CEACAM6 x CEACAM5

近期的AACR年会上，赛诺菲和礼新医药分别公布了其CEACAM5 ADC和双抗的在研进展，CEACAM5早在1965年就被用作结直肠癌肿瘤标志物，以帮助诊断和检测肿瘤进展，近几年随着研究的深入，CEACAM5已开始作为肿瘤靶点用于新药开发。01靶点结构‍‍癌胚抗原相关细胞粘附分子（CEACAMs）是细胞膜蛋白，包含12个家族成员（CEACAM1,3,4,5,6,7,8,16,18,19,20 和21），在不同的正常和肿瘤组织中广泛表达，介导癌症进展、转移、血管生成和炎症。其中对CEACAM1、CEACAM5（CEA）、CEACAM6和CEACAM7在生理和病理条件下的结构、表达和功能研究较多，且与肿瘤发展关系最为密切。CEA是CEACAM家族首位成员，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与膜结合，结构上包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（lgV）样结构域（N结构域）；后面是三个重复单元，包括六个lgC样结构域（A1-B3）；lg结构域前有一个34个氨基酸的信号肽。CEACAMs分子结构[1]‍02‍表达情况‍‍‍在人类胚胎和胎儿发育的早期阶段（9-14周），CEA就能被检测到，并在某些细胞中保持终身表达。在成人正常组织中，CEA主要存在于结肠柱状上皮细胞和杯状细胞中，尤其是隐窝的上三分之一和游离腔的表面，也存在于胃、舌、食道、宫颈、汗腺和前列腺中。‍CEA在肺和胃肠道正常上皮细胞中的表达仅限于上皮细胞膜面向腔内的顶端表面。因此，免疫细胞不能识别它。[1]在癌细胞中，CEA主要在上皮肿瘤细胞表面高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌。在CEA被发现的五十年里，其始终是区分结直肠癌和正常组织优秀标志物。02‍在肿瘤免疫治疗中的作用‍‍‍‍近几年，CEA开始作为肿瘤靶点出现在肿瘤免疫治疗中，包括抗体和CAR-T疗法，此外，CEA也开始进入ADC赛道。CEACAM5临床管线进展最快的是赛诺菲的Tusamitamab ravtansine，去年，信达生物引进其在中国的临床开发和独家商业化权益。Tusamitamab ravtansine由人源化单克隆抗体（SAR408377）和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子（SPDB）偶联而成，DAR为3.8。SAR408701与CEACAM5胞外结构域结合后被内化，二硫连接体被裂解，DM4释放到肿瘤细胞，随后被细胞甲基转移酶S-甲基化，形成同样具有高度细胞毒性的S-甲基-DM4。DM4和S-甲基-DM4都能穿膜产生旁观者杀伤。近期的欧洲肺癌大会（ELCC）上，赛诺菲公布了其治疗nsq NSCLC的最新II期数据。 在任何治疗方案和剂量水平治疗的25名患者中，ORR为52%（95% CI: 31.3%-72.2%），所有缓解者（n=13）均达到了经证实的部分缓解（PR）。疾病稳定率为36%（9/25），疾病进展率为12%（2/25）。疾病控制率（DCR）为88%（95% CI: 68.8%-97.5%）。其中T2队列研究了TUSA+帕博利珠单抗治疗，在接受150 mg/m2 TUSA治疗的患者中（n=3），ORR和DCR均为100%。除了临床药物，礼新医药在今年AACR年会中也介绍了其临床前的一款CEACAM5/4-1BB双抗（LM-24C5），它能以CEACAM5依赖性的方式特异性激活4-1BB，并具有局部的T细胞激活和减少全身毒性的作用。临床前研究中，观察到注射LM-24C5后一个月左右肿瘤完全消退，且无肿瘤小鼠在rechallenge试验中有抵抗力，表明LM-24C5可以诱导长期的保护性免疫记忆。（Abstract：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/2188）往期推荐双抗ADC全球在研格局值得关注的10款国产开拓创新药2023第一季度裁员盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容参考文献[1] https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s10637-020-00955-w[2] ioncology

