Ningbo Xijian Pharmaceutical Technology Co Ltd

都说“金眼、银牙、铜骨”，眼科疾病繁多、覆盖人群广，在我国老龄化加速的时代，是医疗投资界公认的未来“黄金赛道”。 欧康维视是国内为数不多专注眼科领域的企业，并逐渐成为国内炙手可热的眼科新贵之一。 近日，欧康维视又放出大招。 携手全球眼科大王 欧康维视生物宣布与爱尔康达成协议，将从爱尔康获得8款干眼症治疗和手术用滴眼液产品组合的在华相关权益，包括7款已经上市的成熟产品和1款处于临床开发阶段的产品。 一路走来，产品引进的经历在欧康维视身上习以为常，发展初期包括在港交所上市之后，为解决无核心产品难题及丰富管线布局，欧康维视管主要通过License-in来铺眼药的产品管线，并依托License-in快速商业化，合作对象包括晖致、美国生物制药Eyepoint、汇恩兰德、Nicox等公司。 表1 欧康维视部分引进产品信息 数据来源：公开信息整理 其中，最有代表性的当属用于累及眼后段的慢性非感染性葡萄膜炎（慢性NIU-PS）的核心产品OT-401（优施莹）的引进及商业化。 OT-401在2018年10月在美国获批的3周后，欧康维视获得该产品的大中华地区开发和商业化权益，并开始后续开发，于2022年6月在国内上市，是首款且唯一可以持续稳定在眼内释放氟轻松，用于治疗眼部慢性非感染性葡萄膜炎的first in class药物，是中国药品注册史上第一个完全基于真实世界研究数据申报上市的新药，其获批填补了国内葡萄膜炎治疗领域的空白，在国内市场上，OT-401尚无竞品。 OT-401已在2023年12月纳入国家医保，据统计，自新版医保目录实施以来，OT-401在今年上半年内已完成了近2000针注射，亮眼的数据充分展示了其市场潜力和患者对其的高度认可，OT-401有望助力欧康维视在慢性NIUPS领域蹚出一条新路。 与以往以现金、收购等合作模式略有不同，本次与爱尔康的合作是以股权转让的方式进行，根据新闻稿，欧康维视将向爱尔康/Alcon Inc.发行139,159,664股股份，占总股本的16.71%（发行后），爱尔康/Alcon Inc.将成为欧康维视的最大股东之一。 加码干眼症领域 为何欧康维视本次愿意以出让股权的方式引进产品？答案肯定在产品上。 根据新闻稿，欧康维视将在中国市场上完全获得爱尔康的7个成熟产品新泪然®（Tears Natural®Forte）、倍然（Bion Tears）、爱尔凯因®（Alcaine®）、历设得（Fluorescite）、赛飞杰（Cyclogyl）等的产品权益，以及候选物思然®和AR-15512在中国的商业化权利。其中新泪然、泪然II、倍然、思然、AR-15512（在研）均为干眼症药物。 干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病。据《国人干眼多中心大数据报告》数据，目前中国干眼症患者约有3.6亿人，每年可能新增10%，经常使用视频终端者干眼发病率高达93%，佩戴隐形眼镜患者患病率高达90%，干眼正在成为继近视眼之后又一国民用眼健康问题，国内干眼症药物的市场规模逐渐增大。 据灼识咨询，中国干眼症患者2019年达2.14亿人，其中0.86亿人为中重症患者，约占患者总数40%。数据显示，2019年干眼症药物销售总额为21.96亿元，至2023年已达40.53亿元，四年复合增长率达到16.56%。 鉴于干眼症的市场潜力，当前的中国干眼症赛道早已暗流涌动，诸多的本土企业通过仿制、自主研发或合作的方式纷纷入局，除欧康维视，兴齐眼药、亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、全福生物、康哲药业、未名生物、熙健医药等企业均有布局。 其中，环孢素滴眼液被认为是目前治疗干眼症最为有效的药物，且已经成为美国干眼症领域最为畅销的药品之一。在国内，兴齐眼药的环孢素滴眼液赛道领跑，其三类仿制药0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）（商品名“兹润”）已在2020年获批上市。 资料显示，兹润的2023年销售额为3.5亿元，同比增长123%，销售峰值有望达10亿元。除了兴齐眼药之外，如兆科眼科、康哲药业、和铂医药和恒瑞医药等企业也在开发环孢素滴眼液，兆科眼科开发的干眼症创新药——环孢素A眼凝胶的上市申请于2022年6月获国家药监局受理。 