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2016年4月6日，一名健康的男婴呱呱坠地。他的父母是约旦人，但他却是在墨西哥的医院在美国医疗团队的帮助下来到这个世界。更不同寻常的是，这名婴儿生物学意义上的父母，有三人。这是因为孕育成这名男婴的受精卵，由父亲的精子，和一枚“复杂”的卵子受精而来，这枚卵子由捐赠者移除了细胞核的卵子以及从母亲卵子中取出的细胞核结合而成，也就是所谓的“第四代试管婴儿技术”。因此这名男婴遗传了来自父亲精子细胞核DNA，母亲卵子细胞核的DNA，以及捐赠者卵子中独立于细胞核的少量线粒体DNA。近二十年来，这对约旦籍的夫妻一直在努力孕育下一代，但多次都以妻子流产告终。2005年，他们诞下一名女婴，但也就在这时他们发现了过去生育失败的原因：妻子1/4的线粒体携带有亚急性坏死性脑病的基因，虽然她本人健康，但女儿在出生时就患有Leigh综合征，该综合征会影响发育中婴儿的大脑、肌肉和神经。他们的女儿最终在六岁时去世，之后生下的第二个孩子也患有同样的疾病，只存活了8个月。这对夫妇不得不来到纽约市新希望生育中心寻求华人医学博士张进（John Zhang）及其团队的帮助。张进一直对利用所谓“三亲”（three-parent）技术来避免线粒体疾病的方法有所研究。理论上讲，替代线粒体的疗法不止一种，有原核移植术、纺锤体核移植术以及极体移植术。全球当时只有英国在2015年批准了合法实施原核转移术，这种方法首先分别让父亲和母亲、父亲和捐赠者的精卵结合，然后在两枚受精卵开始分裂前，取出母亲受精卵中的细胞核，取代捐赠者受精卵的细胞核。不过这种方法需要破坏两枚胚胎，很多国家认为受精卵已经具有了生命，在伦理上难以接受，这对穆斯林夫妻也是如此。因此张进将选择纺锤体核移植术，这种方法首先对捐赠者的卵子进行细胞核替换，然后再与父亲的精子结合成受精卵。但两种方法都没有在美国获得批准。张进决定前往墨西哥，因为那里是“没有规则”的地方，他相信自己所做的是“合乎道德的事”。张进团队用该方法创造了5枚胚胎，其中只有一枚发育正常，被植入母亲体内。9个月后，孩子出生了，健康状况良好，跟其他小孩一样会哭、会笑、会闹。张进和世界首例“三亲”婴儿（图源：[1]）同年10月19日，在美国生殖医学学会会议上张进团队宣布了这一消息。伴随着这名“三亲”婴儿曝光于世界的，还有巨大的争议。有人认为这是生殖医学开创性的一场手术，还有人认为这场手术未受监管，“不合伦理、不负责任”，还有人对安全性表示担忧。早在20世纪90年代，胚胎学家就在试图创造“三亲”婴儿解决线粒体遗传疾病，研究人员在27人身上进行了30次尝试，17名婴儿诞生，其中两个胎儿出现了遗传疾病，随后该技术被FDA叫停，出现问题的原因可能是因为胎儿的线粒体存在两个来源。但张进团队对他们的“三亲”婴儿测量线粒体发现，各组织细胞线粒体携带致病突变的比例在2%至9%之间，而一般情况认为，超过18%的线粒体突变才可能引起问题。荷兰马斯特里赫特大学医学中心的Hubert J.M. Smeets则警告说，有缺陷的线粒体可能更善于复制，并将逐渐增加数量，张进团队应该监控孩子的线粒体确保突变携带保持在较低水平。时隔三年，已逐渐被接受用于解决线粒体疾病遗传的“三亲”技术又首次被用于治疗不孕不育。2019年4月9日，一名体重2.9公斤的男婴成功降生。这次的母亲是一名32岁的希腊女性，并没有携带线粒体致病变异，但因卵子质量太差，4次试管婴儿手术均以失败告终。牛津生育诊所医学主任Tim Child则对此事表示担忧，他说，线粒体转移带来的风险尚不清楚。小鼠实验表明，如果线粒体DNA与细胞核DNA不匹配，会加速小鼠衰老，并且影响新陈代谢和造成肥胖。如果该技术用于阻断线粒体疾病，风险或许还可以接受，但这次的母亲仅仅是因为不孕。虽然“三亲”技术仍然存在争议，但并没有阻拦科学家进一步完善这项技术的决心。事实上，就像Hubert J.M. Smeets提醒的那样，核移植过程中致病线粒体DNA残留的问题尚未得到解决，而且因为选择性复制和遗传漂变，线粒体DNA可能会逐渐恢复到致病水平。 为此，广东省第二人民医院生殖医学中心粤港代谢与生殖联合实验室和青岛农业大学山东省高校动物生殖与种质创新重点实验室的研究团队通过诱导线粒体自噬的方法，减少了核移植过程中不必要的线粒体DNA残留。相关研究结果以“Reduction of mtDNA heteroplasmy in mitochondrial replacement therapy by inducing forced mitophagy”为题发表于Nature Biomedical Engineering（图2）[3]。图2 研究成果（图源：[3]）在这项研究中，研究人员向母体卵细胞注射带有自噬受体和跨膜肽CISD1的mRNA。CISD1是一种信号锚定的跨膜肽，可以将自噬受体锚定在线粒体外膜外的细胞质中。自噬受体则负责募集自噬蛋白微管相关蛋白轻链3（light chain 3，LC3)），LC3与自噬受体结合后，将会与溶酶体融合降解线粒体。当待移植的细胞核被该mRNA标记后，这些不必要的线粒体DNA将会在移植后自行降解。研究人员称这种方法为“强制性线粒体自噬”。图3 强制性线粒体自噬作用原理（图源：[3]）结果表明，在强制线粒体自噬的情况下，77% 的人类囊胚中检测不到母体的线粒体DNA，平均线粒体异质性为0.09%。而对照组中均检测到了母体的线粒体DNA，平均线粒体异质性为3.89%。从帮助携带线粒体DNA致病变异的母亲生育下一代，到改善高龄女性卵子质量不佳无法成功生育的情况，科学技术往往会走到伦理道德的前面，而人们对新技术的接受也非一朝一夕之事，能否在解决原有问题的同时，避免造成新的伤害和长远负面影响，学术界和公众都应心存敬畏。