CLDN1

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 抗体-药物偶联物(ADC)领域见证了偶联技术、连接子化学和使用的有效载荷的多样化，超越了传统的微管蛋白抑制剂，包括新的作用机制。随着大量融资和收购，对ADC研究的投资继续增长。 此外，市场的地域扩张，特别是在中国，反映了全球对创新癌症疗法的推动，这从旨在将新型ADC带到临床的多次合作和许可协议中可以看出。以下是ADC领域的一些主要生物技术公司介绍。 艾伯维/ImmunoGen 艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen的战略举措加强了公司在ADC癌症领域，特别是实体肿瘤领域的影响力。此次收购包括ImmunoGen用于铂类耐药卵巢癌的旗舰癌症疗法ELAHERE (mirvetuximab soravtansine-gynx)，表明艾伯维雄心勃勃，希望通过各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的潜在变革项目，扩大其肿瘤学产品线。ImmunoGen的产品组合，包括下一代adc，如用于卵巢癌的IMGN-151和用于罕见血癌的pivekimab sunirine，增强了艾伯维在肿瘤学领域的研究能力和产品供应。 此次收购不仅加速了艾伯维进入ADC市场的步伐，也是其在实体肿瘤治疗领域取得重大进展战略的关键一步。ELAHERE是首个在铂类耐药卵巢癌中显示出总生存获益的药物，其成功为艾伯维提供了一个在ADC领域领先的独特机会，并进一步开发创新的癌症治疗方法。 除了收购ImmunoGen，艾伯维的ADC管线还包括早期开发项目，如ABBV-400，一种用于实体瘤的c-Met(间充质上皮转化因子)ADC，以及两种抗sez6(癫痫相关的6同源)ADC, ABBV-011和ABBV-706，旨在解决各种癌症适应症。 Adcendo Adcendo成立于2017年，是哥本哈根大学和Rigshospitalet的分拆公司。这家位于哥本哈根的生物技术公司利用其科学创始人发现的新靶点uPARAP受体，开发旨在改善癌症治疗结果的ADC。 uPARAP受体，也被称为Endo180，在人体细胞外基质的管理中起着关键作用，特别是在胶原重塑中。它对组织修复和维持至关重要，但在癌症进展中也起着重要作用，因为它在几种癌症类型中过度表达。 Adcendo已与澳大利亚免疫肿瘤公司GlyTherix合作，推进靶向GPC-1(一种与多种实体瘤类型相关的蛋白)的ADC的开发。此次合作旨在利用GlyTherix的Miltuximab(一种领先的抗GPC -1单克隆抗体)，进一步推进Adcendo将创新治疗方案推向市场的使命。 最近，Adcendo与Duality Biologics达成了一项期权许可协议。该协议是Adcendo进一步发展其ADC产品线战略的一部分，该产品线专注于为各种类型的癌症创建疗法。此次合作旨在利用Duality Biologics的能力，潜在地增强Adcendo现有的ADC技术。这一合作关系反映了Adcendo正在努力探索ADC开发的新途径，旨在扩大其癌症治疗的范围和有效性。 Adcendo在2021年获得了5500万美元(5100万欧元)的A轮融资，并在2023年获得了3300万美元(3100万欧元)的额外融资，Adcendo处于有利地位，可以继续其在ADC领域的开创性工作。 AdcentrX Therapeutics AdcentrX正在建立一个创新ADC的内部管线，以解决当前该领域的限制和挑战。Adcentrx最近在A +轮融资中获得了3800万美元，后来又追加了1300万美元。此次融资继2021年的5000万美元A轮融资之后，标志着其ADC肿瘤学产品线的临床开发迈出了重要一步。 Adcentrx的主要候选产品ADRX-0706是一种针对Nectin-4的ADC, Nectin-4是一种在多种人类癌症中过度表达的细胞表面粘附蛋白。这种靶向策略是Adcentrx利用更稳定的连接器技术和利用“旁观者效应”更精确地向肿瘤输送有效载荷的方法的一部分，从而提高疗效，同时最大限度地减少副作用。该公司计划每年至少推进一个其他管线项目进入临床测试，这表明该项目正在开发中。ADRX-0706于2023年7月获得FDA新药研究申请批准。 除了ADRX-0706, Adcentrx正在研究肿瘤学适应证的第二种候选药物，以及另一种旨在治疗免疫学疾病的候选药物。该公司还于2022年2月与AvantGen达成了为期三年的合作伙伴关系，共同开发用于新型ADC的抗体，以扩大其产品线，并解决癌症和其他严重疾病患者的需求。 Alentis Therapeutics Alentis Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，专门开发ADC治疗Claudin-1阳性的器官纤维化和癌症。该公司的研发管线专注于抗claudin -1抗体作为治疗CLDN1阳性肿瘤和器官纤维化的一种新型治疗方法。Alentis正在通过临床开发推进两种领先的单克隆抗体，并且也在研究下一代抗CLDN1疗法，包括ADC、双特异性抗体和T细胞衔接器。 Alentis因其创新工作而备受关注，其在2023年4月完成了1.05亿美元的C轮融资。这笔资金用于支持其主要研究产品ALE的2期和1期项目F02和ALE，分别开发了C04及其CLDN1平台。 Alentis在其ALE的首次人体1期临床研究中报告了多次递增剂量(MAD)部分的阳性背线结果。