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对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！截至2024年1月，中国NMPA及美国FDA批准的非小细胞肺癌靶向和免疫药物多达50款！靠着一代一代的靶向免疫药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。 2024年，肺癌患者有了哪些全新的治疗选择？全球肿瘤医生网医学部根据中国药品监督管理局、美国国家癌症研究院及FDA官网公布的信息为大家详细整理了目前所有非小细胞肺癌新药的药品信息供大家参考，希望给大家带来战胜癌症的信心 2024最新版NCCN指南：肺癌需要检测的10大基因靶点！ 2024年最新非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的10大靶点为： EGFR（Ex19del、L858R突变、S768I, L861Q, and/or G719X、EGFR 20ins）、ALK、ROS1、BRAF V600E、KRAS G12C、NTRK1/2/3、MET 14外跳、RET、HER2、PD-L1。 肺癌10大靶点及获批药物解读 01 EGFR（L858R，Ex19del，20ins） EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。截至2024年1月，中国、美国共批准12款可用于EGFR突变非小细胞肺癌的靶向药物。 1 吉非替尼（Gefitinib，Iressa，伊瑞可，易瑞沙） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del） 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 药品详情： 肺癌最常见EGFR靶向药——吉非替尼（易瑞沙）治疗信息大全 2003年，易瑞沙（吉非替尼,Gefitinib）在美国首次上市，成为第一种能有效治疗晚期肺癌的药物。2011年2月，阿斯利康易瑞沙（吉非替尼,Gefitinib）（通用名：吉非替尼片）获得了中国CFDA（国家食品药品监督管理总局）正式批准。 2 厄洛替尼（盐酸厄洛替尼片，特罗凯® ，Tarceva®） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del） 适应症： 一线治疗EGFR19号外显子缺失或21号外显子突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），也可联合吉西他滨作为一线治疗局部晚期、不可切除或转移的胰腺癌。 药品详情： 有EGFR突变的非小细胞肺癌患者使用靶向药厄洛替尼的用药须知 2004年11月18日获FDA批准上市，厄洛替尼可作为伴EGFR活化突变患者的一线治疗，在未接受过化疗的晚期NSCLC患者中，应用厄洛替尼者的中位PFS（无进展生存期）可达13.1个月。 3 阿法替尼 （afatinib） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del） 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。 药品详情： 靶向药物强强联手！阿法替尼+奥希替尼序贯治疗EGFR阳性非小细胞肺癌现实世界疗效大数据更新 2013年7月12日获FDA批准上市，阿法替尼（Afatinib）属于第二代EGFR TKI，在NCCN指南中，与一代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）共同被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床一线用药。 4 达克替尼（Dacomitinib，Vizimpro，多泽润） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del），her2，her4 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 药品详情： 肺癌二代靶向药达克替尼获批一线用药，总生存期高达34个月！ 2018年9月27日，达克替尼获批上市，这是美国辉瑞公司研发的第二代、不可逆、表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），达克替尼是一种泛HER抑制剂，而且入脑效果较好。其靶点不仅有EGFR（HER1），而且还有HER2和HER4。 5 奥希替尼（Tagrisso ，泰瑞莎，osimertinib ） 作用靶点： EGFR（L858R，Ex19del，T790M） 适应症： 一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 药品详情： 肺癌靶向药奥希替尼药品信息总览 2017年3月30日，FDA 正式批准 Osimertinib（TAGRISSO，阿斯利康）用于转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变阳性非小细胞细胞肺癌（NSCLC）患者治疗，适用于以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗或治疗后疾病进展的患者。Osimertinib（AZD9291） 是 AstraZeneca 研发的一种不可逆的第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI），能够克服T790M耐药突变。2018年4月18日，FDA批准奥希替尼作为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗药物，其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）。 6 Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372） 作用靶点： EGFR（20 ins插入突变），MET 适应症： 在含铂化疗期间或之后病情恶化的局部晚期或转移性EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者 药品详情： 里程碑！FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）上市。 这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ RYBREVANT是一种针对 EGFR 和 MET 受体的全人双特异性抗体，抑制肿瘤生长并导致肿瘤细胞死亡。 7 Exkivity (mobocertinib，莫博替尼，代号为TAK-788) 作用靶点： EGFR（20 ins插入突变） 适应症： EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，其疾病在铂类化疗后进展。 药品详情： 刚刚！肺癌EGFR 20ins第二款靶向药TAK-788获批上市 2021年9月16日，FDA正式批准Exkivity上市。