其他创新干眼症药物研发方面，不少国内企业也有突破，恒瑞医药从Novaliq引进的CyclASol（0.1%环孢菌素A制剂）SHR8058滴眼液（又称NOV03）于去年3月申报上市；和铂医药授权引进的特那西普滴眼液（HBM9036，环孢素）也已经进展到Ⅲ期临床；全福生物科的治疗干眼症的新药BRM421自2022年12月启动第Ⅲ期人体临床试验，远大医药的治疗干眼症的小分子多肽药物GPN00136(BRM421)的也处在临床Ⅱ期。 目前，欧康维视现有的主要干眼症产品有2款，为已经商业化的玻璃酸钠滴眼液欧沁，以及正处于临床开发阶段的OT-202（酪氨酸激酶抑制剂）。 其中，欧沁是从汇恩兰德手里引进，而OT-202是欧康维视自主研发的作用于脾酪氨酸激酶（syk）和血管内皮生长因子（VEGF）的双靶点抑制剂具有同类首创潜力，是中国眼科为数不多的全新靶点创新药，目前已达到II期临床试验的主要终点，在安全性及疗效方面展现出积极的结果，预计今年下半年进入III期临床。 从已上市的产品看，虽然欧康维视的欧沁成功获批，且玻璃酸钠眼用制剂是医院市场销售规模最大的干眼症眼药水，市场占比超25%；但是国内玻璃酸钠滴眼液市场的大部分份额仍被国外企业德国悟兹法姆药业和参天制药包揽，份额超八成，其余份额则由珠海联邦、齐鲁制药、浙江尖峰药业等企业分享。 从在研产品来看，OT-202虽为同类首创，但是研发进度落后于恒瑞医药、和铂医药以及全福生物科的候选物，欧康维视并没有太多的优势在干眼症领域脱颖而出。 本次引进的候选药物AR-15512具有同类首创潜力，预计将于2024年提交FDA申请，爱尔康这几款成熟干眼症产品和AR-15512的加入可以使欧康维视缩短竞争的时间差，进一步提升欧康维视在干眼症市场的竞争地位。 根据爱尔康财报，这几款从爱尔康引进的产品主要属于爱尔康的视力保健业务产品。爱尔康2024年Q1财报显示，视力保健业务净销售额为4.35亿美元，增长5%，主要受到眼药水产品系列的推动。而在2023年年报中，视力保健业务实现了16.56亿美元的销售额，同比增长17%，是属于各个板块增长势头最好的业务板块。 为商业化添翼， 为国际化开路 眼科是一个由诸多细分疾病的赛道，除了干眼症市场，其他眼科疾病领域欧康维视也在发力。 不含本次引进的爱尔康的产品，欧康维视现有产品管线中拥有25个药物资产，全面覆盖了眼前节和眼后节的主要适应症。 其中，12个产品处于商业化阶段，3款产品处于III期临床试验阶段，3款产品处于上市注册申报阶段，持续保持在中国眼科药物领域处于III期临床及上市注册阶段数量最多的创新药企之一。 图1 欧康维视管线 图片来源：欧康维视官网 除了看上爱尔康的产品，欧维康视力还有自己的“小算盘”。 含从爱尔康引进的7款成熟产品，欧康维视目前有近20款的产品处在商业化阶段，对于商业化能力的需求之高可想而知。好的商业化需要有效的产品梯队，更需要有强大的商业化团队和渠道，才能快速实现产品的商业化价值。 爱尔康，作为全球眼科护理的领导者，为超过140个国家的患者提供了广泛的产品组合，产品足迹遍布全球，目前在国内市场已深耕30多年，其商业化团队对市场的洞察力和执行力是其他药企难以比拟的。据悉，爱尔康在华的眼科药物商业化团队将全部并入欧康维视生物，双方将共同开拓市场。 也就是说，虽说欧康维视本身的商业化能力也不错，根据8月12日发布的半年报，2024上半年欧康维视商业化产品实现营业收入达到1.68亿元，同比增长61.6%。其中欧沁（玻璃酸钠滴眼液）、埃美丁（依美斯汀滴眼液）、适利达（拉坦前列素滴眼液）等多款产品均实现了市场份额的稳步攀升，核心产品迅速放量，产品的销售佳绩不断累积。 但是本次合作之后，爱尔康也将为欧康维视带来宝贵的商业化经验与资源，尤其是在院外渠道的拓展上，进一步增强其产品变现能力。 另外，国际化，让产品走向世界是每个医药企业的梦想，对于欧康维视也不例外，本次与爱尔康合作，爱尔康将成为欧康维视的最大股东之一，根据协议，爱尔康拥有欧康维视产品在海外的优先谈判权，爱尔康的渠道和品牌优势，能够在最短时间内帮助欧康维视的产品在海外市场实现快速增长，为欧康维视注入国际化基因，打开未来产品走向国际的想象空间。 结语 在中国，眼科疾病很普遍，但治疗率却很低，远远落后于美国。根据弗若斯特沙利文的资料，中国眼科医药市场预计由2019年的人民币194亿元增至2024年的人民币408亿元，复合年增长率为16.0%。 欧康维视正努力往眼科的市场中心狂奔，本次与爱尔康的这次牵手，会碰撞出怎样的火花，拭目以待。 