COPS5

降低PD-L1表达被认为是调节PD-1/PD-L1通路的一种有效的策略，引起了持续的研究兴趣。本文将重点分析能够降低PD-L1表达的分子，并根据是否直接与PD-L1结合将其分为降解剂和下调剂。此外，它还深入探讨了 PD-L1 降解剂以及基于 PD-L1 的联合疗法和多靶点药物开发的合理设计策略和挑战。1. 背景介绍近几十年来，免疫疗法的发展引发了癌症治疗的新革命，其中包括利用免疫系统识别和攻击癌细胞的免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞移植（ACT）。细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）疗法作为最具代表性的ICIs之一脱颖而出，自1992年发现以来得到了迅速发展（图1）。PD-1、也称为 CD279，是一种 I 型跨膜蛋白，主要表达于各种免疫细胞，包括 B 细胞、T 细胞、自然杀伤细胞(NK)、树突状细胞 (DC) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)。（CD274或B7−H1）是另一种I型跨膜蛋白，作为PD-1的结合配体，主要表达于肿瘤细胞（如肺、肝、结肠、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤等）、B细胞、T细胞、DC、肥大细胞、巨噬细胞和非造血健康组织细胞。在肿瘤微环境中，PD-1与PD-L1相互作用导致PD-L1下调T 细胞功能和抗肿瘤免疫抑制；最终，肿瘤细胞实现免疫逃逸，避免被T细胞杀死。阻断 PD-1/PD-L1 的相互作用将诱导肿瘤中新鲜且未耗尽的替代 T 细胞的富集，从而改善抗肿瘤免疫反应（图 2），成为一种有前途的肿瘤治疗策略。图1. 靶向PD-1/PDL1研发关键进展时间表图2. 肿瘤免疫阻断疗法机制简图迄今为止，多种针对PD-1/PD-L1相互作用的单克隆抗体药物（例如pembrolizumab、dostarlimab、nivolumab、durvalumab、atezolizumab、avelumab等）已被批准用于治疗全谱系肿瘤，并表现出显著的临床疗效。然而，抗体药物的某些固有缺陷，如免疫相关不良事件、药代动力学（PK）特性差、肿瘤组织渗透性差、生产成本高等阻碍了其更广泛的临床应用。针对PD-1/PD-L1的小分子抑制剂自从百时美施贵宝（BMS）公司公开了联芳甲基芳基醚支架作为小分子PD-1/PD-L1抑制剂以来，这种相互作用有望克服抗体药物的上述缺点，并得到了广泛的探索（图3）。2015年共晶结构分析表明小分子PD-1/PD-L1抑制剂不与PD-1结合，而是与PD-L1胞外结构域结合，诱导PD-L1二聚化，形成PD-L1复合物二聚体/抑制剂来阻碍PD-1和PD-L1之间的相互作用。与抗体药物不同，迄今为止还没有小分子PD-1/PD-L1抑制剂上市。迫切需要更多的临床前和临床研究来推进小分子PD-1/PD-L1抑制剂的开发。此外，目前的小分子PD-1/PD-L1抑制剂基于联苯核心支架，普遍表现出较低的口服生物利用度，可能与这些分子的高疏水性有关。同时，PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的平坦、疏水性和延伸的结合界面也增加了开发小分子抑制剂的难度。而且PD-L1的胞质区域参与促进肿瘤细胞增殖的细胞内信号传导，这表明仅通过抑制剂调节PD-1/PD-L1相互作用可能不足以达到预期的抗肿瘤功效。因此，许多研究小组已经试图寻找干扰 PD-1/PD-L1 轴的替代策略，其中减少 PD-L1 表达的降解剂和下调剂引起了持续的研究兴趣，因为它们是“事件驱动的”（例如降解剂），因此可以克服传统抑制剂“占据驱动”的缺点（高剂量、非催化作用、毒性、耐药性等）。在此，我们重点关注PD-L1降解剂和下调剂的药物化学视角，旨在为针对 PD-1/PDL1 轴的药物开发提供鼓舞人心的见解。图3. 