NTCP

● 前 言 乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）是ATP结合盒（ATP binding cassette, ABC）转运蛋白家族G亚家族中的重要成员，在人体肠、肝和脑等重要器官中均有表达[1]，对小分子药物具有“药泵”作用，改变药物的吸收、分布和排泄，进而影响药效及安全性[1]。药物（包括BCRP的底物和抑制剂）与BCRP作用，可能导致药物相互作用（drug‑drug interaction，DDI），也会影响药效或产生毒副作用。鉴于体外与临床DDI的相关性，美国食品和药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）等监管机构及国际人用药品注册技术协调会（ICH）均在指导原则中推荐，通过体外模型评估在研药物是否为BCRP的底物[2-5]。本文将介绍药明康德DMPK开发的一种基于Caco‑2细胞模型的新颖的BCRP底物评估方法，该方法不仅克服了传统方法的局限性，更提高了测试的灵敏度及准确性。 基于Caco-2细胞的传统BCRP底物评估模型 工业界广泛采用细胞双向渗透模型评估在研药物是否为BCRP的底物，Caco‑2细胞为常用模型之一[2-5]。Caco-2细胞是一种人的结肠癌细胞，经特定培养，细胞间会紧密连接并分化为与人小肠细胞形态和功能极为相似的细胞，表达多种转运体，如P-糖蛋白（P‑gp）和BCRP等。 在BCRP底物评估实验中，Caco-2细胞接种于Transwell®细胞板中，经21-28天培养后用于实验。根据传统方法（图1），在含有或不含BCRP抑制剂时，将在研药物添加到单层细胞的顶端（apical，A）或基底端（basolateral，B），孵育一段时间后，检测被转运至接收端的药量。根据A-B（吸收）和B-A（流出）两个方向上的表观渗透率（apparent permeability，Papp），计算在研药物的外排率ER（efflux ratio）用于底物评估。 图1. 基于Caco-2细胞的传统BCRP底物评估方法的模型示例 同时满足以下两个条件，则表明在研药物可能为BCRP的底物： 1.不含抑制剂的外排率（ERa）≥2； 2.含有抑制剂的外排率（ERi）相较ERa下降50%及以上，即ERa/ERi>2。 Caco-2细胞可表达多种转运体，根据指导原则的建议[2-5]，开展在研药物BCRP底物评估时，需使用两种或更多已知的BCRP抑制剂来确证研究结果。由于Caco‑2细胞高表达P‑gp[6]，对既是BCRP底物又是P-gp底物的在研药物，当采用传统方法开展BCRP底物评估时，即使采用两种抑制剂进行BCRP底物评估，也可能会出现假阴性结果。比如拓扑替康（topotecan），一种喜树碱类抗癌药，文献报告其为P-gp和BCRP的双底物[7]，但在Caco-2细胞中采用传统方法进行BCRP底物评估时，却出现了假阴性结果：在含有及不含BCRP抑制剂新生霉素、柳氮磺胺吡啶时的ERa/ERi值均小于2（表1）。 表1. 在Caco-2细胞模型中采用传统方法对拓扑替康进行BCRP底物评估的结果 BCRP底物评估方法的优化 在Caco-2细胞中，拓扑替康受到BCRP及P-gp共同介导的外排转运作用。根据表1的数据，含有BCRP抑制剂新生霉素、柳氮磺胺吡啶时，拓扑替康的ERi值分别为38.1和44.8，超过不含抑制剂时ERa值的50%，这表明P-gp对拓扑替康外排转运的贡献大于BCRP。在这种情况下，P‑gp转运体可能会影响BCRP底物的评估，表现出假阴性结果。针对这种情况，我们对传统方法进行了优化，在实验体系中添加P-gp的抑制剂，抑制P-gp的转运活性，降低其对BCRP底物评估的影响（图2）。该方法已提交中国专利申请，申请号为202311673349.7。 图2. 传统方法与优化方法的实验原理对比 采用优化方法对拓扑替康进行BCRP底物评估实验，结果见表2，通过P-gp抑制剂唑喹达抑制P-gp，在含有及不含BCRP抑制剂新生霉素、柳氮磺胺吡啶时，拓扑替康的ERa和ERa/ERi的值均大于2，因此，在优化的Caco-2细胞模型中，拓扑替康能够被正确评估为BCRP的底物。 表2. 在Caco-2细胞模型中采用优化方法对拓扑替康进行BCRP底物评估的结果 传统方法与优化方法的对比 结合文献报道[3,7,8,9]，我们选择了2种BCRP底物，以及9种BCRP/P-gp双底物，在Caco‑2细胞中分别采用传统及优化方法进行BCRP底物评估，如表3所示，出现了三种情况。 表3. 模型化合物的验证结果 以雌酮3-硫酸盐（estrone-3-sulfate）为例，该化合物是BCRP的底物，但不是P-gp的底物，因此，在进行BCRP底物评估时，不受P-gp影响。采用传统方法和优化方法均能得到雌酮3‑硫酸盐是BCRP底物的结论（表4）。 表4. 雌酮3-硫酸盐的BCRP底物评估实验结果 以瑞舒伐他汀（rosuvastatin）为例，该化合物是BCRP/P-gp的双底物,但P-gp对其外排转运的贡献小于BCRP（在传统方法中，含有BCRP抑制剂时，瑞舒伐他汀的ERi值低于其不含抑制剂时ERa值的50%），因此，P-gp对瑞舒伐他汀BCRP底物评估影响相对小，采用传统方法和优化方法均能得到其是BCRP底物的结论，但在优化方法得到的ERa/ERi值更大，表明优化方法比传统方法的测试灵敏度高（表5）。 表5. 