参考资料： 1、《深度丨百亿蓝海市场，干眼症药物市场及研发概述》医药智投 2、《头部眼科药企跨国合作，一次现象级的BD交易》氨基观察 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线 8月9日，Aldeyra Therapeutics宣布其在研疗法0.25%reproxalap眼药水在治疗干眼症的一项随机双盲、载体对照的3期临床试验中达到主要终点，在改善眼部不适的主要终点方面，reproxalap在统计学上显著优于载体（P=0.004）。眼部不适是一种美国FDA接受的干眼症症状临床终点。 在3期临床试验中，患者在进入干眼室（dry eye chamber，一个让患者更容易出现干眼症状的不良环境）前被给予载体（不含有效成分的药品），合格的患者随后被随机分配进入试验下一阶段，在进入干眼室前接受reproxalap或载体。在随机分配的132名患者中，66名患者接受了reproxalap治疗，66名患者接受了载体。主要终点是在干眼室中从80到100分钟的眼部不适。试验结果显示接受reproxalap治疗的患者眼部不适显著降低。 Reproxalap在3期临床试验中显著降低患者眼部不适 图片来源：Aldeyra公司官网 Reproxalap是一款潜在“first-in-class”的在研小分子活性醛化物质（RASP）抑制剂。RASP 如丙二醛 (MDA) 和 4-羟基-2-壬醛 (HNE)，共价结合受体和激酶上的氨基和硫醇基团，从而增强涉及 NF-kB、炎性体的上游促炎信号级联、清道夫受体 A 等介质。除了促炎信号外，RASP 还结合泪液脂质组的关键成分磷脂酰乙醇胺，磷脂酰乙醇胺对眼表组织的水分保持至关重要。在多种炎症性眼病中发现了 RASP 水平升高，包括白塞病、干燥综合征、非感染性葡萄膜炎、过敏性结膜炎和干眼症。因此RASP是治疗干眼症的重要靶点。 Reproxalap 也正在开发用于治疗过敏性结膜炎，临床 III 期试验 INVIGORATE-2 研究达到了主要终点。Aldeyra 计划于 2024 年上半年与 FDA 举行C类会议，讨论过敏性结膜炎的 NDA 提交。 Reproxalap治疗干眼症作用机制 图片来源：Aldeyra公司官网 2023 年11月，Aldeyra 与艾伯维签订独家选择权协议，艾伯维有权选择获得在美国开发、制造和商业化reproxalap的共同独家许可，以及在美国境外开发、制造和商业化reproxalap 的独家许可。艾伯维支付了100 万美元不可退还定金，如果选择行使权利将预付 1 亿美元，潜在里程碑付款高达 3 亿美元。如果艾伯维行权、reproxalap 获批上市，在美国市场 Aldeyra 和艾伯维将 4:6 分 reproxalap 商业化的利润和损失；对于美国以外的市场，Aldeyra 有资格获得 reproxalap 净销售额的分级特许权使用费。 干眼症市场有望成为新蓝海 干眼症，又被称为角结膜干燥综合征。国际泪膜和眼表协会TFOS（the Tear Film & Ocular Surface Society）在2015年举行的第二次工作组干眼病会议，重新定义了干眼症，干眼是眼表的一种多因子疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，其病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。 近年来，全球干眼病发病率都在逐年上升。从世界范围来看，干眼病发病率处在5.5%-33.7%，其中女性、老年人、亚洲人的发病率普遍较高。国外的流行病学报道显示，在30-40岁人群中，干眼症的患病率为20%，70岁以上人群中，干眼症的发病率高达36.1%。就我国而言，干眼病发病率高达21%-30%。由此数据可以看出，干眼症的治疗需求呈逐年增加态势。 就目前阶段而言，干眼症的治疗方法大多为人工泪液替代疗法和免疫抑制剂如0.01%环孢素A，但这两种方法也是只能改善眼表的症状，且刺激性很强，不易长时间使用。重症干眼病可以采取自体颌下腺移植手术的方法，但是仅适用于颌下腺功能正常的人群，这种治疗方式也只能解决泪液分泌的问题，不能解决并发症，如睑球粘连、角膜新生血管和角膜混浊等。 干眼病药物的中国市场规模由2015年的2.72亿美元增长至2019年的4.3亿美元，年复合增长率为12.2%。受新药的引入及患者人数的不断增长的推动，预计到2030年，干眼病药物市场规模将按28.4%的复合年增长率大幅增长至67亿美元。 