代表性的PD-1/PDL1阻断小分子抑制剂2 与 PD-L1 结合的降解剂2.1.通过泛素-蛋白酶体系统降解PD-L1的药物。PD-L1 降解剂最初与 PD-L1 结合，随后通过泛素蛋白酶体系统或溶酶体途径诱导 PD-L1 降解。通过泛素-蛋白酶体系统降解 PD-L1的药物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已成为药物发现中的一种新型治疗策略，它通过劫持活细胞中的泛素蛋白酶体系统来诱导致病性靶蛋白的降解。PROTAC 是由三个部分组成的异双功能分子：结合蛋白质的配体感兴趣的，另一个招募E3泛素连接酶的配体，以及连接两个配体的连接子。最近，开发了基于PROTAC的PD-L1降解剂配体和E3 连接酶配体（CRBN、VHL、cIAP 和 MDM2）的四个系列。其中，将 BMS-37 与沙利度胺（CRBN 配体）偶联的化合物 BMS-37-C3（14，图 4）被认为是最有效的 PROTAC 分子，对 PD-L1 表现出显著的降解活性在B16-F10和A375细胞中。此外，在T细胞和A375细胞共培养模型中，BMS-37-C3增强了T细胞对A375细胞的杀伤能力。一般认为，基于CRBN的PROTAC主要降解细胞内蛋白质，因为CRBN存在于细胞质中；因此，BMS-37-C3 诱导细胞表面 PD-L1 降解的确切机制仍有待阐明。图4. BMS-37-C3化学结构和设计策略另一方面，基于抗体的PROTACs（AbTACs）通过招募膜结合E3连接酶RNF43成功地通过溶酶体途径实现了细胞表面PD-L1的降解，表明利用膜结合E3连接酶设计PROTACs可能是一种有效的策略用于降解细胞表面的 PD-L1。在发现BMS-37-C3之前，有报道一种新的PROTAC分子（21a，15），也基于BMS-37和沙利度胺的结构（图5），有效地诱导PD-L1在多个肿瘤细胞中降解。此外，静脉注射化合物21a对皮下接种MC-38细胞的C57BL/6小鼠具有抗肿瘤作用。随后对肿瘤组织的免疫组化分析表明，21a诱导PD-L1降解，改善CD8+ T细胞对肿瘤组织的侵袭。图5. PROTAC化合物21a的化学结构和设计策略此外，还有基于碳点 (CD，carbon-dot，新型的零维荧光纳米材料，尺寸通常小于10 nm，其核含有sp2杂化的碳原子，表面可能有氨基、醚基、羰基、羟基和羧基等官能团。它具有生物相容性好、荧光量子产率高、化学稳定性高、极少光漂白和眨眼现象等特性) 的PROTAC (CDTAC（carbon-dot (CD)-based PROTACs），18)，可通过泛素蛋白酶体系统降解膜蛋白。与传统的基于小分子的PROTAC相比，CDTAC是基于纳米材料的降解剂，可以通过内吞作用被肿瘤细胞摄取。PD-L1 靶向 CDTAC 是通过将BMS-1166（一种 PD-L1 配体）和沙利度胺与 CD 上的氨基结合而获得的（图 6），在B16-F10 和 CT26 细胞内体外和体内有效诱导PDL1 降解。CDTAC通过内吞作用转运至溶酶体，然后释放至细胞质。在细胞质内，CDTAC 通过泛素-蛋白酶体系统有效诱导 PD-L1 降解。此外，CDTACs可以激活干扰素基因刺激剂（STING）通路，从而促进树突状细胞（DC）的生长成熟和 T 细胞启动。图6. 靶向PD-L1 降解CDTACs设计策略和合成路线BMS-1166（图 3）是一种直接与 PD-L1 结合的 PD-1/PD-L1 抑制剂。BMS-1166影响PD-L1糖基化并抑制PD-L1从内质网（ER）转运至高尔基体，导致泛素化和蛋白酶体降解PD-L1。这些结果表明，BMS-1166 与 PD-L1 的结合可能会破坏 PDL1 的翻译后加工，激发研究人员探索其他 PD-1/PDL1 抑制剂是否具有通过类似或不同机制降解 PD-L1 的能力。2.2.通过溶酶体途径降解PD-L1的药物。