F02证实该药物具有良好的安全性、暴露性和靶向生物活性。此外，该公司已经启动了第一例ALE患者的2期试验。F02用于ANCA相关性血管炎伴急进性肾小球肾炎(RPGN)。本试验具有重要意义，因为它研究了该药物的安全性、耐受性，以及在已知导致快速肾衰竭的情况下，保留肾功能的可能性。Lixudebart靶向Claudin-1 (CLDN1)有可能阻止和逆转纤维化，标志着治疗严重肾脏疾病的新方法。 Araris Biotech Araris Biotech AG 在 ADC 领域取得了显著进展，最近来自 Samsung Ventures 的投资就是其中的亮点。这笔资金支持 Araris 的 ADC 管线的发展，该管线专注于癌症治疗，采用创新的连接技术，旨在简化开发和提高药物疗效。 该公司还成功筹集了 2400 万美元，以推进其 ADC 连接子技术，并将其 ADC候选药物（例如前景广阔的抗 CD79b）推向临床阶段。抗CD79b ADC 在临床前研究中显示出积极结果，显示出优于现有疗法的潜在优势。 在 2023 年 AACR 年会上，Araris 展示了使用其专有连接子技术创建的两种 ADC 的临床前数据。这些靶向抗 Nectin-4 和抗 HER2 的 ADC 与已批准的 ADC 相比，显示出优异的抗肿瘤活性和稳定性，这表明 Araris 的技术具有开发更有效、更安全、药物载量更低的 ADC 的潜力。 阿斯利康/第一三共 阿斯利康和第一三共在 ADC 领域开展了重要合作，专注于 DS-1062 的开发和商业化，DS-1062 是一种靶向 TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）的 ADC。这项合作凸显了 DS-1062 利用第一三共专有的 DXd ADC 技术治疗多种肿瘤类型的潜力，包括非小细胞肺癌 （NSCLC） 和三阴性乳腺癌 （TNBC）。该合作伙伴关系使阿斯利康和第一三共能够分摊开发、商业化成本和利润，但日本除外，第一三共保留日本的独家权利。 此外，肺癌研究基金会 （LCRF） 宣布与第一三共和阿斯利康开展一项新的研究合作，旨在资助多达三项专注于 ADC 的研究资助，以改善肺癌患者的预后。该计划旨在探索 ADC 在肺癌治疗中的潜力，特别关注 HER2 导向和 TROP2 导向的 ADC，包括 DS-1062，以研究其作用机制、生物标志物和耐药机制。 此次战略合作是在他们在 HER2 定向 DXd ADC Enhertu 上的初步合作之后建立的。Enhertu 于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗携带特异性 HER2 突变的非小细胞肺癌 （NSCLC） 成人患者。该批准基于 DESTINY-Lung02 研究的结果，该研究表明 Enhertu 显着缩小了大多数患者的肿瘤，为特定肺癌患者提供了新的治疗选择。 第一三共的 ADC 产品线广泛，包括针对不同抗原和癌症的各种候选药物。最前沿的是治疗 EGFR 突变（表皮生长因子受体）NSCLC 的 patritumab deruxtecan （HER3-DXd） 和用于治疗 NSCLC 的 datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）。 第一三共在 ESMO Asia 和 SABCS 等重要会议上展示了其 DXd ADC 产品组合的数据，展示了其肿瘤学产品组合的深度。这包括对 NSCLC 中具有可操作基因组改变的 datopotamab deruxtecan 和 HER2 突变 NSCLC 中的 ENHERTU 的研究，展示了第一三共正在进行的研究，以通过 ADC 推进癌症治疗。 两家公司都是 ADC 领域的关键参与者，阿斯利康利用合作来增强其肿瘤学产品线，而第一三共则专注于其专有的 DXd 技术，以开发有可能在癌症治疗中产生重大影响的 ADC。 BioNTech/DualityBio  BioNTech 与 Duality Biologics 合作，一直专注于开发针对癌症和自身免疫性疾病的 ADC 疗法。他们著名的 ADC 候选药物 BNT323/DB-1303 目前正在进行针对转移性乳腺癌患者的关键 3 期试验。该试验是基于早期 1/2 期研究的积极安全性和有效性数据启动的，这些数据表明具有有希望的抗肿瘤活性，尤其是在既往接受过大量治疗的 HER2 低乳腺癌患者中。观察到的客观缓解率和疾病控制率令人鼓舞，突出了 BNT323/DB-1303 改善晚期实体瘤患者预后的潜力。 此外，BNT323/DB-1303 已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗晚期子宫内膜癌。 此次合作有望加快这些创新疗法向全球患者提供，BioNTech 拥有除中国大陆、香港和澳门以外的全球商业权利，而 DualityBio 保留这些地区的权利。 百时美施贵宝 百时美施贵宝 （BMS） 通过旨在增强其肿瘤产品组合的战略合作，显著加强了其在 ADC 市场的地位。其中一个值得注意的合作伙伴关系是与 SystImmune，涉及 EGFRxHER3 双特异性ADC BL-B01D1 的联合开发和商业化，交易价值 84 亿美元。 在另一项战略举措中，BMS 与 Tubulis 达成了一项价值 10 亿美元的协议，利用 Tubulis 专有的 P5 偶联平台、一种用于半胱氨酸选择性偶联的新型化学试剂和“Tubutecan”有效载荷来开发针对实体瘤的 ADC。