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法，EXKIVITY 是一流的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，是第一个也是唯一一个获批的专门针对 EGFR Exon20 插入突变设计的口服疗法。 8 PORTRAZZA（necitumumab，耐昔妥珠单抗） 作用靶点： EGFR 适应症： 一线治疗已转移（扩散到身体其他部位）的鳞状非小细胞肺癌 药品详情： 2015年11月，礼来公司的EGFR单克隆抗体耐昔妥珠单抗获批，联合吉西他滨与顺铂治疗一线治疗非小细胞肺鳞癌 9 甲磺酸贝福替尼（商品名：赛美纳®） 作用靶点： EGFR 适应症： 一线治疗已转移（扩散到身体其他部位）的鳞状非小细胞肺癌 药品详情： 疾病控制率高达94.8%！肺癌国研3代靶向药甲磺酸贝福替尼获批上市 甲磺酸贝福替尼胶囊是贝达药业申报的1类创新药,拥有完全自主知识产权的第三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR T790M突变。有望为EGFR+肺癌一线、二线治疗耐药患者带来更佳的治疗选择。获批数据显示：客观缓解率（ORR）为67.6%，疾病控制率（DCR）高达94.8%，中位无进展生存期（PFS）为16.6个月，中位缓解持续时间（DoR）为18.0个月。 02 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。截至2024年1月，中国、美国共批准7款可用于ALK阳性非小细胞肺癌的靶向药物。 1 克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞，Xalkori） 作用靶点： ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON 适应症： 一线治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 药品详情： 肺癌明星靶向药（ALK/ROS1）——克唑替尼治疗信息大全 2011年8月在美国获批，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的NSCLC患者；随后于2016年3月在美获批，用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，这是ROS1适应症的首次获批。克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。 2 艾乐替尼（阿来替尼，Alecensa，Alectinib） 作用靶点： ALK 适应症： 一线治疗ALK阳性并已转移（蔓延到身体其他部位）的非小细胞肺癌。 药品详情： 肺癌靶向药艾乐替尼药品信息总览 2015年12月，艾乐替尼首先被FDA批准作为克唑替尼耐药后的治疗选择。2017年11月，批准已经扩展到包括治疗尚未治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾乐替尼是美国制药巨头罗氏研发的第二代ALK抑制剂，被称为 “ 肺癌最强靶向药”，具有更强的疗效和强大的入脑效果，已成为国内ALK阳性患者一线治疗首选方案。 3 色瑞替尼（Ceritinib,Zykadia) 作用靶点： ALK 适应症： ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗 药品详情： ALK阳性肺癌二代靶向药色瑞替尼用药指导大全！ 2014年4月29日，美国FDA正式批准了诺华研发的抗第二代ALK抑制剂Ceritinib（色瑞替尼，商品名为Zykadia）上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、肿瘤病情有进展或不能耐受Crizotinib（克唑替尼）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2017年5月26日，获得FDA批准用于ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗。 4 布加替尼（Brigatinib，Alunbrig） 作用靶点： ALK，EGFR 适应症： ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗 药品详情： 死亡风险降低57%！FDA授予布加替尼一线治疗ALK + NSCLC优先审查！ 2017年4月28日，武田制药的布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。2020年5月23日，FDA批准brigatinib（布加替尼，Alunbrig）用于基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 Brigatinib为一种新型的第二代ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。 5 劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena） 作用靶点： ALK，ROS1 适应症： ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗 药品详情： 非小细胞肺癌又多了一款救命药！FDA批准劳拉替尼用于ALK + 肺癌一线治疗！ 2018年11月2日，FDA批准了辉瑞公司的劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼）治疗后进展的患者。无论既往用过几种靶药或者化疗过，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。2021年3月4日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 劳拉替尼是第三代ALK / ROS1双靶点抑制剂，自问世以来就备受青睐，这款药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。 03 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。截至2023年1月，中国、美国共批准了2款靶向药物用于ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。 1 克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞，Xalkori） 作用靶点： ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON 适应症： 一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。 药品详情： 肺癌明星靶向药（ALK/ROS1）——克唑替尼治疗信息大全 2016年3月，美国批准克唑替尼用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者,这是ROS1阳性非小细胞肺癌获批的首款靶向药物。克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。 