多种化合物对PD-1/PD-L1的相互作用表现出显著的抑制活性，其中只有化合物P22（21，图7）将BMS-1198与泊马来酰胺结合，弱诱导PD-L1降解，而BMS-1198和泊马来酰胺不影响PD-L1的水平。用MG132（蛋白酶体抑制剂）和Bafilomycin（溶酶体抑制剂）处理表明，P22通过溶酶体依赖途径诱导PD-L1的降解是通过溶酶体依赖的途径，这与依赖于泛素-蛋白酶体系统的典型CRBN-based PROTAC分子不同。此外，在Hep3B/OS-8/hPD-L1和CD3+ T细胞共培养模型中，P22剂量依赖性地促进了IFN-γ的分泌。图7. PD-L1 降解PROTAC化合物P22的设计策略和合成路线综上所述，需要进一步研究经典PROTACs诱导PD-L1降解的机制。此外，在上述研究中，除AbTACs和CDTACs外，还需要高剂量的化合物（>2.5 μM）来观察PD-L1的大量降解。因此，必须开发出更有效的能够诱导PD-L1降解的PROTACs。利用膜结合的E3连接酶设计PROTACs，如AbTACs，可能是通过溶酶体途径降解细胞表面PD-L1的有效策略。此外，代谢稳定性影响靶向PD-L1的小分子抑制剂和PROTACs的发展；因此，它也可能是这些杂交化合物（即PD-L1 PROTACs）的严重障碍。更重要的是，细胞外的PD-L1，如存在于外泌体中或作为自由溶性蛋白的PDL1，也在抑制抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，而目前的PROTACs不能靶向细胞外蛋白。与典型的 PROTAC 不同，溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 最初由 Bertozzi 及其同事开发，用于通过溶酶体途径降解细胞外和膜相关蛋白。LYTAC也是由三个部分组成的异双功能分子：结合感兴趣蛋白质的小分子或抗体，结合细胞表面溶酶体靶向的另一种配体受体（LTR）和连接两个配体的接头。为了响应 LYTAC，目标蛋白与 LYTAC 和LTR 形成三元复合物，随后经历内吞作用和溶酶体降解（图 8）。基于上述原理和机制，PD-L1抗体与阳离子非依赖性甘露糖6-磷酸受体（CI-M6PR；也称为胰岛素样生长因子2受体，IGF2R）的糖多肽配体偶联，该受体是一种典型的胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）。细胞表面 LTR，导致MDA-MB-231 和 HDLM-2 细胞系中通过溶酶体途径的细胞表面 PD-L1 表达水平显着降低。除了PD-L1之外，载脂蛋白E4 CD71和表皮生长因子受体（EGFR）也被相应的LYTAC降解。为了开发更有效和可药物化的PD-L1 LYTAC，需要大量的研究工作。首先，可以设计靶蛋白和细胞表面LTR的小分子配体并将其应用于PD-L1 LYTAC，例如Spiegel及其同事诱导α二硝基苯酚（DNP）抗体和巨噬细胞迁移抑制因子降解的工作（ MIF）与小分子 LYTAC。其次，除了CI-M6PR之外，还应该探索更多类型的细胞表面LTR，例如肝脏特异性脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、分拣蛋白和转铁蛋白受体。此外，Jiang和同事设计了信号介导的溶酶体靶向嵌合体（ SignalTAC）根据 CI-M6PR 的溶酶体分选信号降解 PD-L1这也可能为 LYTAC 的开发提供鼓舞人心的结果。第三，LYTACs的PK、药效学（PD）和安全性需要进一步研究。图8. 靶向PD-L1的LYTACs设计策略基于 LYTAC 技术，Liu 及其同事最近开发了基于 DNA 适配体的共价 LYTAC，其一侧靶向 CI-M6PR，另一侧允许生物正交共价缀合增强与 PD-L1 的特异性结合（图 9）。与非共价对应物相比，共价 LYTAC 表现出显着且更有效的 PD-L1 降解效力。除了阻断 PD-1/PD-L1 相互作用外，共价 LYTAC 还通过降解 PD-L1 引起肿瘤细胞的免疫原性凋亡。