Ang2 x VEGF-A

2025年4月29日，国家知识产权局授予了星眸生物一项发明专利《一种融合型腺相关病毒及其应用》。此前，星眸生物已于2024年获得另外两项专利的中国授权，分别为《抗VEGF-A和ANG-2的AAV载体》、《一种编码抗VEGF-A和ANG-2双特异性抗体的AAV载体》。至此，关于湿性黄斑变性基因治疗I类创新药“XMVA09注射液”的发明专利已全部获得中国授权。此次授权是对星眸生物创新研发能力的高度认证，标志着星眸生物在基因治疗领域再创新高，为行业技术革新注入强劲动力。专利授权不是终点，而是让中国创新惠及全球的起点。星眸生物将继续推进XMVA09注射液的研发上市进程，致力于为全球眼病患者提供更有效的治疗方案。关于星眸生物星眸生物是一家基于前沿基因编辑技术开发与眼科疾病基因治疗产品研发的高新技术企业，聚焦眼科基因治疗药物开发。星眸核心团队为“杰青”领衔的博士创业团队，在研发端团队拥有两大核心技术平台，AAV-抗体基因药物平台（双抗优化平台、衣壳筛选平台）和基因编辑平台。公司致力于中国人自主可用的眼科基因治疗药物，积极推进基因治疗向眼科大适应症进军，以眼科为突破口，尤其是年龄相关性黄斑变性为代表的常见眼科疾病为主要切入点，让中国人看得更久，看得更好。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物  | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 | 汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物|森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 |  晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 利穗科技 | 东南科仪 | 倍谙基 | 辉诺医药 | 圣诺制药 | 埃格林医药 | 科镁信 | 爱思益普 | 复星医药 | 齐鲁制药 | 捷思英达丨荣昌生物丨泽璟制药丨奕安济世丨礼新医药丨维立志博丨派格生物丨赛生药业丨呈源生物丨启德医药丨双运生物丨宝船生物丨曙方医药丨澳斯康生物丨普莱医药丨维健医药丨海昶生物丨征祥医药丨智核生物丨望石智慧丨博生吉医药丨南京诺丹丨四星玻璃丨艾米能斯丨霁因生物丨普瑞康生物丨映恩生物丨康哲生物丨霍德生物丨海慈药业丨沃生生物丨睿健医药丨矩阵元丨斯微生物丨则正医药丨预立创投丨东立创新丨博安生物丨伟德杰生物丨星奕昂生物丨耀乘健康科技丨琅钰集团丨康德弘翼 | 原力生命科学丨上海科洲丨特瑞思丨药源丨健艾仕生物丨冠科美博丨微境生物丨天境生物丨合源生物丨泛生子丨创胜集团丨加科思药业丨丹诺医药丨凌科药业丨偶领生物丨凯斯艾生物丨成都圣诺丨松禾资本丨清普生物丨和其瑞丨开拓药业丨科兴制药丨玉森新药丨水木未来丨分享投资丨植德律所丨奥来恩丨乐明药业丨东曜药业丨君圣泰丨海创药业丨天汇资本丨再鼎医药丨济煜医药丨百英生物丨基石药业丨君实生物丨Sirnaomics,Inc.丨亦诺微丨博腾股份丨思路迪诊断丨艾博生物丨普瑞金生物丨未知君生物丨尚健生物丨阿诺医药丨有临医药丨赛业生物丨睿智医药丨博济医药丨晶泰科技丨药明康德丨创志科技丨奥星集团丨苏雅医药丨科贝源丨合全药业丨以岭药业丨科睿唯安丨DRG丨博瑞医药丨丽珠医药丨信立泰药业丨步长制药丨华素制药丨众生药业丨上海医药丨高博医疗集团丨药渡丨君联资本丨集萃药康丨诺思格丨精鼎医药丨百利药业丨Pfizer CentreOne丨默克中国创新中心丨奥来恩丨瑞博生物丨新通药物丨广东中润丨医普科诺丨诺唯赞丨康利华丨国信医药丨昆翎丨博纳西亚丨缔脉丨一品红丨和泽医药丨博志研新丨凯莱英医药丨汉佛莱丨英派药业丨京卫制药丨海思科药业丨宏韧医药丨开心生活科技丨哈三联丨Premier