瑞舒伐他汀的BCRP底物评估实验结果 以SN38为例，该化合物是BCRP/P-gp的双底物，但P-gp对其外排转运的贡献大于BCRP（在传统方法中，含有BCRP抑制剂时，SN38的ERi值高于其不含抑制剂时ERa值的50%）。在Caco-2细胞中，采用传统方法得到SN38不是BCRP底物的假阴性结论，而采用优化方法则能准确地将其评估为BCRP的底物，表明优化方法比传统方法的测试准确性好（表6）。 表6. SN38的BCRP底物评估实验结果  小 结 相较于传统方法，优化的BCRP底物评估方法通过在实验体系中添加P-gp的抑制剂，可降低P-gp转运体对BCRP底物评估的影响，提高基于Caco-2细胞模型的BCRP底物评估的灵敏度和准确性，减少假阴性结果。 结 语 药明康德DMPK在转运体介导的药物相互作用研究领域积累了丰富的经验。目前已成功建立了7种ABC转运体（P-gp、BCRP、BSEP、MRP1/2/3/4）以及12种SLC转运体（OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K、PEPT1、PEPT2和NTCP）的评价模型，覆盖了各大监管机构推荐的所有与药物可能会发生相互作用的转运体类型，不仅可以进行底物与抑制的评价，也可以开展转运体底物Km和Vmax及转运体抑制剂Ki的测定，为药物相互作用评估提供了更准确的临床前依据，助力客户新药研发项目。 参考文献： [1] Morrissey KM, Wen CC, Johns SJ, Zhang L, Huang SM, Giacomini KM, "The UCSF-FDA TransPortal: A Public Drug Transporter Database", Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012) 92(5):545-6. [2] National Medical Products Administration (NMPA). 药物相互作用研究技术指导原则 Published 2021. [3] U.S. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry: In Vitro Drug Interaction Studies —Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Published 2020. [4] European Medicines Agency (EMA). Guideline on the Investigation of Drug Interactions Published 2013. [5] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). DRUG INTERACTION STUDIES M12 Published 2024. [6] Nathalie Maubon, Marc Le Vee, Analysis of drug transporter expression in human intestinal Caco-2 cells by real-time PCR, Fundamental & Clinical Pharmacology 21 (2007) 659–663 [7] Béatrice Marquez and Françoise Van Bambeke, ABC Multidrug Transporters: Target for Modulation of Drug Pharmacokinetics and Drug-Drug Interactions, Current Drug Targets, 2011, 12, 600-620 [8] Jin H, Di L. Permeability--in vitro assays for assessing drug transporter activity. Curr Drug Metab. 2008 Nov;9(9):911-20. doi: 10.2174/138920008786485056. PMID: 18991588. [9] Yoko,Nagai,Masataka,et al.Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys[J].Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems, 49(9):1086-1096[2024-01-13].DOI:10.1080/00498254.2018.1531158.  （下滑查看更多） 作者：陈全，王丽君，熊涛，陈根富 编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟 设计：倪德伟，张莹莹 推荐阅读 药明康德DMPK  依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1500个新药临床研究申请（IND）。  免责声明：药明康德DMPK团队专注于分享药物代谢与药代动力学相关领域进展和研究经验总结。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德DMPK团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德DMPK」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