此外，体内研究表明，与PD-L1抗体相比，共价LYTAC具有更强的抗肿瘤功效和更少的炎症损伤。基于适配体的药物是一种新兴技术，具有非免疫原性、特异性高、生产成本低等优点，但较差的PK特性可能阻碍其进一步发展。图9. 靶向PD-L1的共价LYTACs设计策略与 LYTAC 类似，Fang 及其同事开发了一种整合素促进溶酶体降解 (IFLD) 策略，以整合素和溶酶体依赖性方式降解细胞外和膜相关蛋白。IFLD分子也是由靶蛋白配体、整联蛋白配体和接头组成的异双功能分子。响应 IFLD 分子，靶蛋白与 IFLD 分子和整合素形成三元复合物，然后经历内吞作用和溶酶体降解（图10）。通过将 BMS-8 作为PD-L1 配体和 cRGD（一种环肽）作为 αβ 整联蛋白配体与不同的连接体结合，获得了三个靶向 PD-L1 的 IFLD 分子 (23−25)。其中，BMS-L1-RGD (23) 在 MDAMB-231 细胞中以整合素和溶酶体依赖性方式显示出最有效的针对 PD-L1 的降解活性。使用 B16F10 肿瘤异种移植物 C57BL/6J 小鼠模型的体内研究表明，BMS-L1-RGD 显著抑制肿瘤生长并诱导 PD-L1 降解。此外，PK特性可能是基于肽的IFLD分子的绊脚石，开发和应用有效的整合素小分子配体将是提高IFLD分子成药性的替代且有前景的策略。图10. 靶向PD-L1的IFLD设计策略利用内源性细胞因子介导的同源受体内化来实现靶蛋白的溶酶体递送，开发了细胞因子受体靶向嵌合体 (KineTAC)，它可以通过溶酶体途径诱导细胞表面和细胞外蛋白的降解（图 11）。KineTAC 是双特异性抗体，由用于结合其同源细胞因子受体的细胞因子臂和用于靶蛋白的靶结合臂组成。基于结合诱饵受体 CXCR7 的趋化因子 CXCL12，融合 PD-L1 抗体的 KineTAC 可有效诱导 MDA-MB231 细胞中的 PD-L1 降解。此外，人表皮生长因子受体 2 (HER2)、表皮生长因子受体 (EGFR)、含 CUB 结构域的蛋白 1 (CDCP1)、肿瘤相关钙信号转导器 2 (TROP2)、PD1、肿瘤坏死因子-α (TNF) -α）和血管内皮生长因子（VEGF）也被各自的 KineTAC 成功降解。这意味着设计结合细胞因子受体（例如 CXCR7）和感兴趣的蛋白质的小分子嵌合体可能是诱导细胞降解的替代策略-表面和细胞外蛋白。图11. 靶向PD-L1的KineTAC设计策略为了取代 CI-M6PR 的糖多肽配体，最近设计了基于 IGF2 的肽作为 CI-M6PR 的配体，然后将其与 PD-L1 抗体融合以获得基于肽/蛋白质的 LYTAC（图 12）。这些LYTAC可以与PD-L1和CI-M6PR结合，从而诱导PD-L1降解并增强外周血单核细胞（PBMC）对肿瘤细胞的细胞毒性。图12. 靶向PD-L1的KineTAC基于IGF2肽段的LYTACs设计策略一般来说，上面提到的大多数分子（14、15、18、21和23−25）都是基于PD-1/ PD-L1小分子抑制剂的杂化化合物。典型的PD-1/PD-L1抑制剂（以BMS202为例）药效团可分为核心组、连接子、芳基和尾基（图13）。从这些杂化化合物的结构角度来看，它们通过各种连接物与PD-1/PD-L1抑制剂尾基团中的另一个分子偶联。实际上，PD-1/PD-L1抑制剂通过诱导PD-L1形成对称二聚体与PDL1结合；因此，根据我们对PD-1/PD-L1抑制剂57−61的研究经验，我们推测核心组可能是另一个与不同分子偶联的位点（图13），这可能产生值得进一步研究的新的杂化化合物。图13. BMS202与PD-L1结合模式和潜在的重要药效团基于小分子可能能够抑制PD-1/PD-L1相互作用并诱导PD-L1降解的假设，通过虚拟筛选和研究报道了一系列小分子PD-1/PD-L1抑制剂。广泛的结构-活性关系研究。其中，化合物Jiang-17（30，图14A）在PD-L1-GFP质粒转染的293 T细胞中诱导PD-L1内化到细胞质中，并通过溶酶体依赖性促进MDA-MB-231细胞中的PD-L1降解。