此次合作不仅涉及向 Tubulis 支付 2275 万美元的预付款，还包括潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及上市产品的特许权使用费。该联盟旨在为每个抗体靶点生成唯一匹配的 ADC，BMS 全权负责其后续开发、制造和商业化。 BMS 还以 1 亿美元的价格从 Orum Therapeutics 收购了一种 1 期血癌药物，从而扩大了其在 ADC 领域的影响力。有问题的药物 ORM-6151 是一种一流的抗 CD33（唾液酸结合 Ig 样凝集素 3）抗体驱动的 GSPT1 降解剂，针对急性髓性白血病 （AML） 和高危骨髓增生异常综合征，如果该计划成功，有可能获得 8000 万美元的里程碑付款。 这些合作代表了公司扩大其 ADC 产品线的方法，利用创新技术开发癌症治疗疗法。 葛兰素史克 葛兰素史克（GSK） 还通过战略收购和合作伙伴关系积极扩展其肿瘤产品组合，尤其是在 ADC 领域。最近一个值得注意的进展是 GSK 向 Hansoh Pharma 支付了 1.85 亿美元的预付款，以获得 HS-20093 的权利，HS-20093 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，B7-H3 是一种在包括肺癌在内的许多不同癌症中表达的蛋白质。ADC 已在实体瘤（尤其是小细胞肺癌和肉瘤）中显示出临床活性的早期迹象，并将于 2024 年在中国以外的地区开始 1 期临床试验。 此外，该公司还达成了另一笔涉及靶向 B7-H4 的 ADC 的重大交易，称为 HS-20089，这表明 GSK 对靶向各种癌症（包括卵巢癌和子宫内膜癌）中丰富蛋白质的 ADC 具有战略兴趣。此举使 GSK 与辉瑞等主要参与者在开发针对这些癌症的有效治疗方法的竞争中处于竞争状态。 最近，DREAMM-7 III 期试验表明，GSK 的 Blenrep （belantamab mafodotin） 联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面有显著改善。与标准护理组合相比，这种组合几乎使中位无进展生存期增加了两倍，显示疾病进展或死亡风险降低了 59%。该试验还表明，总生存期获益呈强劲趋势，死亡风险降低了 43%。这些发现突出了 Blenrep 在首次复发时或之后重新定义多发性骨髓瘤治疗策略的潜力。 MBrace  这家生物技术公司正在积极致力于 ADC 领域，专注于 MBRC-101，该药物针对 EphA5（肝配蛋白 A 型受体 5）受体酪氨酸激酶。靶向 EphA5 的意义在于其在多种实体瘤中普遍存在，例如三阴性乳腺癌 （TNBC） 和非小细胞肺癌 （NSCLC），使其成为 ADC 开发的重要靶点。 MBRC-101 的基础在于其特异性靶向 EphA5（一种膜相关酪氨酸激酶受体）的能力。这种特异性对于癌症的治疗至关重要，因为与正常细胞相比，EphA5 在肿瘤细胞中的表达差异，为选择性癌细胞靶向和治疗提供了途径。MBRC-101 采用与单甲基 auristatin E （MMAE） 偶联的人源化抗 EphA5 IgG1 抗体，MMAE 是一种有效的细胞毒剂。在与癌细胞上的 EphA5 结合后，MBRC-101 被内化，将 MMAE 直接递送到癌细胞中以诱导细胞死亡。 MBRC-101 的临床前数据令人信服，在乳腺癌模型中显示出显着的疗效。它已显示出与 EphA5 的独家结合、快速内化和对表达 EphA5 的细胞的细胞毒性。在患者来源的 TNBC 异种移植小鼠模型中，MBRC-101 表现出剂量依赖性、稳健且可重复的抗肿瘤活性，为其临床开发提供了强有力的依据。值得注意的是，MBRC-101 在临床前模型中在不同剂量下的耐受性良好，毒理学结果归因于 MMAE 有效载荷，而不是靶点本身。 MBrace Therapeutics 目前正在通过 1/1b 期临床试验推进 MBRC-101，旨在确定最佳生物学相关剂量并评估 MBRC-101 在 TNBC、NSCLC 和其他实体瘤中的安全性和初步活性。 在财务方面，MBrace Therapeutics 最近在 B 轮融资中筹集了 8500 万美元，以进一步开发其肿瘤学产品线。 牛津生物 Oxford Biotherapeutic （OBT） 领先的 ADC 之一 OBT076 靶向 CD205 受体，该受体在一系列实体瘤和液体瘤中过表达。这种创新方法旨在治疗头颈部腺样囊性癌 （ACC），这是一种罕见的侵袭性癌症类型。OBT 与 GORTEC 合作，正在进行一项 1b 期试验，以研究 OBT076 作为单一疗法和与 PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）阻断抗体 balstilimab 联合使用。这项试验因其专注于治疗选择有限的癌症而引人注目。 此外，OBT 与 Boehringer Ingelheim 的合作促成了 BI 764532 的开发，这是一种靶向 DLL3（Delta 样配体 3）的研究性 T 细胞接合器，DLL3 是使用 OBT 专有的 OGAP 平台发现的一种蛋白质。这种合作伙伴关系已经取得了重要的里程碑，包括获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗晚期或转移性肺神经内分泌癌 （LCNEC-Lung）。 OBT 的 ADC 开发工作以 OGAP 平台（癌症特异性膜蛋白库）为基础，有助于识别癌症靶标的新型、高特异性抗原。