ADC 药物的研发生产壁垒抗体药物偶联 物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克 隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体 将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。ADC 药物进入患 者体内循环后，抗体部分特异性地结合到肿瘤细胞表面，肿瘤细胞的细胞膜内化； 随后酶类降解 linker 释放毒素。图：ADC结构ADC是将单克隆抗体通过偶联臂（linker）与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC药物分子包含抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块。与传统的完全或部分人源化抗 体或抗体片段相比，ADC 因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗 效更高。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或较低的副作用。ADC 药物对靶点 的准确识别性极大地提高了药效并减少了毒副作用，使得近年来 ADC 药物一度成 为肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。ADC 结构组成复杂，影响药物临床效果的因素繁多，较高的开发难度带来多重壁垒：1）技术平台是 ADC 药企的首要壁垒，全球来看，重磅 ADC 药物均源自专利性技术平台，毒素和偶联方式 是 ADC技术的主要创新方向，目前已获批的 14款 ADC药物共使用了 9种毒 素；2）ADC 药物的 CMC 难度更高，毒素、连接子及抗体的化学性质各异， 偶联反应进一步增加了工艺开发的工作量，CMC 工作需要高效的工具及丰富 的经验；3）ADC 药物的放大生产综合能力要求高，单抗的放大生产，小分子 毒素的合成以及在工厂进行偶联反应需要不同的技术、物料及生产设施，企业独立研发生产的难度较大。图：ADC 药物结构数据来源：《药学学报》 ADC 药物作用机制ADC药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定pH值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的ADC药物被溶酶体消化，从而释放药物，发挥作用杀伤细胞。某些ADC药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC也具备CDC、ADCC、ADCP等抗体的免疫效应。ADC 设计 抗体设计原理1. 确保 ADC高效识别2. 降低 ADC清除速率3. 兼顾抗体穿透性与稳定性4. 确保 ADC高效识别肿瘤5. 毒性小分子需要进入细胞发挥作用抗体设计原则亲和力高2. 免疫原性低3. 分子量大小适宜4. 靶抗原在肿瘤细胞表面高表达，具备肿瘤特异性5. 靶抗原可诱导内吞连接子设计原理1. 减小脱靶作用，提高安全性 2. 确保有效性 3. 旁杀效应的小分子需穿透细胞膜连接子设计原则1. 在血液循环中保持稳定2. 在肿瘤细胞内可断裂释放药物3. 当采取旁杀效应设计时，连接子-药物复合物的亲水性 不宜过强小分子设计原理1. 抗体转运小分子到达肿瘤细胞内的效率有限，因此需要提高 小分子亲和力 2. 亲水性低面临的问题：1）易导致抗体聚集（降低保质期、 加快体内清除、增加免疫原性），2）易被 MDR 转运出细胞，产生耐药小分子设计原则1. 高活性：IC50 在 10-10-10-12M 之间，毒性比化疗药 物高 100-1000 倍 2. 一定程度的亲水性 3. 生产成本可控 4. 易于连接技术平台是 ADC 企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药 物最终的临床效果有重大影响。毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性；疏水性 过强的毒素会导致 ADC 分子发生聚集，提高成药难度；均一性、可控性较差的偶联反应会 导致 ADC 药物异质性过高，降低临床有效性；稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较 大的安全性风险。