2 恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101） 作用靶点： NTRK,ROS1,ALK 适应症： 治疗ROS1融合阳性晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者 药品详情： 刚刚！全球第三款不限癌种“治愈系”抗癌药Rozlytrek震撼上市，免费用药攻略快看！ 2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 04 BRAF 只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。 1 达拉菲尼+曲美替尼 作用靶点： BRAF V600E 适应症： 一线治疗晚期转移性或不可手术切除的BRAF V600E阳性非小细胞肺癌 药品详情： 抗癌好搭档——达拉非尼+曲美替尼，专门对抗BRAF突变肺癌 2017年6月，FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案用于治疗晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。 05 MET MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。它在肺腺癌中发生率为3%，其最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变。近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中赛沃替尼、谷美替尼，伯瑞替尼，Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前已上市的5个药物。 1 Tepmetko（tepotinib，特泊替尼） 作用靶点： METex14 适应症： 治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 药品详情： 速递 | 缓解率43%！肺癌迎新药，FDA加速批准特普替尼上市！ 2021年2月3日，FDA加速批准了默克公司的特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。2020年3月25日，日本厚生劳动省率先获批上市，成为全球第一个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用的疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。 2 capmatinib（卡马替尼） 作用靶点： METex14 适应症： 治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 药品详情： 速递|FDA今日批准首款METex14抑制剂-Capmatinib上市 2020年5月6日，诺华的卡马替尼被美国FDA批准上市，成为针对局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首款靶向药。 06 RET 2012年，首次在非小细胞肺癌中发现RET融合蛋白，随后的研究表明约1％至2％的非小细胞肺癌存在RET融合，最常见的融合伴侣是 KIF5B 基因。 1 Selpercatinib(LOXO-292，塞尔帕替尼) 作用靶点： RET 适应症： 成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 药品详情： 提前获批！传奇抗癌药LOXO-292震撼上市，这三个问题一定要了解 2020年5月8日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了selpercatinib（RETEVMO，礼来公司）上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。 2 Pralsetinib（BLU-667，普雷西替尼） 作用靶点： RET 适应症： 成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者； 药品详情： 刚刚！全球第二款RET抑制剂BLU-667震撼上市！这些用药信息一定要知道 2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib（代号BLU-667，普雷西替尼）获得FDA批准正式上市，同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO！这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解！ 07 KRAS RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于 90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中 （大多为非小细胞肺癌）。遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 1 Sotorasib（索拖拉西布 Lumakras AMG510） 作用靶点： KRAS G12c 适应症： 二线治疗KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者 药品详情： 里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！ 2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510，安进公司）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 2 Adagrasib (Krazati，阿达格拉西布，MRTX849) 作用靶点： KRAS G12c 适应症： 二线治疗KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者 药品详情： 刚刚！全球第2款KRAS抑制剂MRTX849震撼上市！这些肺癌患者快申请 2022年12月13日，FDA传来了重磅喜讯，正式批准Adagrasib (Krazati，阿达格拉西布，代号为MRTX849) 用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者。这是KRAS G12C 突变肺癌患者的第2款靶向疗法。 08 HER2 HER2靶向治疗要复杂得多，因为HER2可以在NSCLC中以几种不同的方式发生改变，如拷贝数的改变、重排、插入和缺失、 碱基替换。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。2022年，首款HER2靶向疗法终于获批！ 1 ENHERTU（DS8201） 作用靶点： HER2 适应症： 二线治疗HER2阳性的非小细胞肺癌患者 药品详情： 里程碑！全球首款靶向HER2结直肠癌的重磅新药获批！近40%患者病灶显著缩小或消失！ 2022年8月11日， 美国FDA正式批准ENHERTU ® (代号DS8201,fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，中文名：德喜曲妥珠单抗) 上市，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。