Research丨宣泰医药丨先声药业丨海金格丨普瑞盛医药丨Informa丨科特勒丨谋思医药丨HLT丨莱佛士丨辉瑞丨科林利康丨冠科生物丨科文斯丨卫信康丨龙沙（Lonza）丨美迪西丨阳光诺和丨润东医药丨勃林格殷格翰（中国）丨艾苏莱生物丨领晟医疗丨驯鹿医疗丨燃石医学丨中肽生化丨鸿运华宁丨泰格医药丨易迪希丨希麦迪丨百奥赛图丨迪纳利丨青云瑞晶丨鼎丰生科资本丨中源协和丨维亚生物丨青松医药丨中科谱研丨长风药业丨艾欣达伟丨鼎康生物丨中晟全肽丨海步医药丨勤浩医药丨奥萨医药丨太美医疗科技丨生特瑞丨东富龙丨Cytiva丨优辰实验室丨苏桥生物丨君达合创丨澎立生物丨南京澳健丨南京科默丨东阳光丨亚盛医药丨杰克森实验室丨上海科州丨三优生物丨三迭纪丨泰诺麦博丨Cell Signaling Technology丨PPC佳生丨澳斯康丨先为达丨智享生物丨锐得麦丨宜明昂科丨明济生物丨英百瑞丨六合宁远丨天津天诚丨百拓生物丨星药科技丨亓上生物丨真实生物丨引光医药丨方达医药丨高博医疗集团丨赞荣医药丨国投创新丨药明生物丨康哲药业丨高特佳投资丨普瑞基准丨臻格生物丨微谱医药丨和玉资本 | 倚锋资本

-01-引言新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。-02-一、肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。肿瘤血管生成有多种模式。其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。血管选择指肿瘤细胞在预先存在的血管周围迁移或渗透到周围组织空间，最终包裹血管并引导它们进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养；血管模拟是肿瘤细胞延伸形成模拟血管腔，然后插入预先存在的血管，输送营养到肿瘤组织中的过程；最后，癌症肝细胞可以通过上皮-内皮转化转分化为内皮样细胞。-03- 二、肿瘤血管生成的关键分子和信号通路促进或抑制血管生成的各种生物分子构成了复杂而动态的血管生成系统，包括生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子）、粘附因子（整合素、钙粘蛋白）、蛋白酶（如基质金属蛋白酶）、细胞外基质蛋白（纤连蛋白、胶原），转录因子（缺氧诱导因子、核因子）、血管生成素、血管抑素、内皮抑素和白细胞介素等。所有这些都通过跨膜受体激活基因表达并诱导内皮细胞增殖、存活和血管生成。VEGF/VEGFRVEGF-A是血管生成最重要的调节因子，在肿瘤生长、增殖、侵袭、转移、血管生成和耐药性中发挥着不可替代的作用。生理和病理血管生成中最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR-2，它刺激内皮细胞（EC）的有丝分裂、趋化和形态发生，并诱导实体瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成。PDGF/PDGFRs血小板衍生生长因子（PDGF）作为成纤维细胞、平滑肌细胞和神经胶质细胞等间充质细胞的主要有丝分裂原，PDGF通过旁分泌或自分泌参与细胞生长和分化、伤口愈合、血管生成、募集和周细胞和平滑肌细胞的分化。PDGF-BB是PDGF家族中研究最多的因子之一，过度表达的PDGF信号不仅增强组织纤维化，而且在肿瘤进展和抗VEGF治疗中激发血管生成和耐药性。EGF/EGFRs表皮生长因子（EGF）通过EGFR广泛参与细胞生长、增殖、分化、迁移、粘附、凋亡和肿瘤血管生成。作为启动分子，EGF通过激活下游信号通路（MAPK、PI3K/AKT/PKB、STAT和PLCγ/PKC）参与内皮细胞增殖和分化。此外，它促进有丝分裂，并通过Ang-2配体上调各种血管生成因子的合成、表达和分泌，如VEGF，间接促进肿瘤血管生成。FGF/FGFR作为促进伤口愈合的关键因素，成纤维细胞生长因子（FGF）家族是内皮细胞的有效有丝分裂原和驱动因子之一，也是最早发现的与血管生成相关的生长因子。主要由血管内皮细胞、干细胞和受损心肌细胞分泌。FGF家族中最具影响力的促血管生成因子是FGF-2（bFGF），它通过旁分泌调节心脏非肌细胞的功能分化，并刺激血管生成相关过程，如内皮细胞的迁移和侵袭以及纤溶酶原激活剂的产生。