这个广泛的数据库支持 OBT 开发基于 ADC 的疗法的战略。 辉瑞/Seagen 辉瑞于 2023 年 12 月 14 日完成对 Seagen 的收购，价值约 430 亿美元，标志着辉瑞肿瘤学能力的重大扩展。这一战略举措进一步确立了辉瑞作为肿瘤学领域领先公司的地位，加速下一代癌症治疗方法的开发。此次收购将 Seagen 的开创性 ADC 技术与辉瑞的广泛能力和专业知识相结合。 Seagen 在收购时的投资组合包括四种已获批准的癌症疗法，2022 年的总销售额接近 20 亿美元。此次收购不仅为辉瑞的肿瘤产品组合增加了重要价值，其中包括超过 25 种已批准的药物和生物仿制药，涵盖 40 多个适应症，而且还使辉瑞的肿瘤产品线翻了一番，达到 60 个项目。这些项目涵盖多种模式，包括 ADC、小分子、双特异性和其他免疫疗法，有望对多种癌症类型产生广泛影响。 Seagen 最先进和最著名的 ADC 之一是 Tivdak （tisotumab vedotin-tftv），它已获得 FDA 批准，用于治疗化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌。Tivdak 代表了宫颈癌治疗的重大进步，标志着第一个获批用于该适应症的 ADC。这是 Seagen 第三款获得监管部门批准的 ADC，展示了该公司在 ADC 领域的领导地位和创新能力。 除了 Tivdak，Seagen 还参与了其他新型 ADC 的开发，包括 SGN-B7H4V，它针对在各种实体恶性肿瘤中过表达的 T 细胞检查点配体 B7-H4。 罗氏 罗氏著名的 ADC 之一是 Kadcyla（曲妥珠单抗 emtansine），旨在直接向 HER2 阳性癌细胞提供有效的化疗。Kadcyla 已在包括美国和欧盟在内的 100 多个国家/地区获得批准，用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。它还被批准用于新辅助治疗（包括基于赫赛汀和紫杉烷类药物的化疗）后有残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 罗氏开发的另一种重要 ADC 是 Polivy （polatuzumab vedotin），这是一种获批与苯达莫司汀加利妥昔单抗联合使用的抗 CD79b 抗体-药物偶联物。它用于治疗不适合造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。 罗氏还通过战略合作伙伴关系和投资推进 ADC 技术和癌症治疗。例如，罗氏已与 Moma Therapeutics 达成重要合作，投入超过 20 亿美元用于开发精准癌症药物。这笔交易突显了罗氏的战略，即利用外部专业知识和平台来确定与癌细胞生长和存活有关的新药靶点，以开发下一代精准药物。 另一项合作是与 MediLink Therapeutics 公司合作开发 YL211，这是一种针对实体瘤的下一代 ADC。MediLink 将其专有的肿瘤微环境可激活 LINker-payload （TMALIN） ADC 技术平台引入合作伙伴关系，专注于 c-间充质上皮转化因子 （c-Met） 作为该疗法的靶点。 罗氏将拥有开发、生产和营销 YL211 的独家国际权利，进一步巩固其在 ADC 和肿瘤学领域的地位。该协议包括向 MediLink 支付总计 5000 万美元的预付和近期里程碑付款，潜在的开发、监管和商业里程碑高达 10 亿美元，以及未来产品净销售额的特许权使用费。 武田制药 武田制药一直积极参与 ADC 的开发和商业化。 其中一项值得注意的合作是与 ImmunoGen 的合作，武田获得了将 ImmunoGen 的新型 ADC 技术（包括新型 DNA 作用 IGN 有效载荷剂）用于最多两个未公开靶点的独家权利。ImmunoGen 收到了武田的预付款，有可能获得总额高达 2.1 亿美元的里程碑付款，外加任何 ADC 产品的商业净销售额的特许权使用费。 该公司还扩大了与 Mersana Therapeutics 的合作伙伴关系，旨在推进 Fleximer ADC 的开发，包括靶向 HER2 表达肿瘤的 XMT-1522。此次合作不仅授予武田在美国和加拿大以外对 Mersana 主要候选产品的权利，而且还为其他靶点提供了对 Mersana 的 Fleximer ADC 平台的访问权限。 此外，武田和Seagen强调了ADCETRIS （brentuximab vedotin）治疗晚期霍奇金淋巴瘤的重要性。ADCETRIS已在70多个国家获批用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。它正在 70 多项临床试验中进行评估，表明它在治疗 CD30 阳性恶性肿瘤方面具有广泛的潜力。 最近，武田还与 Innate Pharma 签订了独家许可协议，以开发针对乳糜泻的ADC。武田已同意向Innate Pharma支付500万美元的预付款，在开发、监管和商业里程碑方面可能达到高达4.1亿美元的费用，外加通过此次合作开发的任何商业产品的净销售额的特许权使用费。 这笔交易是武田解决乳糜泻问题的更广泛战略的一部分，这是其自 2019 年以来的第四项举措，旨在开发该病的候选药物。该协议授予武田使用Innate抗体研究、开发、制造和商业化ADC的全球独家权利，这标志着武田将ADC技术从传统肿瘤学应用扩展到乳糜泻等自身免疫性疾病的重大举措。 参考资料： 各公司官网 www.labiotech.eu -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！