这是大名鼎鼎的多癌种“战神”DS8201获批的第4个适应症！也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义，这意味着，肺癌又一靶点被攻克！ 09 NTRK 虽然NSCLC 的患者中有 0.2~1% 存在 NTRK 融合，但是基于肺癌患者数量巨大，仍有大量NTRK患者迫切需要新药治疗。目前研究显示，肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。2022年，针对这一钻石靶点，2款“不限癌种”的传奇抗癌药已登陆中国！ 1 拉罗替尼（Vitrakvi ，larotrectinib） 作用靶点： NTRK 适应症： NTRK阳性实体肿瘤儿童及承认患者 药品详情： 中国获批！针对17种癌症有效的“传奇”抗癌药拉罗替尼震撼上市！ 拉罗替尼是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，自2018年11月获批上市以来，给全球肿瘤界的医生和患者都带来了新的希望和选择。 2 恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek） 作用靶点： NTRK 适应症： NTRK阳性实体瘤成人患者 药品详情： 横跨14类癌症！广谱抗癌药恩曲替尼正式开售！价格、适应症都公布了 2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 10 PD-1/L1 目前，国内外获批的PD-1/L1药物都非常多，加上刚刚获批的斯鲁利单抗单抗和曲美木单抗联合疗法，全球已有12款PD-1/L1获批用于非小细胞肺癌。 1 keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗） 作用靶点： PD-1 适应症： 与培美曲塞、顺铂联合治疗一线转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC） 药品详情： 刚刚，Keytruda（K药）在中国大陆获批肺癌一线治疗！ 2015年10月，K药获得首次FDA批准用于PD-L1阳性，化疗后进展的非小细胞肺癌患者；2019年3月29日，K药在中国获批，成为首个免疫联合疗法用于非小细胞肺癌一线治疗！可降低50%死亡率！ 2 欧狄沃（Opdivo， nivolumab ） 作用靶点： PD-1 适应症： 铂类化疗后进展的非小细胞肺癌 药品详情： 刚刚，首个PD-1抑制剂在中国大陆震撼上市！价格、适应症你了解吗？ 2015年3月，FDA首次批准纳武单抗治疗铂类进展后的非小细胞鳞癌；2018年6月15日，O药正式在国内获批用于系统治疗后进展的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。这绝对在中国抗癌史上具有里程碑意义！因为它是中国大陆首个上市的免疫肿瘤治疗新药！开启肿瘤治疗新时代！ 3 Imfinzi（德瓦鲁单抗 durvalumab） 作用靶点： PD-L1 适应症： 不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者 药品详情： 生存期翻三倍！国内首个PD-L1上市！Ⅲ期肺癌患者再添“免死金牌”！ 2018年2月16日，FDA批准用于不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者。2019年12月9日，正式在中国上市，成为中国内地首个获批上市的PD-L1单抗药物，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）。 Imfinzi（德瓦鲁单抗 durvalumab）是阿斯利康（AstraZeneca）的首款免疫疗法药物。作为一种人源化的抗PD-L1蛋白单克隆抗体，与PD1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合。但最终效果与PD1类似，可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。 4 Tecentriq（阿特珠单抗，Atezolizumab） 作用靶点： PD-L1 适应症： TECENTRIQ +阿瓦斯汀® （贝伐单抗）+卡铂/紫杉醇（carbo / pac）一线治疗非鳞状非小细胞肺癌。 药品详情： 缓解持续长达38.9个月，阿特珠单抗获批非小细胞肺癌一线治疗适应症！ 2020年5月18日，阿特珠单抗获得FDA批准用于非小细胞肺癌铂类治疗进展后的二线治疗。2021年4月29日，阿特珠单抗在国内获批一线治疗PD-L1表达水平高（TC≥50%）或IC≥10%的非小细胞肺癌患者，患者的EGFR及ALK突变为阴性。阿特珠单抗(Atezolizumab)是一种单克隆抗体，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱单抗与肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，可以激活T细胞消灭肿瘤细胞。 5 LIBTAYO（cemiplimab，西米普利单抗） 作用靶点： PD-1 适应症： PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗 药品详情： 刚刚！非小细胞肺癌第五款免疫疗法Libtayo获批一线治疗！ 2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达＞50％的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代！ 6 Imjudo+Imfinzi 作用靶点： PD-L1+CTLA-4 适应症： 非小细胞肺癌一线治疗 药品详情： 近50%患者病灶显著缩小！非小细胞肺癌全新免疫疗法获批！ 2022年11月10日，FDA批准阿斯利康（AstraZeneca）抗CTLA-4抗体tremelimumab（Imjudo）与抗PD-L1单克隆抗体durvalumab（Imfinzi，度伐利尤单抗）联合化疗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗。 未完待续！期待更多新药开花结果 过去十年，肺癌的靶向免疫治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面获批的药物，还有更多的新药正在研发中，下一期我们将为病友们系统整理肺癌各靶点的全球研发进展，想接受治疗的患者可以申请专家会诊评估用药方案或参加方舟计划获得免费用药的机会。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！