bFGF在乳腺癌（BC）、肺癌、膀胱癌和白血病中通常过度表达，与癌症转移和患者预后不良有关。HGF/c-MetHGF/c-Met是伤口愈合、组织再生和胚胎发生的关键信号通路。异常的HGF/c-Met信号，如c-Met基因的扩增或突变、转录失调以及HGF的异常分泌，促进癌组织的扩散、侵袭和血管生成。IGF/IGFR胰岛素样生长因子（IGF）是一种调节人类生长、发育和能量代谢的生长因子。高表达的IGF1和IGF2诱导VEGF合成并上调HIF-1α和VEGF的表达以促进血管生成。研究表明，IGF过表达会促进糖尿病视网膜病变（DR）、动脉粥样硬化和癌症的进展。TGF-βTGF-β是一种多效性的细胞因子，与身体稳态、组织修复、炎症和免疫反应有关，还参与细胞生长、分化、增殖、自噬、凋亡和肿瘤血管生成。在肿瘤中，TGF-β诱导内皮细胞迁移，促使血管出芽；其次，其通过EMT促进肿瘤的浸润和侵袭；此外，TGF-β诱导结缔组织生长因子（CTGF）、VEGF和bFGF的表达，它们对肿瘤血管生成至关重要。HIF-1缺氧诱导因子-1（HIF-1）调节细胞对缺氧的适应、能量代谢、红细胞生成和组织灌注平衡，并参与细胞存活、增殖，迁移、粘附、细胞凋亡、红细胞生成和葡萄糖代谢。在肿瘤进展中，HIF-1α可以上调所有VEGF亚型、PlGF、FGF、PDGF和Ang-1的相关基因的表达，以促进肿瘤血管生成或诱导耐药性。整合素整合素是细胞外基质中的主要粘附因子，通过调节细胞之间以及这些细胞与周围基质的信号转导，参与人体中的各种细胞过程。αvβ6是整合素中第一个发现具有血管生成作用的粘附因子，广泛表达于重塑和病理组织中活化的血管内皮细胞上。αvβ3是bFGF和TNF-α信号通路启动的血管生成中不可或缺的因子，而αvβ5是TGF-α和VEGF介导的血管生成所必需的。蛋白水解酶基质金属蛋白酶（MMPs）是一类由结缔组织和基质细胞分泌的锌和钙依赖性内肽酶家族。在各种血管生成中，MMPs是破坏ECM和重塑基底膜的主要介质。参与肿瘤血管生成的主要亚型是MMP-2、MMP-9和MMP-14。MMP-9是细胞外基质降解的中心蛋白酶，其增加VEGF的生物利用度并募集周细胞以维持肿瘤微环境中的稳态，触发内皮细胞的形态发生和出芽以刺激肿瘤血管生成。NF-κB核因子κB（NF-κB）是人体中的一种重要转录因子，参与细胞存活、氧化损伤、炎症、免疫反应和血管生成。作为一种间接介质，NF-κB通过调节血管生成因子的表达水平来调节各种癌症（如CRC、BC和黑色素瘤）的进展。血管生成素血管生成素维持静止的内皮细胞稳态和血管形态，并参与新血管的形成、胚胎发育和肿瘤血管生成。血管生成素由四个配体组成，Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4。Ang-1和Ang-2是参与血管稳态的主要因素。在肿瘤中，Ang-1和Ang-2的过表达促进血管生成和肿瘤生长。Notch通路Notch受体是一种特殊的非RTK蛋白，参与许多细胞过程，如形态发生、增殖、迁移、分化、凋亡、粘附、EMT和血管生成。在Notch家族中，Dll-4和Jag-1是肿瘤血管生成中最具代表性的配体。Ephrin/EphREphrin/EphR是一个独特的激酶家族，通过典型的双向信号转导调节相邻细胞之间的相互作用。在人体中，Ephrin/EphR信号通路在细胞形态发生、动静脉形成、神经系统发育、组织形成、组织稳态和各种血管生成过程中发挥着至关重要的作用。其中，最关键的通路是EphrinB2/EphB4，它能有效地促进发芽，肿瘤血管生成中的血管成熟和血运重建。-04-三、抗肿瘤血管生成药物的研究进展抗血管生成治疗是通过抗血管生成药物抑制肿瘤生长和转移，限制肿瘤组织的血液供应来实现的。尽管分子和机制研究表明，许多调节因子参与了肿瘤血管生成，但血管生成抑制剂的研究仍然集中在VEGF/VEGFR信号通路上。其中，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂是抗血管生成治疗的主流药物。