此外，在PBMC和MDA-MB-231细胞共培养模型中，Jiang-17还有效抑制PD-1/PD-L1相互作用并激活PBMC的抗肿瘤免疫。晶体结构分析表明Jiang-17诱导PD-L1二聚化并形成PD-L1二聚体/Jiang-17复合物。体内研究表明，Jiang-17 抑制了接种 CT26 细胞和 B16−F10 细胞的 BALB/c 小鼠的肿瘤生长。图14. Jiang-17的设计策略和化学结构通过在体外使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定筛选小分子文库，发现了一种有效的 PD-1/PD-L1 抑制剂，命名为 ARB-272572（31，图 14B）。进一步的研究表明，ARB-272572诱导 PD-L1 二聚化并随后内化到细胞质中，导致细胞表面PD-L1 水平降低。在接种MC38细胞的人源化PD-1/PD-L1小鼠中，ARB-272572表现出显著的抗肿瘤作用，并降低了细胞表面PD-L1的表达水平。此外，ARB-272572 改善了乙型肝炎病毒 (HBV) 特异性免疫反应。除了与 PD-L1 胞外区域结合的配体外，Xu 及其同事还发现 HIP1R 充当PD-L1 的内源性配体，它可以与 PD-L1 的胞内区域结合，并与 PD-L1 结合，然后以溶酶体依赖性方式促进 PD-L1 降解。此外，他们设计的嵌合肽（PD-LYSO，32）也成功实现了溶酶体依赖性PD-L1降解（图15）。这一发现意味着PD-L1的胞内区域也可以被靶向，为PD-L1的胞内区域提供了新的策略。有可能可以设计肽、肽模拟物和小分子来结合PD-L1的胞内区域，从而阻碍PD-L1的免疫抑制功能。图15. 嵌合肽PD-LYSO 降解PD-L1的作用机制3. 不与PD-L1结合的下调调节器作为一种膜蛋白，成熟的PD-L1需要经历复杂的过程，包括转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰（如磷酸化、泛素化、甲基化、糖基化和棕榈酰化）、运输等，受多种蛋白质和因子的调节。迄今为止，据报道，多种分子不是通过与PD-L1结合而是通过影响上述过程来下调PD-L1的表达水平，从而表现出抗肿瘤免疫作用。接下来，我们简要总结这些分子和它们下调 PD-L1 的机制（图 16）。图16. 间接调控PD-L1水平的小分子汇总3.1 影响PD-L1的转录信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路在调控基因转录和生物学过程中起着重要作用，包括STAT1/2/3/4/5A/5B/6。2017年，Sun及其同事发现PD-L1的过表达与头颈部鳞状细胞癌患者中磷酸化的STAT3水平显著相关。用STAT3抑制剂S3I- 201处理CAL27和FaDu细胞，可抑制STAT3的磷酸化，导致PD-L1的表达降低。组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是一种表观遗传蛋白，在调节组蛋白和非组蛋白底物乙酰化水平的动态平衡中发挥着关键作用。越来越多的证据表明 HDAC 参与调节免疫相关通路和 PD-L1 的表达水平。2016年，Villagra及其同事发现HDAC6通过调节STAT3的激活来调节PD-L1的表达。HDAC6 和磷酸化 STAT3 被招募到 PD-L1 的启动子上，从而激活 PD-L1 基因转录。通过选择性HDAC6抑制剂（Tubastatin A和Nexturastat A）抑制HDAC6或敲低HDAC6均能阻断STAT3的磷酸化，并进一步降低黑色素瘤细胞中PD-L1的表达。由 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT 组成的溴结构域和额外末端结构域 (BET) 蛋白属于含溴结构域蛋白家族在识别和结合乙酰化组蛋白和其他非组蛋白底物以促进基因转录方面发挥着关键作用。