美国目前正在处于新一波疫情的爆发期根据美国CDC更新于8月19日的数据，美国因新冠去急诊就诊的病例数较一周前增长了20.4%；因新冠感染而住院的人数较过去一周增长了18.8%；因新冠病死的人数较前一周增长21.4%【1】。需要注意的是，尽管相对人数在增长，但目前的疫情严重程度仍处于新冠大流行以来较低的水平。（美国新冠疫情。图源：美国CDC）新冠疫情由适应性更强的突变株和季节双驱动由上图也可以看到，美国之前的六个相对明显的新冠疫情波，依次由原始毒株、Alpha突变株、Delta突变株、Omicron突变株、Omicron BA.4/5毒株、Omicron XBB.1.5毒株等不同的毒株所导致。除了与突变株相关，新冠疫情还有冬季更严重的特点；在2020-2021年冬季是Alpha突变株、2021-2022年冬季是Omicron突变株，2022-2023年冬季是XBB.1.5突变株。鉴于人类感染或疫苗接种后诱导的中和抗体维持时间较短，在冬季大爆发之间仍有疫情小波动。根据美国CDC最新于8月19日更新的新冠主流毒株分布，显示目前的美国疫情主要由EG.5、FL.1.5.1、XBB.1.16、XBB.2.3等毒株驱动【2】；其中EG.5和XBB.2.3两个毒株的增长幅度最为明显，这两个毒株的共同特点是，都有带有F456L突变位点。（2023年8月19日更新的美国新冠主流毒株变化。图源：美国CDC）疫苗接种及既往感染对EG.5.1和XBB.2.3的中和活性被首次发表2023年8月30日，美国OSU刘善虑组在bioRxiv上传了疫苗接种及既往感染对EG.5.1和XBB.2.3的中和活性【3】。这项工作极具疫情指导价值，迅速引发科学家们的广泛关注。(目前全球最主流的新冠毒株。图源：刘善虑组论文)在这篇题为“Immune Evasion and Membrane Fusion of SARS-CoV-2 XBB Subvariants EG.5.1 and XBB.2.3”的研究论文中，研究者评估了二价疫苗接种者、Omicron BA.4/5感染者、及Omicron XBB.1.5对于这2种新毒株的中和活性。主要结果：二价疫苗接种者血清，对原始毒株中和活性（NT50）为3927，对XBB.1.5为245，对EG.5.1为158，对XBB.2.3为282。BA.4/5疫情期康复者血清，对原始毒株中和活性为956，对XBB.1.5为38，对EG.5.1为18，对XBB.2.3为47。XBB.1.5疫情期康复者血清，对原始毒株中和活性为923，对XBB.1.5为21，对EG.5.1为24，对XBB.2.3为26。也就是说，新毒株几乎完全逃脱了新冠感染诱导的中和抗体。不过令人不解的是，XBB.1.5疫情期康复者血清针对XBB.1.5毒株的中和活性也非常低。研究者进一步在 HEK293T-ACE2 和 CaLu-3 细胞中研究了 EG.5.1 和 XBB.2.3 的感染性、融合活性和尖峰处理。结果显示：与之前测试的细胞系中的 XBB 变体相比，EG.5.1 和 XBB.2.3 的感染性、融合活性或尖峰处理没有显著差异。编者按：刘善虑组本研究的结论是：1）有限的中和作用：BA.4/5 或 XBB.1.5 感染对 EG.5.1、XBB.2.3 和其他 XBB 突变株几乎没有或没有中和能力。这在未接种疫苗的个体中尤其值得注意，其中中和抗体水平几乎检测不到。二价疫苗接种诱导的抗体可以有效中和原始毒株；然而，它们对新的 EG.5.1 和 XBB.2.3 突变株的中和活性显著降低。2）感染性和融合活性：与之前测试的细胞系中的 XBB 变体相比，EG.5.1 和 XBB.2.3 的感染性、融合活性或尖峰处理没有显著差异。对于XBB.1.5感染后对于XBB.1.5病毒的中和活性仍然很低，我们特意请教了刘善虑教授，他认为：4个单独感染者的D614G滴度低是主要原因，可能感染轻，但感染又打疫苗的4位D614G滴度高，但XBB的滴度还是低；推测是由于imprinting（免疫印迹）, 跟bivalent的结果类似。当我们复习之前北大曹云龙发布在推特的数据时，可以看到类似的结果：具体来说，既是BA.5突破性感染+XBB.1.5/XBB.1.16再感染的血清（即疫苗接种后两次感染），对XBB.1.5的中和活性也仅为361；对EG.5.1中和活性（NT50）为184，对L455F和F456L双突变的中和活性为152。对防疫的影响：1）不断进化的病毒：XBB 亚变体的不断出现表明该病毒具有逃避免疫反应的持续能力；尤其是BA.2.86这个最新的毒株，更是引发新的恐慌；刘善虑教授团队也在抓紧赶实验，期望下个周末能够有初步结果。2）急需更新的疫苗：当前疫苗针对新变种的预防保护减弱，凸显了更新新冠疫苗的必要性。我们将继续密切关注疫情及疫苗的最新信息。参考文献【1】https://covid-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/covid-data-tracker/#maps_new-admissions-rate-county【2】https://covid-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/covid-data-tracker/#variant-proportions【3】https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.30.555188v1

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注抗体偶联药物的药代动力学特征及其在消化道系统癌症治疗中的研究进展来源《药学学报 》2023年作者白婉婷，扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室摘要消化道系统癌症的发病率和致死率位于世界前列，对于传统化疗放疗效果不佳的患者，亟需新型的治疗手段。近年来，在精准医疗的时代背景下，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADCs）因其同时具有抗体的精准靶向优势和细胞毒性药物的高效杀伤优势而成为了生物医药领域炙手可热的研发产品，获得了长足发展。然而由于ADCs复杂的基本结构及作用机制为其药代动力学研究带来了诸多困难与挑战，是目前ADCs发展的最大阻力。因此，全面深入地了解ADCs的药代动力学特性并加以改善利用对提升其在消化系统癌症治疗中的疗效具有重要的理论与现实意义。本文将从ADCs的基本结构组成及作用机制、药代动力学特性及其在消化系统癌症治疗中的研究进展做一较为翔实的介绍，为ADCs的进一步研发提供参考。关键词抗体偶联药物；消化道系统癌症；药代动力学；肿瘤靶向治疗_正文_消化系统癌症是癌症家族中最庞大的一支。临床研究数据表明，食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和肝癌等消化道癌症约占癌症发病总数的70%。并且，由于消化系统癌症的高度异质性以及转移复发率极高，平均中位生存期仅有7.5~12个月[1]，临床预后效果很差。传统化疗方案所使用的细胞毒性药物因为不能区分快速分裂的健康细胞和癌细胞而导致严重的不良反应，如脱发、呕吐、疲劳和贫血。自科勒和米尔斯坦发现杂交瘤技术以来，高度特异性的单克隆抗体成为了靶向治疗中最具吸引力的药物。然而，虽然单抗抗癌药物能够改善患者预后，但部分患者的生存率和总体治愈率仍然较低且不可避免地会出现获得性耐药的问题[2]。因此，探索新型高效、安全的治疗方法迫在眉睫。在德国化学家Paul Erlich提出的“Magic bullets”概念的启发下，研究人员将抗体和高效力的细胞毒性药物通过连接子偶联起来，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADCs）应运而生。与抗体疗法相比，ADCs携带的细胞毒性药物能够显著增强抗体的效力[3]。与单一的化疗方案相比，ADCs的靶向性好、不良反应小、血清中循环时间长、治疗效果更好。