单克隆抗体最具代表性的抗肿瘤血管生成抗体是贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是第一种获批的血管生成抑制剂，通过中和所有VEGF亚型来抑制肿瘤血管生成，从而阻断VEGF通路的转导。在CRC患者的III期临床试验中， PFS从中位数6.2个月增加到10.6个月，OS从34.8%增加到44.8%，中位反应持续时间增加了3.3个月。因此，贝伐单抗于2004年被FDA批准用于CRC患者。除了第一个适应症外，贝伐单抗已被批准用于多种其他癌症的单药治疗、手术辅助治疗或与化疗联合治疗，并且测试抗血管生成治疗的更多潜力。Ramucirumab（Cyramza）是一种靶向VEGFR-2的抗体，在三期REGARD临床试验中，Ramucirumab显著改善了不可切除胃和胃食管交界腺癌患者的中位OS（5.2个月vs 3.8个月）和PFS（2.1个月vs 1.3个月）。2014年，FDA批准ramucirmab用于先前治疗的晚期胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌。Olaratumab（Lartruvo）是一种靶向PDGFRα的单克隆抗体，是FDA批准的治疗软组织肉瘤的一线药物。寡核苷酸衍生物Pegaptanib（Macugen）是一种VEGF-A靶向RNA适配体，于2004年12月被批准用于血管源性年龄相关性黄斑变性，通过玻璃体内注射，在AMD患者中具有良好的耐受性和治疗效果。重组融合蛋白Aflibercept（Eylea）是一种靶向VEGF的重组诱饵蛋白，它细胞外VEGFR结构域和人IgG1的Fc段融合而成。Aflibercept通过特异性阻断VEGF-A从而抑制内皮细胞的分裂和增殖，降低血管通透性，并用于AMD、DR和DME等非肿瘤性血管生成疾病。此外，它也被FDA批准用于治疗对含奥沙利铂耐药性或进展的转移性CRC患者。mTOR抑制剂Everolimus（RAD001）是mTOR的口服抑制剂，通过间接阻断mTOR抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与PI3K/AKT信号通路协同作用，在肿瘤细胞增殖和血管生成中发挥关键作用。在一项针对RCC患者的II期临床试验中，Everolimus取得了很好的结果，中位PFS为11.2个月，中位OS为22.1个Temsirolimus是另一种mTOR抑制剂，已被FDA批准用于晚期RCC。它还被欧盟批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤。小分子TKIssorafenib是一种多重靶向的血管生成抑制剂，通过阻断Raf和激酶受体（包括VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET）的自磷酸化，抑制肿瘤的增殖、侵袭、转移和血管生成。2005年12月，FDA批准sorafenib用于晚期RCC患者。sorafenib作为首个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著促进了随后抗血管生成大分子药物的开发和临床研究。此外，其它的小分子血管生成抑制剂还包括Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、Lenvatinib和Axitinib等。-05-四、抗血管生成治疗的局限性和挑战血管生成抑制剂用于癌症治疗，通过影响肿瘤中新血管的形成，为广泛的实体瘤治疗开辟了新的领域。然而，由于肿瘤血管生成机制复杂，研究有限，抗血管生成治疗仍存在一些不足，包括肿瘤复发、耐药性、缺乏生物标志物、短效疗效和一些严重不良事件。安全性和有效性最初认为，与其他化疗药物相比，抗血管生成疗法可能没有毒性。然而，事实证明这是一个误判。在许多不同的临床治疗中出现了常见的严重不良事件，如高血压、蛋白尿、淋巴细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和一些由不同药物引起的身体异常，这可能会影响患者的耐受性，甚至导致治疗终止。