ADC 药物的 CMC 工艺开发难度更高与单抗药物不同，ADC 药物需要将生物大分子 与高活性细胞毒小分子结合，小分子和抗体部分的分子量、亲水性等物理、化学性质差异 较大。ADC 药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外，还需就偶联反应进行 特殊的工艺开发。例如，在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时，需要进行相应的工 艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面，各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响，因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水 性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及 DAR 值。ADC 药物的结构复杂且设计呈现多样化，为CMC研究相关的生产制造、质量控制带来挑战；此外体内作用过程和代谢过程的复杂性，使非临床研究 & 临床研究也面临挑战，ADC药物每一环节的技术门槛都较高。ADC 生产制造流程复杂，整体工艺与质控体系研发能力关键图表：ADC 药物生产制造流程 数据来源：ADC 药物质量控制和临床前评价专家共识，中信建投ADC 药物的生产涉及抗体生产、毒素与连接子合成、偶联过程和纯化，以及制剂灌装等流程。偶联反应需要关注反应浓度、投料量、时间、缓冲体系、pH 等因素，且过程中涉及放热反应，需要进行温度控制。连接子与抗体进行偶联的过程中，需要控制抗体上所连接的毒素数量（DAR），从而保证了药品的均一性。若毒素药物的连接不能准确控制，产出的 ADC 药物均一性较差，裸抗、连接子毒素、DAR过高和过低的 ADC 的混合物会影响全身毒性暴露从而带来安全性问题。ADC 药物涉及高活性毒素，需要进行设施设备清洁管理杜绝交叉污染，同时需要做好人员和环境的安全防。为了保障稳定性 ADC 药物往往以冻干形式存在，涉及到冻干灌装的工艺。ADC 药物技术随机偶联技术目前已获批的 ADC 药物主要采用随机偶联方式，具体而言可按照 抗体表面参与偶联反应的氨基酸分为 1）赖氨酸随机偶联或2）半胱氨酸随机偶联采用随机偶联的ADC药物往往均一性较差，实际上是由偶联了不同数量小分子的抗体组成的混合物，部分ADC药物中甚至还有一定比例的裸抗。均一性差的ADC 药物，裸抗会和搭载了小分子的、真正具有治疗效果的ADC分子竞争靶点蛋白，降低ADC药物的抗癌活性。例如Mylotarg有50%的抗体为裸抗，而Kadcyla、Adcetris的裸抗比例相对较低。利用基因工程等新一代的生物技术，多家企业开发了均一化偶联技术。均一化偶联可以大幅收窄ADC药物的载药分布，改善药物的结构和药学性质，从而提高药物抗癌活性。定点偶联技术接子与抗体结构中的某些氨基酸通过化学反应相连接，偶联反应（偶联方式）可分 为随机偶联和定点偶联。目前全球范围内有多种定点偶联技术，主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶辅助连接等方法。其中工程半胱氨酸技术历史最早，主要通过对抗体引入半胱氨酸（及其表 面的巯基）进行定点偶联；非天然氨基酸技术通扩展翻译系统实现定点偶联。工程半胱氨酸偶 联 原 理人为地向抗体引入新的半胱 氨酸，并利用其巯基作为偶 联位点技术特点关键在于建立高效简洁的引入方 法，以及在抗体上寻找合适的引入 位点，从而精准控制巯基发生的化 学反应发展历史基因泰克早在 2008 年报道的 Thiomab 技术即属于 工程半胱氨酸技术。Seagen、辉瑞等多家公司均尝 试开发过此类技术。目前尚无基于此类技术的、处 于晚期研发阶段的 ADC药物非天然氨基酸偶 联 原 理通过引入新的 tRNA 及氨酰 tRNA 合成酶将非天然氨基酸 插入到抗体上作为偶联位点技术特点关键在于将正交的 tRNA 及氨酰 tRNA 合成酶引入真核表达系统并 实现抗体表达，此外这种方法还存 在免疫原性的问题    发展历史Ambrx 和 Sutro Biopharma 分别于 2014 年报告了 其非天然氨基酸定点偶练技术，Allozyne 于 2015 年报告了其定点偶联技术，以上三种技术均被广泛 授权给 Big pharma，浙江医药的 ARX788 是首款基 于该类定点偶联技术的 ADC，目前处于晚期临床中。