First anti-Claudin-1 antibody-drug conjugate (ADC) to enter the clinic Phase 1/2 clinical trial in patients expected to start Q1 2025 BASEL, Switzerland I October 02, 2024 I Alentis Therapeutics (“Alentis”), the clinical-stage biotechnology company developing treatments for Claudin-1 positive (CLDN1+) tumors and organ fibrosis, announced today that the U.S. Food & Drug Administration (FDA) cleared an IND application for ALE.P02, an anti-CLDN1 ADC with a tubulin inhibitor payload. A Phase 1/2 clinical trial in patients with CLDN1+ squamous tumors is expected to start during the first quarter of 2025. “ ADCs have shown great potential in the treatment of cancer, ” said Luigi Manenti, Chief Medical Officer of Alentis. “ Squamous cancers originating in the head and neck, cervix, esophagus and lung are characterized by high CLDN1 expression, and ALE.P02 provides a first-in-class opportunity for these patients who need new therapies after first-line treatment fails. ” “ Anti-CLDN1 ADCs are exciting because they address the urgent need for novel targets in the ADC space, ” added Tony Mok, Professor of Clinical Oncology at the Chinese University of Hong Kong . “ ALE.P02 is particularly promising for squamous cancers, including HNSCC and NSCLC, where CLDN1 is often overexpressed. The unmet medical need in these indications is significant, and I look forward to the results of the Phase 1/2 study. ” Dr. Roberto Iacone, Chief Executive Officer of Alentis said, “ ALE.P02, entering the clinic, marks a significant advancement in our oncology pipeline. We can maximize our development plan by leveraging insights from human clinical trials of lixudebart (ALE.F02), used as the backbone antibody for Alentis’ ADCs.” Dr. Iacone added,“ For our second ADC program, ALE.P03, with its topoisomerase I inhibitor payload, we plan to initiate a first-in-human clinical trial in 2025. ” About ALE.P02 ALE.P02 is a first-in-class ADC designed by linking a tubulin inhibitor, a potent cancer drug, to our antibody that specifically targets a unique CLDN1 epitope exposed on cancer cells. This combination could be a powerful new tool to fight the many squamous cancers that overexpress CLDN1 with less toxicity than traditional cancer drugs. About Alentis Therapeutics Alentis Therapeutics, the CLDN1 company, is a clinical-stage biotech