2024年行至尾声，随着小核酸技术的不断发展，国内外迎来多项里程碑事件： 2024年有两款小核酸药物获批上市，分别为Geron公司的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征 (LR-MDS) 患者的输血依赖性贫血；Ionis的Tryngolza（olezarsen），用于治疗成人家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）；截至目前全球小核酸药物获批总数为21款； 国产小核酸在世界舞台展露头角，年初舶望制药、瑞博生物先后完成两项重大海外授权交易； 商业化方面，里程碑药物Leqvio在今年前9个月销售额同比增长130%至5.31亿美元，突破10亿美元大关指日可待； 学界方面，10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予miRNA的发现者——来自麻省大学医学院的Victor Ambros和来自哈佛大学医学院/麻省总医院的Gary Ruvkun，以表彰他们发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用...... 未来，小核酸药物有望继续在未满足医疗需求的领域发挥重大作用。本文总结了2025年值得关注的小核酸领域重要里程碑，多种机制如RNAi、RNA编辑、miRNA等均有望取得新进展，一些疾病领域如血友病、肥胖等也有望迎来新的希望。 2025年小核酸领域里程碑事件（来源：JonesResearch，公开资料） 01 赛诺菲/Alnylam：血友病siRNA疗法有望于明年3月获得批准决定 Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，用以预防性治疗血友病A或B患者，无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物。Fitusiran被设计用以降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。 Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上，与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。此外，Fitusiran的给药方式为每月一次皮下注射，相较于需要频繁注射的预防性凝血因子，为患者提供了更多的便利和更高的依从性。在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致。 2024年5月7日，Fitusiran注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市。FDA则将这款药的PDUFA日期定为2025年3月28日。 02 Alnylam：vutrisiran有望于明年3月获得ATTR-CM适应症批准Vutrisiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，每3个月皮下注射一次，此前已被FDA批准用于治疗遗传性ATTR多发性神经病，目前正在被开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。HELIOS-B是一项针对ATTR-CM 患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球3期研究。该研究表明，vutrisiran对ATTR-CM 患者的死亡和心血管事件结果、功能能力和生活质量具有良好影响：在 30 个月时，单药治疗患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和复发性心血管事件综合指标降低33%。 2024年11月，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA已接受该公司针对 vutrisiran的补充新药申请 (sNDA) 进行审查，基于公司使用优先审查凭证，根据处方药用户费用法案（PDUFA），FDA设定了2025年3月23日的行动日期目标。同时FDA已通知公司，目前不打算召开顾问委员会会议来审查此申请。 03 Regulus：2025H1将公布首款miRNA疗法1b期MAD研究最终数据 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）由PKD1或PKD2基因突变引起，是人类最常见的单基因疾病之一，也是导致终末期肾病的主要原因。该病特征是在肾脏中发育出多个充满液体的囊肿，过度的肾囊肿细胞增殖最终导致大约50%的ADPKD患者在60岁时发展为终末期肾病。仅在美国，就有大约160,000名患者被诊断，全球患病率估计为400万-700万。 RGLS8429是一种针对ADPKD治疗的新型下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏。在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中，miR-17表达的增加会推动囊肿的增殖。