酶辅助连接偶 联 原 理通过特殊的酶向抗体中引入 某些氨基酸ADC 适应症靶点新方向ADC 药物适应症全球ADC药物主要集中在肿瘤领域，占比约97%。中国ADC药物均为肿瘤领域。全球在研ADC药物的适应症前三分别乳腺癌、胃癌和肺癌。中外重点布局的适应症实体瘤领域具有较高的一致性。ADC 药物广泛布局肿瘤领域，头部癌种临床需求广阔：据统计，目前全球 ADC 在 研管线重点布局在非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌以及乳腺癌五大主要病 种，中国在研管线主要分布在非小细胞肺癌、胃癌、胃食管交界处癌、乳腺癌以及 尿路上皮癌五大瘤种。图：全球ADC研发适应症分布数据来源：2021年医药魔方ADC分析报告，东吴证券研究所整理根据近日美国肿瘤协会发布的 2022 年的美国癌症年度报告 数据显示，在刚刚开始的 2022 年中，美国将会有 191.8 万例新发癌症，60.9 万人因 癌症死亡。到 2022 年，美国每天约新增 5000 例癌症患者。乳腺癌、肺癌、结直肠 癌胃癌以及乳腺癌占比约为 48%；而根据中国国家癌症中心发布的最新癌症报告显 示，2016 年中国新增癌症病例约 406.4 万例，新增癌症死亡 241.35 万例。我国平均 每天有超过 1.11 万人被诊断为新发癌症，有将近 6600 人因癌症死亡，肺癌、结直 肠癌、胃癌、肝癌和女性乳腺癌是 5 种常见癌症，占新发病例总数的 57.4%；肺癌、 肝癌、胃癌、结直肠癌和食道癌是死亡率排名前 5 的恶性肿瘤，占死亡总数的 69.3%。ADC 在研管线集中布局较高患病率领域，基于中国人口众多，有望补充现有疗法满 足更大临床需求。TROP-2Trop-2为一种在多种实体瘤中高度表达的表面抗原，广泛存在于多种肿瘤之中。Trop-2 蛋白在人体正常组织中低表达，而在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌、 尿路上皮癌等多种癌症中过度表达，具体来说，宫颈癌、三阴乳腺癌和尿路上皮癌中的 Trop-2 表达率分别高达 89%、88%和 83%。有文献认为 Trop-2 赋予了肿瘤细胞增殖及侵袭的能力。考虑到 Trop-2 过表达的癌症患者数量巨大（云顶新耀认为我国 Trop-2 过表达的癌症患者共 计约 350 万人，占全部癌症患者的的 78.9%），未来 Trodelvy 进一步拓展其市场的潜力巨 大。图:国内部分 anti-TROP2 抗体偶联药物资料来源：招股说明书，医药魔方，公司官网，华安证券研究所戈沙妥珠单抗（Trodelvy TM）近日，云顶新耀Trop2 ADC新药戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）获批上市，用于治疗三阴乳腺癌。戈沙妥珠单抗（Trodelvy TM）是同类首创的TROP-2 靶向抗体药物偶联物（ADC），由一种 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）（一种拓扑异构酶 I 抑制剂及伊立替康的活性代谢物）组成，并经 Immunomedics 专有的可裂解接头 CL2A 偶联至靶向人 TROP-2 的人源化单克隆抗体 hRS7IgG1。其是美国NCCN 指南对复发性/Ⅳ期乳腺癌，尤其是 TNBC 的推荐治疗药物。Trodelvy是由Immunomedics公司开发一款靶向 Trop-2（人滋养层细胞表面糖蛋白抗 原）的 ADC 药物。2019 年 4 月，云顶新耀与 Immunomedics 签署授权引进协议，依据协议，公司 将拥有戈沙妥珠单抗在大中华区、韩国和部分东南亚国家的研发、注册和商业化的 权利，有权在授权地区开展戈沙妥珠单抗治疗 TNBC 以及其他经批准的适应症的研 究。戈沙妥珠单抗适应症在全球的获批情况 2020 年 4 月，Trodelvy（戈沙妥珠单抗在美国的商品名）在美国上市，用于治疗 mTNBC 患者，是全球首个获批的靶向 Trop-2 的 ADC。2020 年 9 月，Gilead 宣布以 210 亿美元收购 Immunomedics，获得了 Trodelvy 的所有权。