近年来多项研究表明PD-L1基因（CD274）是BRD4介导的基因转录的直接靶点，BET抑制剂JQ1处理可降低PD-L1在转录和蛋白水平的表达，并降低PD-L1的表达。降低IFNγ诱导的PD-L1表达，从而提高抗肿瘤免疫效果。c-MYC是一种在多种肿瘤中过度表达的原癌基因，参与肿瘤的发生和发展。2019年，Ma及其同事发现非小细胞肺癌患者中PD-L1表达与c-MYC表达呈正相关，这些PD-L1和c-MYC双阳性表达的患者预后较差。随后在食管鳞状细胞癌患者中证明了类似的结果。此外，c-MYC抑制剂10058-F4降低了KY-S140细胞中PD-L1的表达。机制研究表明，c-MYC 直接与 PD-L1 启动子结合，导致 PD-L1 表达增加。3.2.影响PD-L1的翻译后修饰。二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2D）的经典口服药物，近年来被发现具有抗肿瘤作用。2018年，Huang及其同事证明二甲双胍降低了多种肿瘤细胞中PD-L1的表达水平。进一步的机制研究表明，二甲双胍诱导激活的 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 直接磷酸化 PD-L1 的 Ser195。PD-L1 Ser195 磷酸化诱导 PD-L1 异常糖基化，从而抑制内质化PD-L1 的微网 (ER) 易位至高尔基体，导致 PD-L1 内质网积聚，最终导致 PD-L1 泛素蛋白酶体依赖性 ER 相关蛋白降解 (ERAD)。3.3.影响PD-L1的运输。受到天然药物抗肿瘤功效的启发，Deng及其同事在2020年通过筛选发现小檗碱（BBR）下调非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中PD-L1的表达水平系列中药化学单体。机制研究表明，BBR 通过在 Glu76 处直接结合组成型CSN5 并抑制其去泛素化活性，诱导泛素蛋白酶体依赖性 PD-L1 降解。此前，有报道称 CSN5 可以直接去泛素化 PD-L1，从而稳定 PD-L1。4. 联合抑制策略如上所述，PD-L1下调剂通过降低PD-L1表达来促进抗肿瘤免疫作用；将这些下调剂与其他免疫疗法结合起来，产生协同增强的抗肿瘤功效是可能的。多项研究表明，相应的联合疗法表现出协同抗肿瘤活性。然而，药物间相互作用、药代动力学特性和安全性是联合疗法开发的挑战。此外，同时针对多个肿瘤相关信号因子的多靶点药物将成为提高抗肿瘤效果的替代策略。研究人员可能会受到这些PD-L1下调剂的机制和结构的启发，开发出更有效的抗肿瘤药物。基于PD1/PD-L1抑制剂和HDAC抑制剂的经验，提供了双PD-L1/HDAC抑制剂的设计策略，作为开发多靶点抑制剂的模板。首先，分析两类抑制剂与相应蛋白质的结合模式。HDAC抑制剂（以Nexturastat A为例）药效团可分为锌结合基团（ZBG）、表面识别帽（SRC）和连接基团（图17），其中ZBG对于通过ZBG之间的螯合相互作用实现HDAC抑制活性是不可或缺的和HDAC的催化Zn离子；连接子将ZBG与SRC连接并占据HDAC结合口袋中的疏水隧道；SRC与HDAC表面的氨基酸残基相互作用，表现出多种结构；因此，将 PD-1/PD-L1 抑制剂药效团纳入该部分可能会导致 PD-1/PD-L1 和 HDAC 的双重抑制。结合图13中的分析，PD-1/PD-L1抑制剂中有两个位点可以尝试引入HDAC抑制剂药效团（图17）；最终，通过研究合适的连接体可以获得PD-L1/HDAC双重抑制剂。与单靶点药物相比，多靶点化合物可以同时靶向多个肿瘤相关信号因子，从而可能提高抗肿瘤效果。与联合疗法相比，多靶点化合物是单组分药物，可以克服联合疗法中不可预测的药物间相互作用、药代动力学特性和安全性的缺点。图17. PD-L1、HDAC双抑制剂的设计策略声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。 