此外，血管生成抑制剂通过阻断血液供应在短期内控制肿瘤的生长和扩散，但长期结果可能是缺氧诱导的肿瘤局部侵袭和远处转移的风险增加，以及停止治疗后血运重建和肿瘤复发的可能性。耐药性耐药性是一个主要的挑战，它一直限制着靶向抗血管生成治疗的临床结果。可能的耐药机制包括：（a）肿瘤组织中代偿性促血管生成信号通路的上调；（b）肿瘤募集骨髓来源的内皮祖细胞、周细胞祖细胞、肿瘤相关巨噬细胞和未成熟单核细胞，其可以维持血管的形成；（c） 血管周细胞的募集，其可以覆盖未成熟的肿瘤血管，以防止抗血管生成药物的破坏；（d）非常规血管生成过程。此外，耐药性还涉及肿瘤组织和TME的高度异质性、内皮异质性、肿瘤细胞自噬、癌症干细胞分化、基质细胞浸润、肿瘤类型、肿瘤或靶点的基因突变以及患者的用药史等因素，都会影响患者对抗肿瘤治疗的反应和耐受性。缺乏有效的生物标志物生物标志物的应用是一种强大的辅助手段，对疾病识别、早期诊断和预防以及药物治疗监测至关重要。然而，尽管做出了相当大的努力，但很少有对血管生成有反应的生物标志物被批准用于临床应用。事实上，由于肿瘤血管生成的复杂性、肿瘤的异质性和可变性、反应或毒性的不可预测性以及临床前和临床试验的局限性等众多因素，生物标志物的开发将是一个巨大的挑战。-06-结语血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的关键条件之一，以血管优化为标准的抗血管生成治疗已逐渐成为一种流行的抗肿瘤策略。但一些不可忽视的问题仍有待解决，如治疗效果不足、耐药性等。这些限制激励着研究人员开发新的血管生成抑制剂，探索更多靶点的药物以及可靠的生物标志物。相信随着对肿瘤血管生成、肿瘤微环境和耐药性的深入了解，这些问题可能在不久的将来得到解决。作为一种新兴的策略，抗血管生成治疗将为癌症患者和抗肿瘤治疗带来更多的临床益处。参考资料：1.Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther.2023 May 11;8(1):198公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

信达生物已经来到一个历史级的跃迁节点。资深分析师：苏叶 尧今编审：苏   叶快快上车，2025年将是信达生物机会最大的一年。有两个积极的信号：一是提前实现盈利、有可观现金流、且商业化能力被充分验证的确定性，这在中国创新药行业头部Biopharma中占独一份。2024年信达生物交出一份可喜的成绩单：收入约94.2亿元，同比增长51.8%；运营效率持续优化，毛利率84.9%，上升2.1%；净利润达到3.3亿元。在手现金102.2亿元。二是即将爆发的国际化预期，以及密集进入收获期的创新产品预期。信达已经成功上市了15款产品，接下来将推进近10款下一代管线进行全球开发，全球首创的PD-1/IL-2、CLDN18.2 ADC 、DLL3 ADC、TSLP/IL4、GGG- PCSK9赧然在列。过去信达的国际化预期没有完全体现在估值上，导致其与中国已给出海预期的企业产生巨大的估值差。信达生物也在财报中给出了清晰的战略目标路线：2024年实现盈利转正的突破；2027年实现200亿产品收入；2030年实现5个管线进入全球三期临床研究。野心勃勃但相当明确，可以信任。曾经一投资界的顶流大佬锐评：“上市公司不要看他做到什么，而要看他没做到什么。信达都做到了，这是我重仓的最重要原因。”不过圈内也早有共识——信达是创新药行业的“卷王”：卷产品卷执行卷人效。信达生物3月27日股价走势图，数据来源：百度股市通二级市场机构是最敏锐的。财报一出，次日股价暴涨17%，市值751亿元。那具体来看看，作为中国创新药企中少数兼具全球化“肿瘤产品矩阵”和“全周期慢病管线”的企业，信达生物到底有哪些新的预期可以重塑估值？慢病产品上市潮，第二增长曲线成型首先近在咫尺的是，信达生物的慢病业务将在2025年迎来全面爆发。