK7/TROP2）和BSA01（EGFR/MUC1）等药物的研究动态。图6. 部分在研的双特异性ADC2使用两种不同的有效载荷组合使用两种不同的细胞毒剂作为有效载荷的双有效载荷ADC以降低耐药性。通过准确控制两种药物的比例，将两种协同有效载荷递送到癌细胞中，可以实现更有效的疗效。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将显着降低。3多肽偶联物（PDC）ADC中分子量为150kDa的抗体太大，无法有效地扩散和穿透肿瘤组织，它们倾向于聚集在排泄器官中，如肝脏和肾脏，导致脱靶毒性。而且抗体的制造过程既耗时又昂贵。PDC是将多肽作为载体的多肽药物偶联物，多肽相对于抗体来说具有分子量小、肿瘤穿透性强、利用固相合成法可大规模合成且成本较低、相对较好的药代动力学等优点。然而由于几个关键障碍，PDC的进展比ADC的进展慢。首先，它们的线性结构允许肽在末端被酶降解，导致化学不稳定，循环半衰期缩短（数天与数周），以及有限的分布和靶向时间。其次，快速的肾脏清除使得这些药物的半衰期短。几种技术允许肽修饰以改善细胞通透性和蛋白水解稳定性并降低肾脏清除率，导致半衰期延长。化学修饰，包括环化、装订、添加氨基酸侧链等，都促进了PDC的发展。例如，PEN-221是一种由DM-1与靶向生长抑素受体2的多肽链偶联而成的 ADC（分子量远低于传统ADC中IgG分子的 150 kDa）。4开发非内化ADC传统上，为了将有效载荷输送到癌细胞中，ADC 需要高内化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常难以扩散到实体瘤块中。因此，可以为ADC开发非内化抗体。它是基于有效载荷在肿瘤微环境中在还原条件下直接释放到细胞外，然后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的原理。— 小结—目前已成功开发出多种 ADC 疗法，使数以万计的癌症患者受益。15种上市的ADC药物以及多种 ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注。从已批准药物和开发中的候选药物可以看出，新一代 ADC 的特异性和细胞毒性比前几代产品越来越好。然而，在开发ADC 的过程中仍然存在许多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性。 目前进入临床的ADC药物超过200个，药物的研发有同质化倾向，上市后的竞争必然十分激烈。未来如何实现差异化竞争，是产品能够脱颖而出的关键。一方面需要开发出更多靶点，扩大适应症范围或提升已有适应症的疗效；另一方面，针对已有的成熟靶点，优化linker的设计、寻找高效毒性小分子、提高DAR值等来实现me-better或me-best。参考文献：1.Sarah Leong, Ho Pui Jeff Lam, Zoe Kirkham, Rakesh Popat, Antibody drug conjugates for the treatment of multiple myeloma, Am J Hematol.2023;98:S22–S32.Abstract LB031: SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles封面图来源：123rf2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击这里，报名参加，一起快乐学习！