3月21日，中山大学李孟鸿、孟祥祺共同通讯在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“The EIF3H-HAX1 axis increases RAF-MEK-ERK signaling activity to promote colorectal cancer progression”的研究论文， 本研究强调了EIF3H/HAX1轴通过调节MEK/ERK1/2信号传导介导CRC生长和转移的功能重要性。因此，EIF3H/HAX1可能作为CRC治疗的有前景的生物标志物和有效的分子靶点。此外，HAX1参与RAF-MEK-ERK和Wnt通路，因此靶向HAX1具有抗癌治疗药物的开发价值。未来筛选靶向EIF3H/HAX1的抑制剂或阻断EIF3H-HAX1结合的分子可能为CRC治疗提供一种有前景的治疗方法。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-46521-3 研究背景 01 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的最常见原因之一。 CRC的主要风险因素包括久坐的生活方式、肥胖、炎症性肠病以及肠道微生物组失调。CRC主要在晚期被检测出来，预后不佳。尽管过去几十年已经做出了巨大努力，但CRC发展的明确分子机制仍不清楚。 真核翻译起始因子3亚基h（EIF3H）是eIF3复合物的一个亚基，调节蛋白质翻译过程中的起始和延伸过程。EIF3H可以增强蛋白质合成，促进肿瘤进展，特别是促进某些致癌基因的翻译。亚基EIF3H属于Jab1/Mov34/MPN+蛋白酶 （JAMM） 家族，具有可能具有锌结合金属蛋白酶功能的MPN基序的共识。除了翻译起始调节的功能外，EIF3H还具有去泛素化酶的功能，用于其推定的非保守MPN结构域。 然而，EIF3H是否在CRC肿瘤发生中起去泛素化作用，以及其特定的底物是什么，这些问题仍然大部分未被探究。 HAX1（HS1相关蛋白X-1）是一种多功能蛋白，参与各种病理生理过程和细胞代谢，如细胞凋亡、钙稳态和细胞迁移。HAX1在包括CRC在内的多种人类癌症中表达升高，HAX1过表达的CRC患者的总生存期明显较差。 然而，调控HAX1蛋白丰度的详细机制和HAX1在CRC中的功能作用尚未得到很好的阐明。 研究发现 02 研究人员发现EIF3H 在结直肠癌（CRC）中过表达并与预后不良相关。条件性 Eif3h 缺失抑制 AOM/DSS模型中的结直肠肿瘤发生。机制上，EIF3H作为HAX1的去泛素化酶发挥作用，并通过拮抗βTrCP介导的泛素化来稳定HAX1，从而增强 RAF1、MEK1和ERK1之间的相互作用，从而增强ERK1/2的磷酸化。此外，Wnt/β-catenin信号转导的激活诱导EIF3H表达。EIF3H/HAX1轴促进小鼠原位癌症模型中CRC肿瘤发生和转移。联合靶向Wnt和RAF1-ERK1/2信号转导可协同抑制EIF3H高表达患者来源的异种移植物中的肿瘤生长。 这些结果揭示了EIF3H通过调节HAX1和RAF1-ERK1/2信号转导在介导CRC进展中的重要作用。EIF3H是CRC的一个有前景的治疗靶点和预后标志物。 研究结论 03 综上所述， 本研究强调了EIF3H/HAX1轴通过调节MEK/ERK1/2信号传导介导CRC生长和转移的功能重要性。因此，EIF3H/HAX1可能作为CRC治疗的有前景的生物标志物和有效的分子靶点。此外，HAX1参与RAF-MEK-ERK和Wnt通路，因此靶向HAX1具有抗癌治疗药物的开发价值。未来筛选靶向EIF3H/HAX1的抑制剂或阻断EIF3H-HAX1结合的分子可能为CRC治疗提供一种有前景的治疗方法。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-46521-3 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情