通过阻断miR-17的活性，可以减少关键增殖信号通路的影响。在临床前模型中，RGLS8429已显示出在肾功能、大小和其他疾病严重程度指标上的明显改善。Regulus完成的1期SAD研究数据表明，RGLS8429耐受性良好，没有报告严重的不良事件，且在测试的四个剂量中血浆暴露量大致呈线性。 1b期MAD研究是一项双盲、安慰剂对照、基于体重的剂量和开放标签固定剂量试验，用于评估RGLS8429在成年ADPKD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学（PK/PD）。该研究正在评估三种不同基于体重的剂量水平（第1-3队列）和一个固定剂量水平（第4队列）的RGLS8429治疗，包括测量尿多囊蛋白PC1和PC2的变化、调整后的总肾体积（htTKV）、囊肿结构和整体肾功能。 在1b期MAD研究中，Regulus分别在2023年9月、2024年3月和2024年6月宣布了来自第一、第二和第三队列患者的顶级数据。2024年10月8日，Regulus官宣其已完成1b期MAD研究中针对ADPKD患者的第四队列的26名患者入组。第四队列的患者正在接受每两周一次、为期三个月的300 mg RGLS8429固定剂量。预计2025年初得到大量受试者的主要数据；最终数据预计在2025年上半年揭露。 04 ProQR：2条RNA编辑首发管线有望于明年初启动临床试验 2023年3月29日，ProQR Therapeutics公布了最初的管线项目，专注于起源于肝脏的疾病，包括靶向NTCP的治疗胆汁淤积症的AX-0810和靶向B4GALT1的治疗心血管疾病的AX-1412，并预计在2024年底/2025年初启动临床试验。ProQR专有的Axiomer®RNA编辑平台已在多个临床前体外、类器官和体内模型中证明其活性；在啮齿动物和非人类灵长类动物中观察到高达50%的编辑率。此外，Axiomer在临床前模型中的广泛适用性也得到证明，该模型能够通过改变功能、改变翻译后修饰和改变蛋白质相互作用来调节蛋白质。 AX-0810：胆汁淤积症是由肝脏中胆汁酸的积聚引起的。如果不进行治疗，损害会经过各个阶段，最终导致肝功能衰竭。原发性硬化性胆管炎(PSC)和胆道闭锁(BA)通常需要肝移植，这两种类型的胆汁淤积疾病目前还没有批准的药物。AX-0810旨在引入在人类遗传学中发现的功能丧失(LOF)变体，以防止肝脏中胆汁酸的再摄取。基于其作用机制，AX-0810有潜力成为一系列胆汁淤积疾病的疾病修饰治疗方式。 AX-1412：AX-1412针对B4GALT1的心血管疾病，心血管疾病（CVD）是影响心脏和血管的一系列健康问题，例如动脉粥样硬化可能导致严重的心脏病发作、心力衰竭和中风等问题。AX-1412在B4GALT1基因中引入了一个变体，该变体与人类遗传学中发展心血管疾病的风险明显降低有关。ProQR计划将靶向B4GALT1的AX-1412推进至早期临床概念验证阶段，然后寻求合作伙伴。 05 Wave Life Sciences：预计于2025Q1启动WVE-007首次人体研究 WVE-007是一种研究性GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA），是Wave首个进入临床开发阶段的siRNA项目，WVE-007旨在抑制 INHBE，达到燃烧脂肪、维持肌肉的目的；有望采用每年一次或两次给药方式实现健康减肥。 在使用饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠模型的临床前研究中，采用单剂量WVE-007可达到与索马鲁肽相当的体重减轻，且不会造成肌肉损失；联用索马鲁肽可使体重减轻量翻倍。另一项研究中，停用索马鲁肽治疗时，WVE-007 还可以防止体重反弹。2024年12月23日，Wave Life Sciences宣布已提交其针对沉默抑制素βE（INHBE）的GalNAc缀合的小干扰RNA（GalNAc-siRNA）药物WVE-007 ，用于治疗肥胖症的临床试验申请（CTA），并预计于2025年第一季度启动WVE-007的首次人体研究。即将开展的1 期研究是一项针对超重或肥胖成年人的临床试验，旨在评估药物的安全性、耐受性、药代动力学和靶标参与的生物标志物，身体组分以及代谢健康程度。 06 诺华/Ionis：预计于2025年公布Pelacarsen的III期试验结果 Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 Pelacarsen 正在开展 Lp(a) 水平升高的患者进行心血管结局的III期试验（NCT04023552），预计结果将于 2025 年公布。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 07 Ionis：预计于2025年公布Zilganersen的III期试验结果 Zilganersen是一种针对神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA的研究性反义药物，旨在抑制GFAP的产生。被开发为亚历山大病（AxD）的潜在治疗方法，AxD是由GFAP基因的功能突变引起的，其特征是进行性恶化，包括技能和独立性的丧失，通常导致儿童期或成年早期死亡。 一项双盲、安慰剂对照的 3 期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04849741）正在对 2 至 65 岁 AxD 患者进行 zilganersen 的安全性和有效性评估。