因此，ADCs成为了生物医药领域炙手可热的研发产品。截至目前，除了美国食品和药品管理局（FDA）已批准上市的trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）和维迪西妥单抗（RC48）外，全球还有超过30种用于治疗消化系统癌症的ADCs正处于基础及临床研究中，ADCs进入了黄金发展时代[4-6]。然而，由于ADCs复杂的结构组成及作用机制，其体内药代动力学研究仍然面临着很大的难度和挑战，体现在吸收、分布、代谢和排泄等过程中[7]，是目前ADCs发展最主要的限制因素。因此，全面深入地了解ADCs的药代动力学特性并加以改善利用对提升其在消化系统癌症中的疗效至关重要。本文将从ADCs的基本结构组成和作用机制出发，对ADCs的药代动力学特性及其在消化系统癌症中的研究进展进行全面阐述，为ADCs的进一步研发提供参考。1抗体偶联药物的基本结构组成及作用机制ADCs由与肿瘤表面抗原特异性结合的抗体、高效的细胞毒性药物和稳定的化学连接子三个部分组成。抗体需要具有高靶点亲和力，最小化的免疫原性和适宜的循环半衰期。细胞毒性药物通过干扰微管蛋白合成和诱导DNA损伤引起肿瘤细胞的凋亡。连接子是抗体和细胞毒性药物间的桥梁，必须保证其在血液循环中十分稳定而经内化进入肿瘤细胞后又能够快速释放细胞毒性药物。除了上述ADCs的三个部分之外，细胞毒性药物和抗体这两个部分之间的比例即ADCs的药抗比（drug-antibody ratio, DAR）对于ADCs的疗效和安全性也有着举足轻重的影响。若ADCs的DAR值过小，肿瘤细胞中细胞毒性药物浓度过低，会使其药效不足。相反，若ADCs的DAR值过大，单个抗体上所连接的细胞毒性药物含量过高会大大增加ADCs脱靶毒性的风险，其空间位阻效应还可能干扰抗原抗体的正常结合，影响ADCs在肿瘤细胞中的内化。因此，在药物的分子设计中，要根据ADCs的生物活性、小分子药物的细胞毒性及肿瘤细胞的靶点表达量综合考量，选择最佳的DAR值，以期达到最好的治疗效果。ADCs的抗肿瘤作用机制为：ADCs特异性识别靶细胞表面的抗原，由网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，和溶酶体融合酶解连接子，释放细胞毒性药物，引起靶细胞的凋亡。由于肿瘤细胞的高通透性，疏水的细胞毒药物也能够通过细胞膜扩散，从而导致邻近的肿瘤细胞的凋亡，即旁观者效应[8]。旁观者效应是ADCs在靶抗原表达异质性肿瘤中发挥药效的重要推助力[9, 10]。此外，ADCs的抗体部分还能够和效应细胞（如巨噬细胞、T细胞、B细胞）结合，诱导抗肿瘤免疫反应的产生，进一步增强ADCs的药效。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2抗体偶联药物的药代动力学特性ADCs复杂的结构组成和作用机制大大增加了其在人体内产生免疫原性、脱靶毒性以及较低药效的可能。因此，为确保ADCs的安全性和有效性，其稳定性、体内分布、代谢和排泄等药代动力学研究就显得尤为重要。ADCs最主要的两个部分抗体和细胞毒性药物在分子量和空间体积上差距悬殊。就分子量而言，抗体约为细胞毒性药物的150倍[11]。因此，ADCs的整体药代动力学行为和抗体高度一致，既具有与抗体相关的积极属性，包括清除慢、半衰期长、分布量小、组织特异性强。但也保留了一些不理想的特性，包括口服生物利用度差，肌肉或皮下给药后吸收不完全，免疫排斥反应强烈及治疗窗口相对狭窄[12]。此外，受到化学工艺的限制，ADCs通常是由抗体、细胞毒性药物以及不同DAR值的抗体药物偶联物组成的混合物。药物和抗体结合的比例以及结合位点的不同导致了ADCs的异质性。例如trastuzumab emtansine和brentuximab vedotin两种ADCs的DAR值都在0~8之间，均一性较差[13]。与此同时，ADCs进入体内后，经过酶解以及受到体内复杂环境的影响，细胞毒性药物还会不同程度地从抗体上解离下来，进一步增加了ADCs在体内的异质性[14]。这种动态变化的多样性是ADCs在药代动力学研究过程中的最大的障碍。连接子的稳定性、抗体的代谢、沉积及清除特性、ADCs的分布，以及不同DAR值的ADC的定量分析，都在ADCs的药代动力学分析范畴内[15]。表1总结了各种类型的研究，用以表征ADCs的药代动力学特性。2.1 稳定性ADCs的结构在生物系统中的稳定性可直接对ADCs的治疗窗口及安全性产生影响[5, 14, 16]。在先导候选药物的选择和开发的过程中，对ADCs的稳定性进行详尽的体内外评估具有重要意义。药物连接子是ADCs稳定性的关键决定因素，一直是ADCs技术发展的重点。第一代ADCs如gemtuzumab ozogamicin中使用的腙类早期连接剂不稳定，导致ADCs在到达目标组织之前，细胞毒性药物在体循环中快速释放。第二代ADCs使用更加稳定的化学连接子，被设计成为可裂解的，如brentuximab vedotin中使用的二肽连接剂；或者不可裂解的，如trastuzumab emtansine中的硫醚连接剂[17, 18]。具有可裂解连接子的ADCs主要通过解偶联来释放细胞毒性药物，而具有不可裂解的连接子的ADCs则需要抗体分解代谢才能释放细胞毒性药物[17, 19]。改良连接子能够有效地增强ADCs的稳定性。早期的ADCs多采用maleimide chemistry的方法，通过形成硫代琥珀酰亚胺键将药物连接到抗体上的半胱氨酸残基上。硫代琥珀酰亚胺能发生马来酰亚胺消除反应，并将药物连接子与反应性硫醇转移到血浆的其他成分上[20]，破坏ADC分子的稳定性。连接子中琥珀酰亚胺的水解可以防止马来酰亚胺的转移。根据这一点，Lyon等[21]设计了一种新型的药物连接子，其基本氨基与马来酰亚胺结合，可在中性pH和室温条件下催化环水解，在完全水解后，形成了高度稳定的ADC。除了稳定马来酰亚胺外，还有其他的共轭化学方法，例如使用乙酰胺连接子，也能够使ADC在血液中不被降解，稳定存在长达14天[22]。抗体与药物偶联之后会影响抗体的稳定性，例如曲妥珠单抗与伊美坦辛偶联后，平均半衰期从28.5天缩短至6天。这可能是由于偶联会引入更多的疏水化学基团到单抗导致较低的胶体稳定性和更大的ADC聚集潜力。因此，具有较高DAR值的ADCs更倾向于聚集形成高分子量的粒子[23, 24]。对抗体偶联位点进行特异性修饰以实现抗体和细胞毒性药物的定点偶联能够有效增加ADCs的稳定性。Kristensen等[25]使用内切糖苷酶S2对曲妥珠单抗进行糖基化修饰，使其能够和p-SCN-Bn-去铁胺定点偶联。结果显示，与随机偶联产生的ADCs相比，位点特异性偶联产生的ADCs的体外稳定性和肿瘤摄取率更强，免疫反应性更低。2.2 分布ADCs的分布与抗体相似，给药初期主要分布在血管中，分布体积即为血浆体积[26]。ADCs的分子量大，扩散缓慢，在血流量较大的组织，如肝脏、肺、肾脏和皮肤中分布较高。此外，靶抗原的表达水平及可达性、抗原抗体的亲和力、细胞内化速率、不同的DAR值以及转运蛋白都会进一步影响ADCs的分布[27, 28]。高DAR值的ADCs导致的严重的肝毒性和转运蛋白导致的ADCs的药效降低是ADCs在分布层面所面临的主要问题。高DAR值的ADCs可能会导致严重的肝毒性。这是由于高DAR值的ADCs的疏水性更强，更容易引起聚集和免疫原性的产生，ADCs和抗药抗体（antidrug antibody, ADA）结合后形成的复合物被肝脏摄取并清除，同时在肝脏中释放出大量的细胞毒性药物，造成严重的肝损伤[21]。