很明显，在近些年肿瘤产品内卷的背景下，信达生物选择了积极拓展蓝海疾病领域的发展策略，通过慢病突破性药物的陆续上市打造第二增长曲线，实现肿瘤和慢病双轮驱动，进一步达成2027年200亿的目标。目前来看，信达在慢病领域的布局已逐渐成熟，特别是在减重、心血管及代谢都有着较为全面的布局，眼科和自免重磅产品也陆续迎来商业化放量。这些产品个顶个拿出来都可圈可点，先拿两款最受关注的热门产品来算一笔经济账：第一个，最近刚上市的眼科药替妥尤单抗（IBI311，信必敏），国内首发优势凸显，市场持续高涨。今年3月，替妥尤单抗在国内获批上市，迅速成为市场焦点。原因很简单：稀缺性，也即独占性。替妥尤单抗是中国唯一获批能够逆转甲状腺突眼的无创突破性疗法，是中国甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）治疗领域70年来第一款新药。业内认为，该药将TED从无药可治，带入靶向化、无创化、可及化的新时代。甲状腺眼病市场空间并不小。来看一组数据：此前，仅有Horizon公司的Tepezza 2020年获FDA批准上市，目前尚未在国内获批上市。据历年财报数据显示，该药上市首年即实现8.20亿美元的销售额，2022年销售额更是翻倍至19.66亿美元，市场预计其销售峰值可达38.5亿美元。但该药定价极高，年年涨价，目前一个疗程治疗费约270万元。这也为信达生物的替妥尤单抗创造了机会，凭借国产替代优势与价格竞争力，上市后有望快速抢占市场份额。替妥尤单抗 III 期临床试验数据显示，其疗效不逊色于Tepezza，而据财联社报道，其一个疗程的治疗费用仅需进口原研的1/15左右。在中国，甲状腺眼病市场同样潜力巨大，目前约有400万患者。近期在小红书等社交平台上，掀起了一股“信必敏热”，强烈的临床需求从全国冒出。叠加Tepezza上市后历年表现，进一步可看出信达生物替妥尤单抗极有可能成为一款重磅畅销药。第二个市场都不陌生，国内首个GLP-1双靶点减肥药玛仕度肽，将确立信达国产龙头地位。根据全球知名机构Evaluate Pharma预测，与GLP-1相关的药物正推动全球处方药销售创纪录增长，未来5年复合增长率（CAGR）将达到7.7%（高出前值2%）。对应地，到2030年相关产品销售额将接近650亿美元。市场巨大的潜力已经凸显，2024年仅司美格鲁肽销售额为293亿美元，一直刷新市场预期的表现让诺和诺德、礼来市值直接冲顶，稳居全球药企前二宝座。在中国市场，司美格鲁肽三款产品的贡献仅占全球销售额很少的一部分。回到信达的玛仕度肽，这是国内首个GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，也是全球首个在24周体重较安慰剂降幅突破15%的GLP-1创新双靶分子，展现出同类最优的减重效果。一组数据可以佐证，GLP-1类药物治疗24周的减重效果间接对比显示，玛仕度肽（9mg）治疗24周，与安慰剂对比体重较绩效下降水平为15.4%，而替尔泊肽为12.0%，司美格鲁肽为8.0%，利拉鲁肽为5.0%。要知道，在创新药方面，目前国内GLP.1RA药物仅利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽获批上市，生物类似药方面，华东利拉鲁肽类似药已经上市，九源基因、丽珠等司美格鲁肽类仪药有望2027年陆续上市，而玛仕度肽或将于2025年在国内获批，这就可利用竞品尚未获批的两年窗口期实现快速放量。另外，必须强调的是，信达生物已经拥有被验证的商业化能力，其销售团队的核心优势在于，以BU架构实现专业化运营和精细化管理，持续提升效率并推动收入增长。团队规模约3000人，其中肿瘤销售团队稳定，人均能效不断提高，覆盖5000多家医院和1000多家DTP药房，覆盖300多个城市。先发优势，加上产品优秀的减重临床表现，再叠加信达被验证的商业化能力，三连击势必将帮助其获得不错的市场份额。第三，信达生物慢病突破性药物陆续上市，打造新增长级。此外，信达旗下还坐拥不少重磅慢病产品，比如首个且唯一纳入国家医保的中国原研PCSK-9抑制剂信必乐；同类最优的银屑病治疗长效生物制剂匹康奇拜单抗(1L-23p19)。这些管线都给他创造现金流提供了确切的支撑。