研究参与者按 2:1 的比例随机分配接受 zilganersen 或安慰剂，每 12 周鞘内注射一次，直至第 49 周。 该研究的主要终点是双盲治疗期结束时 10 米步行测试（步行速度评估）相对于基线的百分比变化。根据 Ionis Pharmaceuticals 的说法，预计顶线数据将在 2025 年下半年公布。 08 Ionis：预计于2025年公布Olezarsen针对重度高甘油三酯血症（sHTG）的III期试验结果 Olezarsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生apoC-III。2024年12月，美国FDA宣布批准Ionis Pharmaceuticals所开发的'first-in-class'反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（olezarsen），用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）。 Ionis还在评估Olezarsen用于治疗严重高甘油三酯血症（sHTG）的三个3期临床试验——CORE、CORE2和ESSENCE，所有三个试验在2024年上半年完成了入组。CORE和CORE2招募了超过1000名空腹甘油三酯水平≥500 mg/dL的sHTG患者；ESSENCE招募了超过1400名空腹甘油三酯水平≥150 mg/dL至<500 mg/dL的高甘油三酯患者，这些患者被诊断出患有动脉粥样硬化性心血管疾病和/或处于风险之中，以及空腹甘油三酯≥500 mg/dL的患者。sHTG是一种常见且危及生命的状况，可能导致严重的健康并发症，包括可能致命的急性胰腺炎（AP）。预计数据将在2025年下半年公布。 09 Ionis：HEA反义疗法有望于明年8月获得批准决定 Donidalorsen是一种在研的 RNA 靶向药物，旨在靶向激肽释放酶 (PKK)，它在激活与遗传性血管性水肿 (HAE) 急性发作相关的炎症介质方面发挥着重要作用。Donidalorsen由Ionis采用先进的LICA技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向递送至肝脏，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。LICA技术通过靶向递送ASO，可降低产生疗效所需的用药剂量，延长ASO疗法的疗效持续时间。研究表明，该疗法只需每月皮下注射一次，就能够产生显著疗效，并且Donidalorsen的抑制作用没有导致凝血活性增加或纤溶活性减少，这对于前激肽释放酶作为内在凝血途径的组成部分来说是一个重要的发现。 2024年11月4日，Ionis宣布美国FDA已受理donidalorsen 的新药申请 (NDA)，用于预防成人和 12 岁及以上儿童患者遗传性血管性水肿 (HAE) 发作，PDUFA行动日期定为 2025 年 8 月 21 日。如果获得批准，donidalorsen 将成为首款治疗遗传性血管性水肿的RNA 反义疗法。 资料来源： 各公司官网、 浩渺观、JonesResearch 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

欢迎关注凯莱英药闻 （收集周期：12.23-12.27，收集部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的创新药）   国内创新药IND汇总 1、艾赛普生物：iSAP-0909 作用机制：显影剂 适应症：肿瘤 12月24日，艾赛普生物的iSAP-0909的临床试验申请（IND）获CDE受理。iSAP-0909是由利用公司专有的“体内原位自组装”纳米生物技术自主研发的新一代泛肿瘤纳米荧光显像剂，具有高灵敏性、高特异性、长时稳定高亮的优势，能够识别微小病灶和转移灶，降低炎症带来的假阳性。 临床前研究显示，iSAP-0909能够经肿瘤选择性摄取，通过靶向肿瘤细胞中过表达的XIAP，激活Caspase酶剪切前药分子并原位自组装形成纳米结构，由于组装诱导滞留效应（AIR）显著增强荧光分子在肿瘤细胞内的富集滞留和光稳定性，带来了差异化的临床优势。 2、BMS：BMS-986489注射液 作用机制：抗fucosyl-GM1单抗+ PD1单抗 适应症：肿瘤 12月25日，BMS的BMS-986489注射液的IND获CDE受理。BMS-986489是由神经节苷脂岩藻糖基-GM1（FucGM1）抗体BMS-986012和PD-1抗体Nivolumab组成的固定剂量复方药物。2期中期分析显示，相较Nivolumab+化疗，添加BMS-986012的三联疗法PFS中位数为5.8个月 vs 5.1个月；截止2024年2月，BMS-986012化疗三联疗法的中位OS为15.6个月，而单独使用Opdivo加化疗的中位数为11.4个月，与对照组相比获益4.2个月，且对脑转移患者表现出了积极疗效。 3、寻百会生物：GV20-0251注射液 作用机制：IGSF8单抗 适应症：肿瘤 12月25日，寻百会生物的GV20-0251注射液的IND获CDE受理。GV20-0251是一款靶向新型免疫检查点IGSF8的抗体疗法，也是首个进入临床研究的针对AI预测的靶点和AI设计的抗体。