developing breakthrough treatments for CLDN1+ tumors and organ fibrosis. CLDN1 is a previously unexploited target that plays a key role in the pathology of cancer and fibrotic disease. Alentis is the leading company pioneering anti-CLDN1 antibodies and ADCs to modify and reverse the course of disease. Alentis was founded based on ground-breaking research in the laboratory of Prof. Thomas Baumert, MD at the University of Strasbourg and the French National Institute of Health and Medical Research (Inserm). Alentis is headquartered at the pharma-biotech hub in Basel, Switzerland with an R&D subsidiary in Strasbourg, France and clinical operations in the US. Visit www.alentis.ch SOURCE: Alentis Therapeutics

内容来源：小药说药 前言 抗体偶联药物（ADC）是一种强大的抗癌治疗方法，通过靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。ADC利用抗体对其靶抗原的特异性，结合细胞毒性药物的效力，选择性地杀死表达靶抗原的肿瘤细胞。兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。 在ADC的开发中，选择在恶性细胞上高表达但在正常组织和免疫细胞上低表达的靶抗原被认为是实现选择性和效力的关键，同时最大限度地减少靶向肿瘤外毒性。除此之外，选择用于ADC的抗原需要考虑与靶抗原的表达模式和生物学特征相关的几个因素。 靶抗原选择的因素 在ADC中使用高效细胞毒性有效载荷需要合理的靶抗原选择，目的是最大限度地提高肿瘤选择性和抗肿瘤效力，同时最大限度地降低靶向肿瘤外剂量限制毒性。因此，在试图平衡安全性和有效性等因素的同时，尽可能地向癌细胞递送有效载荷对ADC设计至关重要。 根据目前公认的原则，有效ADC的理想靶抗原应在肿瘤细胞表面以足够的密度和均匀性表达，在正常细胞上以最小的表达量表达，以限制靶向肿瘤外毒性并优化治疗指数。除了特异性和过表达外，最佳的靶抗原还需要是细胞外的，以便抗体结合抗原表位。此外，ADC疗效通常取决于有效的靶向介导内化，肿瘤抗原与ADC结合后的内化率和内化溶酶体运输动力学可能直接影响有效载荷释放和癌细胞杀伤。 了解抗原靶点主要指向循环或溶酶体靶向途径也是至关重要的。抗原-ADC复合物再循环到质膜被认为会影响ADC向溶酶体的有效递送，并可能阻碍有效载荷向胞质的释放，从而损害ADC的效力。最后，影响ADC有效性的另一个因素是从细胞表面去除抗原的速率，通常由肿瘤细胞产生的蛋白酶介导，这一过程被称为抗原脱落。 靶标表达水平 达到ADC活性的抗原表达阈值水平根据几个参数而显著变化，其中许多参数尚未完全阐明。已知表达水平取决于特定靶点、识别的抗原表位和癌症适应症，这对于靶向实体瘤的ADC尤其明显。例如，评估Kadcyla对HER2阳性转移性乳腺癌疗效的临床经验表明，与HER2低表达亚组相比，高表达亚组的生存率更好。 然而，Enhertu对HER2低表达乳腺癌患者的突出疗效表明，没有广泛适用的靶抗原表达阈值来确保ADC的疗效。在体外和体内实验中，一些HER2阴性细胞系可能仍然保持活跃的HER2信号传导，并且对抗HER2疗法敏感。这表明，由于表面表达的HER2水平较低，导致的较低水平的促肿瘤信号传导仍可能支持肿瘤生长。其它的靶点也不尽相同，例如选择仅高表达FRα靶抗原的患者组似乎与治疗益处相关。而在肾细胞癌临床研究中的ADC靶点CD70，仅观察到抗原表达水平与CD70靶向ADC敏感性之间的有限相关性。 总的来说，针对ADC治疗几种癌症类型的临床前研究和临床评估表明，不存在将抗原表达水平与ADC活性相关联的总体范式。因此，需要根据经验确定每种肿瘤类型和ADC的抗原表达的理想Cut-off值。 脱靶毒性 ADC治疗在临床上观察到的毒性最常见是由于脱靶效应，而ADC的靶向-靶外肿瘤毒性可能受到靶抗原选择的影响。 为了减轻毒性，还必须考虑靶抗原的生理作用及其发挥这一作用的机制。因此，新ADC靶标的临床前毒性研究不仅需要研究靶标在肿瘤和正常组织之间的差异表达，还需要研究靶标的生理功能，以确定潜在的毒性。例如，CD44抗体bivatuzumab与DM-1的ADC用于治疗鳞状细胞癌的I期试验报告了致命的皮肤毒性，这可能归因于健康角质形成细胞表达CD44。 然而，尽管正常细胞表达靶抗原是一个值得考虑的重要因素，但它并不一定会阻碍ADC的开发和最终成功。例如，尽管TROP-2在一些正常组织中高水平表达，但Trodelvy已成功开发并获得FDA的批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌。这表明，对于抗TROP-2 ADC，与恶性组织相比，正常组织中抗原的表达差异可能足以避免严重的毒性。此外，也有人认为，TROP-2在正常细胞上的细胞内而非细胞表面表达，或在抗体或ADC无法接近的导管或腺上皮管腔侧等部位的表达，可能起到重要作用。 抗原脱落 当选择ADC靶点时，抗原的脱落率可能是一个重要的考虑因素。在基于抗体的治疗方法中，抗原脱落是指去除细胞表面表达的靶抗原，这一过程通常由蛋白酶介导，作为功能调节的一种手段。早期对免疫毒素的研究表明，抗原脱落的增加可能会减少可用于靶向和肿瘤结合的ADC的量，从而损害ADC的有效性。然而，其他使用数学和实验模型的研究表明，高抗原脱落率可能增加还是降低ADC的有效性取决于几个因素，包括ADC内吞率、ADC再循环率和通过肿瘤微环境的外渗率。例如，对于抗间皮素和抗CD25免疫毒素的相同模型表明，脱落率的增加会增加前者的效力，但会降低后者的效力。 血液肿瘤的ADC靶点 对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD20、CD22、CD33、BCMA和CD79在恶性血液细胞上以高水平广泛而均匀地表达，因此已被广泛探索为ADC发展的候选靶点。此外，批准的ADC的靶抗原在结合后都很容易发生内化，这也是有助于ADC疗效的一个重要特征。 CD33 CD33是一种67kda跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族成员，通常在正常髓系细胞上表达，由于其在AML细胞上优先过表达，是Gemtuzumab ozogamicin的靶点。CD33的胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）调节CD33的内吞作用，可通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）激活内吞作用。关于内吞效率，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，此外，CD33交联并不能改善内吞作用。对GO无响应的AML患者可能与CD33受体内吞的功能低下有关。 CD22 CD22是一种140 kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，它也是Siglec家族的成员，并与该家族共享多种结构特征。关键的区别在于CD22比CD33大得多，因为它有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，CD22在各种B细胞恶性肿瘤（包括ALL）的大多数母细胞中表达水平升高。 CD22通过CME进行内吞作用。类天然配体通过CD22的结构性快速内吞在细胞内积聚。这些配体在溶酶体中被分类降解，而CD22则循环回到细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。 CD19 CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号传导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。 CD79b CD79b仅在未成熟和成熟的B细胞中表达，在恶性肿瘤≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79a-CD79b异二聚体是控制BCR内吞的支架。BCR内吞作用主要由CME完成，并由AP-2介导。有趣的是，CD79a直接与AP-2的μ亚单位相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞。 此外，对于ADC来说，CD79a可以作为单体内化，但CD79b却不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，AP-2与CD79a的结合就会被阻断，内吞也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b其内吞活性依赖于整个BCR复合体的内化，而不是作为单体的内化。 BCMA BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2 kDa，其配体结合的胞外区域具有“臂椅”构象，由六个CRD组成。除了多发性骨髓瘤外，BCMA还表达于许多血液系统恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 然而，关于BCMA所利用的精确内吞途径的知之甚少。与内吞作用有关，唾液酸化是一种调节功能，它可能诱导BCMA利用CME发生内吞作用。 CD30 CD30是一种120kda跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。其细胞外部分由六个扩展构象的富含半胱氨酸的结构域（CRD）组成。CD30在活化的T细胞和B细胞以及各种淋巴肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤和ALCL）上表达。 CD30不具有内吞作用，相反，它因蛋白水解裂解而脱落，CD30的脱落由基质金属蛋白酶（MMPs）介导。脱落是CD30生物学的一个特征，高浓度的循环可溶性CD30可以作为监测肿瘤进展的血清标志物。对于ADC的疗效，升高的CD30循环水平似乎会隔离注射的ADC，从而减少能够定位于CD30阳性肿瘤部位的ADC的数量。