目前 Trodelvy 已获得 FDA 正式批准用于二线治疗三阴性乳腺，以及加 速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌。2021 年 Trodelvy 获 FDA 全 面批准用于治疗曾接受至少二线治疗转移性疾病疗法的 mTNBC 成年患者；2022 年 2 月其作为二线及后线转移性 mTNBC 的治疗药物获得新加坡的上市批准。戈沙妥珠单抗能够将高浓度伊立替康活性代谢物 SN-38 递送至肿瘤细胞，进而抑制肿瘤细胞的 DNA 及 RNA 合成，其靶向 TROP-2 和定向递送 SN-38 的能力使其有可能用于治疗多种上皮性肿瘤及其他中国高发癌症类型并降低标准药物治疗带来的系统毒性。戈沙妥珠单抗易于管理，具有可预测的安全性。对 mTNBC，最常见的不良反应 均属常见不良事件，可通过常规支持性治疗来控制。且试验的 108 名 mTNBC 患者 均无因中性粒细胞减少而终止治疗。最常见的 3/4 级不良事件（>5%）为中性粒细胞 减少、白细胞减少、贫血、低磷血症、腹泻、疲劳、恶心及呕吐。3/4 级腹泻较为少 见（9%）且可控，且该 108 名 mTNBC 患者均无因腹泻而终止治疗。并无出现严重 神经病变。2%患者因不良事件而停药，例如过敏反应、厌食/疲劳及头痛。但值得注 意的是，戈沙妥珠单抗应警惕严重中性粒细胞减少症和严重腹泻。 针对 HR+/HER2-mBC，患者一般对戈沙妥珠单抗的治疗耐受良好，并无与治疗 相关的死亡，且仅有 2 例患者（3.7%）因不良事件而停药。中位剂量为 11（范围：1-74），而中位治疗时间为 4.0 个月（范围：0.2-26.0 个月）。频率高于 10%的唯一 3/4 级毒性为中性粒细胞减少（42%），这与在 mTNBC 中观察到的安全性相符。 针对 mUC，最常见的 3/4 级不良事件为中性粒细胞减少（38%）、贫血（11%）、 低磷酸盐血（11%）、腹泻（9%）、疲劳（9%）及发热性中性粒细胞减少（7%）。5/45 的患者因不良事件而终止治疗，并无有关治疗相关死亡的报告。叶酸受体α ADCFRα是一种在卵巢癌中过度表达的蛋白质，在大部分（80-96%）上皮性卵巢癌呈持续高水平表达，而在正常卵巢上皮中没有表达，因此是一个很有吸引力的治疗靶点。Mirvetuximab Soravtansine与FRα结合后，FRα可将Mirvetuximab Soravtansine转移到细胞内部，从而其携带的细胞毒性分子DM4便可抑制癌细胞的有丝分裂，达到治疗癌症的效果。FRα靶向药优势：FRα在多种实体瘤中高表达，开发“通用型”抗癌药前景较乐观。FRα安全性较好，暂无研究表明该靶点具有明显的靶点毒性。临床需求大，目前FRα靶点与卵巢癌治疗的相关度较高，而仅我国2020年新发卵巢癌病例就有6万人，每年复发和维持治疗的病例有数十万，但目前尚无特效疗法来满足巨大的临床需求。图：FRα靶点药物2020 年，华东医药与美国 ImmunoGen, Inc.达成独家临床开发 及商业化协议，获得后者美国临床 III 期在研产品 Mirvetuximab Soravtansine （MIRV）在大中华区（含中国大陆，香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发 及商业化权益。中美华东将向 ImmunoGen 支付 4000 万美元首付款和最高可达 2.65 亿美元的里程碑付款，以及约定比例的销售额提成MIRV 针对的适应症为 FRα高表达的铂类耐药卵巢癌（包括卵巢上皮癌、输卵管 癌或原发性腹膜癌）。作用机理：FRα在实体瘤如卵巢癌，肺癌和乳腺癌中高 表达，在正常细胞中表达很低。MIRV 通过与肿瘤细胞膜表面的 FRα结合，通过 内吞效应进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞内酶的作用下，释放抗微管药物 DM4，通 过抑制微管蛋白聚合和微管聚集，导致细胞周期中止和细胞凋亡。叶酸受体α阳性卵巢癌 ADC MIRV 是全球首个针对叶酸受体α（FRα）阳性卵巢癌的 ADC 在研药物，用于 治疗叶酸受体高表达的铂类耐药卵巢癌。目前在美国处 于 III 期临床阶段。同时，ImmunoGen 也正在开展临床试验，探究 MIRV 联合用 药方案的可行性。FRα ADC新药MORAb-202 卫材（Eisai）和百时美施贵宝（BMS）的MORAb-202由Farletuzumab（叶酸受体α[FRα]抗体）与甲磺酸艾日布林（微管抑制剂）通过组织蛋白酶-B可切割接头偶联而成，药物抗体偶联 比(DAR)为4.0。 