在实体瘤患者中开展的1/2期研究结果显示，29例疗效可评估的患者中有14例获得了SD，包括4例肿瘤缩小。在12例疗效可评估的转移性皮肤黑色素瘤患者中观察到2例确认的PR。在所有剂量水平下，GV20-0251均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性；大多数治疗相关不良事件为1/2级，仅报道1例3级肺炎。 4、诺未生物：NWRD09注射液 作用机制：HPV疫苗 适应症：HPV感染 12月26日，诺未生物的NWRD09注射液的IND获CDE受理。NWRD09是一款HPV核酸疫苗，用于治疗高危人乳头瘤病毒HPV-16阳性/HPV-16相关上皮内瘤变（LSIL和HSIL），以及HPV-16相关宫颈癌。该疫苗采用诺未生物携手中国医学科学院蒋建东院士共同打造的以趋化因子加强型核酸疫苗研发为特色的STARi（超强靶向激活T细胞免疫策略）核酸药物开发技术平台开发；该平台通过靶向递送提升抗原在体内被抗原提呈细胞吞噬的效率，从而极大地增强抗原所诱导的T细胞免疫水平，可用于研发肿瘤治疗性疫苗（核酸药物）及新一代抗病毒疫苗。 5、国为生物：GW906注射液 作用机制：靶向AGT siRNA 适应症：原发性高血压 12月26日，国为生物的GW906注射液的IND获CDE受理。GW906是一种肝靶向配体偶联修饰的小干扰RNA（siRNA）药物，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游的前体物质——血管紧张素原（AGT）的合成，从而达到降压的目的。该药物拟被开发用于治疗原发性高血压。    国内创新药NDA汇总 1、普莱医药/正大天晴：培来加南喷雾剂 作用机制：多肽类广谱抗感染药 适应症：继发性创面感染 12月24日，普莱医药和正大天晴共同开发的培来加南喷雾剂的上市申请（NDA）获CDE受理。培来加南（peceleganan，PL-5）是一款新型多肽类广谱抗感染药物，属于非抗生素类抗感染药物，具有独特的杀菌机理。培来加南利用普莱医药抗菌肽研发平台，应用“细胞膜区分机理”理论，基于细胞膜结构与组分得到全新的抗菌肽分子；该药物抗菌谱广，对多种耐药细菌包括超级细菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）及含NDM-1基因多重耐药鲍曼不动杆菌等均具有较强的杀菌优势。2023年1月，正大天晴已与普莱医药就培来加南签订中国独家商业合作协议。 Ⅲ期临床在继发性开放性创面感染的成年患者中开展，分别接受2‰培来加南喷雾剂（n=381）和1%磺胺嘧啶银（SSD）乳膏（n=189）进行治疗，显示培来加南喷雾剂治疗组的临床有效率达到90.4%，阳性对照组的临床有效率为78.7%，两者具有显著统计学差异（P<0.001），相较于阳性对照药物的具有优效研究结果。 2、华辉安健生物：HH-003注射液 作用机制：抗PreS1单抗 适应症：丁型肝炎病毒感染 12月26日，华辉安健生物的HH-003注射液的上市申请获CDE受理。HH-003（Libevitug，立贝韦塔单抗）是公司开发的全球首个靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的中和抗体，通过特异性结合HBV/HDV表面的PreS1区域，阻断HBV、HDV和其受体NTCP的结合从而阻止病毒进入肝细胞，中和病毒的感染。该产品曾先后获 CDE 和 FDA 授予的突破性疗法认定，用于治疗 HDV 感染。 一项II期研究结果显示，9例HBV & HDV共感染患者接受HH-003治疗24周和48周后，HDV RNA水平分别降低了2.18log10IU/mL和1.98log10IU/mL，分别有77.8%（7/9）和66.7%（6/9）的患者实现了病毒学应答，分别有60%（3/5）和40%（2/5）的患者恢复正常的ALT水平，分别有60%（3/5）和40%（2/5）的患者实现了病毒学应答且者恢复正常的ALT水平。    国内创新药上市获批 1、罗氏：莫妥珠单抗注射液 作用机制：靶向CD20/CD3双抗 适应症：淋巴瘤 12月23日，NMPA官网显示，罗氏的莫妥珠单抗注射液的上市申请获批，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）是一款IgG1样人源化双特异性抗体，能够同时靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3抗原，重定向T细胞并清除恶性B细胞。此次在中国获批是基于多中心、开放标签I/II期GO29781研究，旨在评估固定疗程莫妥珠单抗对既往接受两种或两种以上治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的安全性和抗肿瘤活性；结果显示：患者的客观缓解率（ORR）为80%，完全缓释率（CR）为60%。高危POD24亚组的CR率为60%，与总体人群一致。最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS），主要为低级别（1-2级），中位随访37.4个月时，患者的3年OS率为82.4%。2024年CSCO大会上公布的数据显示，莫妥珠单抗在中国患者中的ORR高达88.2%，CR率为64.7%，与GO29781研究相符。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下