眼科管线方面，信达在临床早期分别布局IBI333（VEGF-A/VEGF-C）、IBI324（VEGF-A/ANG-2）等创新管线。自免管线方面，IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、IBI355（CD40L）、IBI356（OX40L）、IBI353（PDE4）以及10款临床前分子，覆盖SLE、IgA肾病、狼疮性肾炎等适应症。显然，种种迹象指向这一极为明确的信号：信达生物慢病管线，将在2025年形成爆发之势。是时候进攻了！全球化加速元年有了第二曲线，信达相当于补充了一波自我造血的现金流。也就可以放开手脚，向国际化进军了。其实信达是国内最早一批做出Big deal的创新药企，第一次牵手是在2015年，后面和礼来的5次牵手也被行业传为佳话。信达从不掩饰自己先前在国际化上的欠缺，而是潜伏、静下心学习、等待一击必发的时机。2025年，将是信达全球化加速的元年，他定了一个小目标，明确规划将推动近10款下一代创新药进入全球临床开发。另至2030年，将实现5款创新管线进入全球三期临床研究。如果仔细看这几款产品，会发现，信达已经不再是三五年前的信达，他的管线在全球市场的竞争力正在逐步显现。拿两款进展较快的产品举例。IBI343是全球首个进入国际多中心临床3期研究的CLDN18.2 ADC，在CLDN18.2表达阳性的胃癌适应症表现良好，有望于2027年上市。值得一提的是，IBI343还是首次在胰腺癌取得突破的ADC，在中美开展多中心1期临床，潜力十足。再看进入临床II期的IBI363，这是全球首创下一代免疫治疗候选分子，全球开发正加速进行。目前进展同样值得称道，2024年ASCO数据显示，IBI363治疗10经治的NSCLC、黑色素瘤及结直肠癌均表现出积极疗效。值得一提的是，其还两次获得FDA快速审评通道认证(黑色素瘤、肺癌)，并启动了首个挑战帕博利珠单抗头对头关键注册临床研究。与此同时，还有更多源头创新的管线被推进全球开发。一方面来源于，其自研平台上产出的新一代ADC候选药物；另一方面会来自于下一代CVM和自免创新管线。比如DLL3 ADC、EGFR/B7H3 ADC、CEACAM5 dp ADC、OX40L、IL-4Rα/TSLP、AGT siRNA等等都在路上。特别值得关注的是，信达生物在关键产品管线的全球 II/III 期临床试验里，都是自己主导试验设计方案。从这里也可以看到，信达的出海模式有重大升级，从过去单纯把产品授权给别人，转变为自己主导全球开发。要知道，其特别之处在于，“自主临床+多元化合作”的国际化路径，将有望打破中国药企依赖License-out（对外授权）的被动局面，提升全球定价权与利润分成。其实今年开年，其已经释放了全球化增速的预期。信达以一笔超10亿美元的BD大单开场——与罗氏达成新一代DLL3抗体偶联药物 IBI3009的全球独家许可协议。以其管线的储备量，可预见今年或许也是他的BD大年。何况信达已经开始在海外扩张。主要分两步走，一是进一步扩张全球研发团队，包括国清院科学家，临床开发和注册团队；二是美国加州实验室吸引创新人才。其最新财报显示，目前已拥有300+早研科学家，以及分别坐落中国苏州和美国旧金山的2座研发中心。可以看到，信达正通过“自主+合作”的多元模式进行一场从组织人才、技术平台、临床管线的全面突围，一场真正的全球化之路大进攻来了。结语信达生物这几年可谓是“越战越勇”：调整销售架构，率先实现商业化团队的专业化运营和精细化管理；持续提升运营效率，率先成为实现盈利的头部Biopharma；从肿瘤赛道拓展到慢病赛道两手抓，并攒下了不少“好牌”——治疗甲状腺眼病的替妥尤单抗超预期刷爆社交媒体、减重超高潜力选手玛仕度肽蓄势待发……可以看见，信达生物从肿瘤药龙头向“肿瘤+慢病”的双跨战略已清晰落地，2025年将是其全球化加速与慢病管线商业化爆发的验证之年，如果按照其给出的指引，核心催化落地，市值有望通过预期弥补实现重估。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册