MORAb-202的有效载荷eribulin（产品名称：Halaven，通用名：艾立布林）是首个软海绵素类微管动力学抑制剂，具有一种新型作用机制。    BCMA 靶点 ADCBCMA作为多发性骨髓瘤(MM)的关键诊断标志物和治疗靶点，诸多公司相继布局。目前，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法和ADC药物已经获批上市。BCMA全称B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen)，属于肿瘤坏死因子受体家族成员。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借特异性的表达能力，BCMA成为多发性骨髓瘤(MM)良好的诊断标志物和治疗靶点。BCMA的配体主要是BAFF和APRIL。当BCMA与BAFF结合后，可活化经典及非经典NF-κB通路和JNK信号通路，上调抗凋亡蛋白表达，下调促凋亡蛋白的表达;当BCMA与APRIL结合后，上调免疫检查点表达水平，创造一个免疫抑制的骨髓微环境。目前全球范围内共有 4 款 ADC 产品靶向 BCMA 靶点，其中进度最快 的是 GSK 公司研发的 Belantamab Mafodotin，处在临床 3 期阶段。华东医药与 Heidelberg 合作的 HDP-101 是全球范围内临床进度第二的产品，目前在临床 1/2a 期，适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤。华东医药通过与德国公司 Heidelberg 签署协议， ADC 产品 HDP101 和 HDP103，分别靶向 BCMA 和 PSMA 靶点，充实公司抗肿瘤产品管线 。 表：BCMA 靶点在研 ADC 产品资料来源：NCBI，公司官网PSMA 靶点 ADCPSMA是一种非分泌性膜酶，具有羧肽酶和叶酸水解酶的活性，具有较大的细胞外结构域。PSMA受体在前列腺癌细胞中具有致癌信号作用，作用于谷氨酸受体并激活Pi3 K和Akt生长途径。它在90%的转移性前列腺癌中过表达，而在正常组织中生理表达水平较低（前列腺、小肠、唾液腺和泪腺以及肾脏）。在过去的十年中，已经创建了许多针对该蛋白的疗法，许多临床研究已经积极证明了靶向PSMA放射性配基治疗（PRLT）的耐受性和有效性。目前，针对放射性药物靶向性的改进以及与其他肿瘤药物的联合正在研究中，以进一步提高其治疗效果。这些令人鼓舞的结果导致了以PSMA为靶点的其他疗法的发展，如PSMA CAR-T细胞治疗、PSMA靶向ADC和PSMA靶向双特异性T细胞导向疗法。PSMA靶向ADC的早期研究结果显示出一定的活性。目前全球范围在研的靶向 PSMA 靶点的 ADC 产品有 5 款，多数在研产品目前都还处在比较早期的阶段，HDP103 尚处 pre-IND 阶段资料来源：MDPI，ClinicalTrials，公司官网MLN2704包含与有效载荷maytansinoid-1连接的人源化J591抗体。在一项对62名采用不同治疗方案的患者的研究中，5名患者（8%）出现PSA50反应。观察到包括周围神经病变在内的不良事件，10%为3级或以上。Petrylak等人报告了另外一种PSMA ADC的II期研究结果，这种PMSA靶向ADC是与单甲基auristatin E（MMAE）偶联的完全人源化IgG1单克隆抗体。在119名接受abiraterone或enzalutamide治疗后进展的患者中，14%的患者出现PSA50反应。不良反应包括粒细胞减少（32%），以及3级神经病变（8%）等，最终导致31%的患者停止治疗。MEDI3726是一种使用吡咯苯二氮卓二聚体（PBD）有效载荷的PSMA靶向ADC。在报告的33名患者中，在不同剂量水平的治疗下，有3名（9%）患者出现PSA50反应。然而，包括毛细血管渗漏综合征和皮肤毒性在内的不良事件导致39%的患者停止治疗。基于这三项研究，以PSMA为靶点的ADC在CRPC中确实具有一定的活性，然而，与治疗相关的不良事件限制了其治疗的能力。靶向CEACAM5所有CEACAM蛋白均属于Ig超基因家族，在正常成人组织中，CEACAM5位于胃、舌、食管、子宫颈、汗腺和前列腺。