Herbertson等[29]在对ADC药CMD-193的生物分布研究中证明了这一点，和亲本抗体hu3S193相比，CMD-193在血液中的清除速率更快，肿瘤细胞中的分布减少，大部分的CMD193集中在肝脏中。针对严重的肝毒性问题，Yurkovetskiy等[30]使用亲水性的聚合物fleximer作为连接子构建了新型ADC，使其在DAR值高达20的情况下，仍然具有较长的血清半衰期，大部分的ADC聚集在肿瘤细胞中，不会造成肝损伤。Li等[31]则使用双表位抗体通过增加抗原抗体的亲和力来强化肿瘤细胞对于ADC的捕获。外排转运蛋白P-gp能够将细胞毒性药物泵出到肿瘤细胞外，从而导致ADCs的疗效降低[32-34]。研究表明，几类代表性的ADCs的细胞毒性载荷，如美登素类衍生物和澳瑞他汀类衍生物等微管蛋白抑制剂以及多卡霉素和多柔比星等DNA损伤剂都是P-gp转运蛋白的外排底物[35, 36]。由于P-gp的高外排泵出作用，细胞毒性药物不能够保留在肿瘤细胞中。因此，在P-gp高表达的细胞中，以上述细胞毒性药物作为载荷的ADCs的疗效并不理想。大多数报道的P-gp的底物都是疏水性的，利用这一点，Kovtun等[32]对使用N-马来酰亚胺甲基-环己烷-1-羧酸盐（SMCC）连接子连接抗体和美登素衍生物DM1的ADC进行了改造，将疏水性的SMCC换成了亲水性的PEG4Mal连接子，制备成了一种全新的ADC。结果显示，新型的ADC在高表达P-gp的靶细胞中呈现出更高的保留率，由于P-gp的外排作用而导致的多药耐药性大大降低。另外一种改善耐药性的方法是可以选用P-gp的底物药物如地高辛、维拉帕米等，竞争性抑制P-gp介导的药物外排。此外，采用新兴的纳米粒技术增加ADCs的组织渗透性以及使用非P-gp底物的细胞毒性药物作为载荷都能够从不同的角度避免ADCs的耐药问题[26]。2.3 代谢ADCs的代谢主要分为两个过程：一个是去耦合过程，通过酶促化学反应降解偶联抗体或连接子释放出细胞毒性药物，另一个是分解代谢过程，即低分子量的细胞毒性药物在体内经过化学修饰的过程，如CYP450的氧化代谢。抗体蛋白的解离和连接子的裂解同时发生，以哪种过程为主主要取决于ADCs的DAR值，偶联方式及连接子的稳定性[37]。ADCs经酶代谢释放出的细胞毒性药物可能也会影响酶的作用。体外实验表明，brentuximab vedotin的细胞毒性载荷MMAE既是CYP3A4和CYP2D6的底物，同时也是CYP3A5的抑制剂。上述结果提示，从ADCs上解离下来的细胞毒性药物可能不仅仅局限于对肿瘤的作用，还会扩散血浆中，受到CYP450的调节诱导后，体内暴露量发生变化，表现出药物-药物相互作用和毒性[20, 38]。2.4 清除完整的ADCs分子由于分子量较大，不可能通过肾小球的滤过作用进行排泄，而是被肿瘤或者其他组织通过蛋白水解代谢，生成的肽片段与氨基酸参与机体的能量供应和新蛋白质的合成。细胞毒性药物则遵从小分子化合物的排泄规律，代谢产物一般从尿液排出。在ADCs的清除过程中，最重要的两个影响因素是转运蛋白和ADA。转运蛋白会改变ADCs的细胞毒性药物的清除过程，而ADA则是导致ADCs清除速率较快的主要原因。ADCs的代谢物除了经尿液排出外，还可能通过转运蛋白的介导经胆汁或粪便排出体外。根据临床前的数据显示，在大鼠静脉注射DS-8201a后，DS-8201a的分解代谢产物主要通过胆汁/尿液的途径清除，给药后24h内，71.5%的代谢物从胆汁排出，19.8%的代谢物在尿液中被回收，粪便中的分解代谢产物的量极少仅有1%。体外研究中发现，DS-8201a的细胞毒性载荷DXd是OATP1B1、OATP1B3、P-gp和BCRP的底物，这可能是绝大多数的代谢物通过胆汁排泄的主要原因[39]。因此，在ADCs的设计过程中需要对细胞毒性药物和转运蛋白的关系进行考量，这对明确ADCs的排泄途径至关重要。ADCs由于偶联了细胞毒性药物，在抗体的基础上进一步增强了免疫原性。ADCs给药后会诱导机体产生ADA，ADA会作为中和抗体大大提高ADCs的清除速率，从而降低药效。因此，目前上市的ADCs的抗体部分主要是人源化的免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）抗体，其中IgG1是最常用的亚型[40]。3抗体偶联药物在消化道系统癌症治疗中的研究进展早期的ADCs受限于复杂分子结构导致的药代动力学特性未能获得良好的疗效。但随着生物科技的进步，ADCs的药代动力学特性得到改善，已有多个ADCs在临床上被广泛用于治疗多种类型的肿瘤，尤其在消化道癌症治疗领域备受瞩目[41-43]。迄今为止，针对消化系统癌症有良好治疗效果的代表性的ADCs总结，如图1所示。Figure 1 Effective ADCs for gastrointestinal malignancies3.1 胃癌3.1.1 DS-8201aDS-8201a是一种由曲妥珠单抗、酶切四肽连接剂和exatecan的衍生物DXd组成的ADC，于2021年1月获得FDA的批准用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌。DXd是一种较弱的P-gp底物，因此对于P-gp介导的多重耐药的肿瘤细胞仍然有效。DS-8201a的DAR值约为8，释放的DXd能够跨膜扩散并进入邻近的细胞，较高的DAR值使得DS-8201a在HER2低表达的胃癌细胞中也能达到很强的抗肿瘤作用[44]。可酶切的四肽连接子具有足够的亲水性，保证了DS-8201a即使在高载药量的情况下也不聚集，在循环中表现出高度的稳定性。此外，最小的组织特异性滞留和DXd能够以非代谢的形式快速排泄到粪便中也是成就DS-8201a近乎完美的药代动力学特性的关键因素。DS-8201a在胃癌患者的I期临床试验中显示出良好的抗肿瘤效果，获益显著，疾病控制率（disease control rate, DCR）达到了94%。FDA对于DS-8201a的批准基于一项开放标签、多中心的II期临床试验[45]，该项目共纳入了187例胃癌和胃腺癌患者，研究结果显示DS-8201a组客观有效率（objective response rate, ORR）达到了51.3%，中位总生存期为12.5个月，均显著优于传统化疗组。总体上，DS-8201a在消化系统癌症的标准化治疗领域显现出了卓越的活性，随着药物可及性逐渐增强，相信会为更多的HER2突变癌症患者带来希望。3.1.2 RC482021年6月，国家药品监督管理局宣布我国首个原创性ADC新药-维迪西妥单抗通过优先审评审批程序，附条件批准以商品名爱地希上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2阳性胃癌（包括胃食管接合部腺癌）患者的治疗。RC48由重组的人源化HER2抗体通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子与微管抑制剂MMAE组成。RC48给药后肿瘤组织中的MMAE的峰值浓度和暴露量均显著高于血清。此外，RC48的DAR值为4，适宜的DAR值确保RC48在保证疗效的同时，不会因为ADA的产生而导致ADC的清除率和细胞毒性药物的脱载率增加，产生全身的不良反应[46]。这些优异的药代动力学特性为RC48的高效力低毒性奠定了基础。从药效学的角度来看，RC48的表现非常出色。对于HER2过表达的胃癌患者，既往PD-1单药的有效率低于15%，抗血管生成药物的实际有效率也不足5%，但RC48的单臂、开放、多中心临床试验结果表明，在入组的57例患者中，所有患者的ORR和DCR分别为21%和49.10%[47]。