撰文|风立宵排版|风立宵End参考资料：[1]https://www.newscientist.com/article/2107219-exclusive-worlds-first-baby-born-with-new-3-parent-technique/[2]https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/4/425196.shtm [3]Fan, XY., Guo, L., Chen, LN. et al. Reduction of mtDNA heteroplasmy in mitochondrial replacement therapy by inducing forced mitophagy. Nat. Biomed. Eng 6, 339–350 (2022). https://doi-org-443--bjmu.tongyongbei.com/10.1038/s41551-022-00881-7 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。   往期精选 围观36岁战胜12种癌症！1/80亿基因突变改造了免疫系统，进化出杀死癌细胞的能力 热文“减肥神器”Ozempic爆火海外抖音，这款降糖药真能“无痛掉秤”吗？ 热文 基因编辑+CAR-T强强联手！癌细胞定向清除，史上最复杂的基因疗法：实现癌症个性化治疗 热文智商越高，自控力越强！对诱惑说“不”，你我或许做不到，但松鸦可以！ 热文    点击“阅读原文”，了解更多~

▎药明康德内容团队报道11月21日，传奇生物宣布，美国FDA已批准其在研产品LB2102的新药临床试验（IND）申请。LB2102是一款用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）成人患者的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。根据传奇生物新闻稿，LB2102旨在选择性靶向δ样配体3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）。这种配体高度局限于各种恶性肿瘤，包括小细胞肺癌、大细胞神经内分泌肺癌（LCNEC）、某些其他部位神经内分泌癌和前列腺癌。DLL3与肿瘤生长、迁移和侵袭有关。公开资料显示，LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示，这一疗法可以有效缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。▲LB2102简介（图片来源：传奇生物官网）此次在美国获批开展的是一项首次人体试验、开放标签的1期临床研究，将评估LB2102在广泛期小细胞肺癌或大细胞神经内分泌肺癌受试者中的安全性和初步疗效，并确定临床试验2期推荐剂量。传奇生物临床开发副总裁Lida Pacaud博士表示：“肺癌是一种衰竭性疾病，通常会迅速扩散。一般来说，小细胞肺癌（SCLC）确诊患者的五年存活率仅为7%。我们盼望开始这项1期临床试验，并期待该研究能为这款CAR-T疗法的潜力提供急需的深刻理解。”参考资料：[1]传奇生物实体瘤CAR-T疗法IND获美国FDA批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌 . Retrieved Nov 21，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/W-cR7qndc7zQemQNwqgRgA本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

近日（2022年11月21日），传奇生物的靶向DLL3-CAR-T疗法LB2102获得了FDA批准进入临床，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。这项首次人体临床试验将评估 LB2102在广泛期小细胞肺癌（SCLC）或大细胞神经内分泌肺癌（LCNEC）受试者中的安全性和初步疗效，并确定临床试验Ⅱ期推荐剂量。LB2102旨在选择性靶向δ样配体3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）。DLL3与肿瘤生长、迁移和侵袭有关。这种配体高度局限于各种恶性肿瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、大细胞神经内分泌肺癌（LCNEC）、某些其他部位神经内分泌癌和前列腺癌，而在正常组织中几乎没有表达。LB2102再设计上类似于其已上市的BCMA CAR-T疗法西达基奥仑赛，是一种双特异性CAR-T。LB2102具有两个识别DLL3的VHH抗体片段和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。在把西达基奥仑赛推上市之后，传奇的下一步重点就是实体瘤。目前传奇生物布局了多个实体瘤CAR-T疗法，包括GPC3、Claudin18.2、GCC、MSLN等实体瘤靶点。其中靶向GPC3-CAR-T疗法LB2101已于今年6完成临床首例患者给药，适应症为非小细胞肺癌。Claudin18.2的CAR-T疗法LB1908在2022年6月获获FDA批准Ⅰ期临床试验，适应症为胃癌。总结CAR-T在实体瘤领域努力了很多年，肿瘤抗原异质性 、CAR-T细胞的归巢障碍、肿瘤抑制微环境 (TME) 等使CAR-T在实体瘤的研发难度比在血液瘤高了几个数量级。最近几年，也出现了GPC3、Claudin18.2等几个有点响应的靶点。此外，实体瘤细胞疗法的难度使得行业内也把目光投注到TIL，TCR-T等不同技术手段领域。参考出处：传奇官微实体瘤CAR-T，难的不只是靶点...近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