因此，缺乏内吞作用的结果表明CD30不是理想的ADC靶点。 实体瘤的ADC靶点 设计用于治疗实体瘤的ADC针对一系列抗原，这些抗原通常包括可能与促肿瘤途径有关的肿瘤相关膜蛋白或受体。迄今为止，FDA批准用于治疗实体瘤的ADC靶向包括HER2、TROP2、Nectin-4、FRα和TF。 HER2 HER2是一种185kda跨膜糖蛋白，属于EGFR家族。HER2/neu基因的扩增是已知的人类恶性肿瘤和转移的驱动因素。由于HER2在癌症中的作用，几十年来一直被作为治疗靶点。HER2也一直是ADCs的靶点，T-DM1和T-DXT都被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者。 HER2的内吞存在多种机制，首先是CME，共免疫沉淀清楚的显示HER2直接与AP-2结合，此外，dynasore能完全阻断SKBR3细胞的HER2内吞作用。另外，有研究证明HER2可以利用小窝介导的内吞途径和CLIC/GEEC的内吞途径。 TROP-2 Trop2是一种46kDa的单体糖蛋白，具有选择性过表达、结构性内吞作用和导向溶酶体等特性，使其成为ADC的一个非常有吸引力的靶点。Trop2的内化机制与CME有关。 此外，Trop2与多种配体结合，如claudin-1、claudin-7、cyclin D1和IGF1，然而，这些配体都没有证明在与Trop2结合或相互作用时被内化。因此，与正常细胞相比，Trop2在肿瘤细胞中发生的内吞作用更为强烈，这些都表明Trop2是ADC的一个很好的靶点。 Nectin-4 Nectin-4是一种66 kDa 的I型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间的接触。Nectin-4作为ADC靶点很有吸引力，因为研究表明，它在几种肿瘤类型中过表达，但在正常成人组织中几乎不存在。 目前，没有发现天然配体或mAb/ADC与nectin-4的复合物内吞的信息，但是可以借鉴nectin-4结合病原体内吞的研究。Nectin-4也是麻疹病毒的受体，研究表明，麻疹病毒通过巨胞饮作用进入MCF7、HTB-20乳腺癌和DLD-1结直肠癌细胞。病毒进入需要PAK1，相反，dynamin抑制剂Dynasore对病毒进入没有影响。此外，表达显性负性小窝蛋白的细胞并不能消除病毒的内吞作用。基于这些间接研究，nectin-4表现出病毒受体所需的强大的内吞活。 TF TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，具有与蛋白水解酶因子VIIa（FVIIa）复合诱导细胞内信号传导的能力。TF被认为通过调节细胞生存、增殖、转移和血管生成的FVIIa依赖性细胞内信号通路促进癌症进展。由于缺氧诱导的信号传导，它在各种实体瘤和肿瘤血管系统中上调。 这种抗原的内化特性是开发TF靶向ADC的理想选择。此外，已报道的TF-FVIIa介导的表面TF表达诱导的机制，其中TF-FVIIa复合物的形成导致TF从高尔基体释放，然后运输到膜，导致细胞表面TF表达增强。如果这种作用可以由抗TF ADC诱导，那么这可以允许重复靶向表达TF的恶性细胞。 FRα FRα（叶酸受体α）是一种膜结合代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内运输。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物通过非经典的脂筏内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，而在正常细胞中几乎不表达，使得该受体非常适合ADC靶向。 此外，FRα被认为通过与叶酸结合来辅助促肿瘤信号传导，诱导下游效应，如STAT3的激活、FRα的细胞内转运以作为促生长途径的转录因子，以及叶酸的细胞内运输用于DNA生物合成。 小结 对于ADC选择针对实体瘤和血液瘤的靶抗原，可能需要考虑几个因素：包括（1）抗原在肿瘤和健康组织中的表达程度；（2）抗原在正常细胞和肿瘤细胞中的生理功能；（3）抗原的内吞特性和内吞机制；（4）抗原是否、在何处以及如何脱落，脱落对ADC有效性的潜在影响；（5）抗原循环及其对ADC作用机制的影响。 深入了解靶抗原的这些属性，并且仔细考量抗原的选择可能如何影响ADC性能的其他方面，将有助于我们设计用于治疗实体瘤和血液瘤临床安全、有效的最佳ADC。 参考文献： 1.Target Antigen Attributes and Their Contributions to Clinically Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Haematopoietic and Solid Cancers. Cancers (Basel).2023 Mar; 15(6): 1845. 2. Impact of EndocytosisMechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-DrugConjugates (ADCs)—A Necessity for Future ADC Research and Development. Pharmaceuticals(Basel). 2021 Jul; 14(7): 674. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