相比之下，RC48组患者的ORR大幅提高，同时患者生存期也明显延长。RC48良好的安全性和突出的疗效为曲妥珠单抗耐药的晚期转移性胃癌患者带来了一线生机。3.2 食管癌P-cadherin是一种细胞表面糖蛋白，可介导肿瘤细胞黏附、增殖和侵袭，在食道癌和胃癌中均有过表达[48]。PCA062是由全人源化anti-P-cadherin抗体（PF-03732010）通过不可裂解的硫醚连接子与强效的美登素衍生物DM1共价连接组成的ADC。Sheng等[49]前期的实验表明，可切割的连接子组成的ADC的稳定性较差，通过脱靶效应在大鼠体内会产生强烈的皮肤毒性。为了增强整体ADC的稳定性，最终由不可裂解连接子连接而成的PCA062成为临床候选药物。PCA062血清稳定性良好，在临床前研究中显现出了强大的抗肿瘤活性。在P-cadherin阳性的食管癌细胞模型中，PCA062在5mg·kg-1的剂量下单次给药可观察到显著的肿瘤生长停滞或消退等疗效反应，抑制效果长达86天。同时，PCA062还具有一定的耐受性，绝大多数不良反应为轻中度且可控[50]。PCA062临床前的安全性和有效性为其I期临床试验的开展奠定了基础[51]。3.3 肝癌肝癌细胞对于化疗药物的高耐药性一直是困扰众多研究者的难题。目前FDA批准的治疗药物索拉非尼和瑞格拉非尼提供的治疗效果有限，患者的中位生存期只能延长不足3个月，并且伴有繁多的不良反应。hYP7-DC是一种用于治疗肝癌的ADC，由anti-GPC3的单抗hYP7和多卡霉素通过双肽连接子连接组成。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3, GPC3）是在细胞膜表面的一种糖蛋白，在70%以上的肝细胞肝癌中高表达，从而增加hYP7-DC的靶向分布[52]。此外，hYP7是全人源化的抗体，降低了整体ADC的免疫原性和清除速率，使ADC的血浆半衰期得以延长。hYP7-DC良好的药代动力学特性使其能够高效精准地清除肝癌细胞，在GPC3阳性的肝癌细胞株（Hep3B）的异种移植瘤模型中，5mg·kg-1剂量单次注射hYP7-DC可诱导肿瘤快速减小。此外，hYP7-DC联合吉西他滨使用具有协同增效性。与吉西他滨或hYP7-DC作为单一药物相比，联合治疗能够将Hep3B异种移植瘤模型小鼠的生存期显著延长2倍[53]。综上所述，hYP7-DC表现出的抗肿瘤活性令人鼓舞，但其治疗效果仍需进一步的临床试验来验证。3.4 结直肠癌RON受体酪氨酸激酶的异常过表达会破坏结直肠癌中负责细胞生长、侵袭和化疗耐药性的细胞内信号通路的激活，是良好的抗结直肠癌的药物靶点。单一的RON靶向抗体的肿瘤抑制作用有限，只能够达到40%~50%的抑制率[54]。Feng等[55]将RON靶向Zt/g4抗体通过硫醚连接与DM1偶联形成了Zt/g4-DM1。和其他临床批准的ADCs一样，Zt/g4-DM1的PK药时曲线符合二室模型的特点，体内半衰期较长，清除较慢。Zt/g4-DM1的药代动力学性质稳定，绝大部分分布在RON高表达的癌细胞中，选择性强。药效学实验结果表明，在结直肠癌小鼠异种移植模型中，15mg·kg-1的剂量下单次给药后，Zt/g4-DM1可显著抑制肿瘤生长，抑制作用持续长达20天。Zt/g4-DM1强大的治疗潜力为未来结直肠癌的治疗提供了一种新的策略，有望实现新的突破。3.5 胰腺癌3.5.1 Sacituzumab govitecan (IMMU-132) Trop-2是一种细胞表面糖蛋白，在胰腺癌细胞中过表达。IMMU-132是通过CL2A将SN-38和人源化的Trop-2单抗（hRS7）连接起来制成的ADC[56]。IMMU-132的DAR值高达7.6，高浓度的SN-38有利于旁观者效应的产生，使得IMMU-132即使在Trop-2低表达的胰腺癌细胞中也能达到很好的效果。高DAR值的IMMU-132没有发生失稳聚集主要得益于其CL2A连接子经过了聚乙二醇的修饰，亲水性增加，从而确保了IMMU-132的整体稳定性。IMMU-132具有良好的抗肿瘤活性，在Trop-2阳性胰腺癌细胞株（Capan-1）的小鼠异种移植瘤模型中，400𝜇g·kg-1的剂量下每周给药两次，可观察到显著的肿瘤消退现象。与传统胰腺癌化疗药物伊立替康相比，在IMMU-132给药组中SN-38及其代谢产物的肠道浓度降低了9倍，大大降低了患者的胃肠道毒性（主要表现为腹泻）的隐患。综上，IMMU-132能够在确保抗肿瘤药效的同时降低胃肠道的不良反应，是一种具有临床研究价值的消化道癌症的靶向ADC[57]。2014年6月，FDA授予IMMU-132治疗胰腺癌的孤儿药资格，期待后续结果的进一步公布[58]。3.5.2 TR1801-ADC胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是最具侵袭性的癌症之一，其五年的生存率不足10%。目前传统的化疗手段虽然能够暂时改善PDAC患者的症状，但PDAC癌细胞会快速对吉西他滨等传统化疗药物产生耐药性，并且使患者在不到一年的时间内死亡。因此开发一种有效提高PDAC患者生存率的全新治疗方法迫在眉睫。Jin等[59]利用在PDAC细胞膜上具有高表达和定位的MET为靶点，将高细胞毒性的吡咯并苯二氮䓬类化合物（pyrrolobenzodiazepines, PBD）和全人源化的anti-MET抗体（hD12）连接起来制备成了TR1801-ADC。TR1801-ADC的药代动力学性质优异。首先，PBD不是外排转运蛋白的底物，因此即使在对传统化疗药物产生耐药性的PDAC癌细胞中也能产生预期的抗肿瘤效果。此外，TR1801-ADC利用非天然氨基酸定点偶联专利技术，精确控制偶联有效负载，生成的ADC均一性能达到97%，稳定性良好。TR1801-ADC的循环终末半衰期长达14天，血清浓度与总抗体无差，无显著的脱偶联反应。药效学结果显示，TR1801-ADC能够在PDAC细胞株中诱导特异性的细胞毒性。在胰腺导管腺癌小鼠异种移植模型中，0.5mg·kg-1的剂量下单次给药，TR1801-ADC可将肿瘤细胞在三周内完全清除。2019年2月，FDA宣布接受TR1801-ADC的研究性新药（investigational new drug, IND）申请，并启动了TR1801-ADC的I期临床试验。目前，TR1801-ADC表现出了初步的临床缓解和良好的耐受性，确切的治疗效果仍需要进一步的临床试验数据的支持。4结论和未来展望综上所述，在精准医学的时代背景下，ADCs作为新兴的靶向治疗消化系统癌症的药物已经获得了长足发展，但距离最初的设计目标仍然有很长的路要走。ADCs基本结构和作用机制独特，由此导致的复杂的ADCs体内药动学行为是研究过程中的着力点。对ADCs的药代动力学特性进行全面深入的了解，并加以改良利用对其在消化系统癌症的治疗中实现高效、低毒、精准的效果具有重要的理论与现实意义。在当前个体化精准治疗的要求下，ADCs的研究还应该结合更多的临床数据的支持以及精准的疾病分型检测才能够真正意义上应用于临床实践。随着ADCs的不断改良与优化，我们相信未来ADCs会成为真正意义上的“魔法子弹”，清除消化系统恶性肿瘤，为癌症患者带来一线生机。参考文献白婉婷负责撰写全文，并进行修改；扈金萍负责选题，对文章进行指导并提出合理的修改意见。参考文献详见《药学学报 》2023年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 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