在进展期NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）、胰腺癌、胆囊癌、膀胱癌、粘液性卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌肿瘤细胞中均可检测到CEA。上皮细胞上CEA的表达可能通过肿瘤细胞或肿瘤-间质细胞之间的CEA–CEA桥直接影响肿瘤的发展。靶向CEACAM5将成为一种抗肿瘤的新方法，并且将具有更小的副作用。 CEACAM5通过同嗜性和异嗜性结合（与CEACAM1或CEACAM6）参与细胞间接触并抑制失 巢凋亡。CEACAM5对失巢凋亡的抑制作用表明其在促进肿瘤发生和转移中发挥作用。研究发现，CEACAM5在多种癌症组织中表达上调。Tusamitamab ravtansine（SAR-408701）是Sanofi自ImmunoGen引进的一款ADC产品，是全球唯一一款靶向CEACAM5的ADC药物。由靶向CEACAM5（又称CD66e）的人源化 抗体（SAR408377）通过ImmunoGen开发的N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio) butyrate (SPDB)可切割链接子与细胞毒素DM4偶联。国内外ADC 创新药物国内ADC药物近日，中国国家药监局发布消息显示，云顶药业提交的注射用戈沙妥珠单抗（用于治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者）上市申请已经获得批准。戈沙妥珠单抗是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物（抗体偶联药物）。戈沙妥珠单抗是一款靶向TROP-2的抗体与拓扑异构酶1抑制剂组成的ADC。TROP-2全称为人滋养细胞表面抗原，是一种在许多上皮癌（包括转移性TNBC和转移性尿路上皮癌）中均过度表达的蛋白，其中高表达与癌症的低生存率和复发相关。戈沙妥珠单抗能够通过与TROP-2蛋白相结合，将化疗药物伊利替康的活性代谢物递送到癌细胞内部。辉瑞的「注射用伊珠单抗奥唑米星」由 CD22 靶向单抗 inotuzumab 与细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成，适应症为成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞性白血病。罗氏的恩美曲妥珠单抗（adotrastuzumab emtansine，Kadcyla）是由抗 HER2 靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成的 ADC。武田的维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，Adcetris）是由 CD30 靶向的单克隆抗体 Brentuximab、微管破坏剂 MMAE 和一种蛋白酶敏感的交联剂组成，主要适应症为霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤等。维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的一款 ADC，由人源化 HER2 抗体和毒素载荷一甲基澳瑞他汀 E(MMAE)通过可被组织蛋白酶剪切的连接子彼此偶连而成的，2021 年 6 月在国内被 NMPA 批准用于治疗至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者。性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤等。全球ADC药物主要创新企业与产品管线国外企业由于起步较早，因此ADC研发管线较为丰富，其中 ImmunoGen、Seagen、第一三共等企业有较为丰富的 在研产品梯度。国内企业方面，荣昌生物已经实现商业化，乐普生物、多僖生物、科伦博泰等产品处于临床开发阶段，国内其他企业的ADC管 线多处于早期临床阶段。 ADC药物领域的商业授权和技术转让是Biotech和Bigpharma合作的热点。国外以Pfizer\Abbive\Roche为代表的MSD和以Seagen\第一三共 为代表的Biotech构建了合作授权网络。国内如荣昌生物和科伦博泰核心产品均实现了高额授权合作。图：ADC药物主要创新企业与产品管线