已上市的干眼症药物只可缓解眼干、视觉疲劳及视力模糊等不适症状，很难达到治愈的目的。治疗手段的有限性，使得干眼症药物市场越发有吸引力。 整体来看，眼科赛道技术壁垒极高，全球市场目前呈现高度集中的竞争格局。爱尔康、强生、博士伦、依视路、诺华等企业占据了第一梯队市场。鉴于干眼症的市场潜力，近几年，本土企业在干眼症领域布局较多，亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、康哲药业、维眸生物、欧康维视、未名生物、熙健医药等企业均有布局，有望成为新蓝海。 治疗干眼症药物种类及代表药物 图片来源：同写意Biotech Reproxalap或将二次闯关NDA，离上市一步之遥 其实早在2022年，Aldeyra就迅速与FDA召开了干眼病新药申请前会议，并提交了新药申请，并在2023年2月FDA接受了reproxalap 的 NDA。在 FDA 给出初步意见之前，reproxalap 备受好评，咨询公司将其列为最有前途的干眼症药物。眼表疾病很大程度上受炎症影响。虽然类固醇可以帮助很多此类患者，但它们也有明显的副作用。reproxalap能够同时解决干眼症和过敏问题的能力，令市场兴奋不已。然而令人遗憾的是，九个月后，Aldeyra 收到了FDA对reproxalap用于治疗干眼症新药申请(NDA)的完整拒信，导致其股价跌幅近 70%。 FDA在信中表示，NDA没有证明“治疗干眼相关眼部症状的有效性”，并且“至少应该进行一项额外的充分和良好对照的研究，以证明对干眼眼部症状的治疗有积极作用”。根据FDA干眼病指南草案，干眼病的疗效可以通过两个症状试验和两个体征试验来证明。在其他临床试验中，Aldeyra先前进行了两项针对眼红肿(干眼病的一种症状)和一项干眼病症状的试验。 2021年12 月，在 TRANQUILITY III 期试验中，reproxalap的研究结果喜忧参半。该研究未能达到缓解眼睛发红的主要终点，但达到了一个关键次要终点，即Schirmer试验的显著改善，该试验评估眼睛是否能产生足够的眼泪。在随后被称为TRANQUILITY-2的Ⅲ期试验中，Aldeyra不再将眼睛发红作为疗效的关键指标，而是依赖Schirmer测试和反应者分析，TRANQUILITY-2 于2022年6月达到了这两个主要终点，但这投机取巧+自我安慰，没有被 FDA 买单。 此次reproxalap 的3期随机对照研究达到改善眼部不适主要终点，Aldeyra大概率会选择再次向FDA提交NDA申请。一方面，二次闯关NDA是对RASP靶点治疗干眼症潜力的重要验证；另一方面，出现的挫折虽然让Aldeyra花费了更多时间去填平踩过的坑，但也给干眼症领域的药物研发者们提供了更多药物研发、临床试验设计等方面的新思路。 参考来源        1.万晨阳,张东蕾,卢山.干眼症的发病机制及中医药治疗研究进展[J].实用中医内科杂志,2020,34(04):36-43.        2.刘威,万莉,王堂乐等.新型小分子RASP抑制剂——reproxalap[J].临床药物治疗杂志,2023,21(02):22-26.        3.公司官网 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

眼部疾病有多种，其中干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病，开发更多安全有效的干眼症药物刻不容缓。目前国内干眼症患者用的最多的治疗药物是玻璃酸钠滴眼液（人工泪液），中重度患者则使用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，而国外则已经开始使用疗效更好、副作用更小的环孢素滴眼液进行抗炎治疗。RESTASIS眼用乳剂0.05%是由艾尔建开发的首个环孢素类滴眼液，2019年在美国销售额达到11.88亿美元，2018年4月25日，艾尔建撤回Restasis欧盟上市申请，尽管它的的疗效存在争议，但销售额反应出来的干眼患者的巨大需求毋庸置疑。兴齐眼药的0.05%环孢素滴眼液（兹润）于2020年获批上市，是国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，除此之外，兆科眼科采用新型水凝胶载体研发的0.05%环孢素A眼用凝胶的新药上市申请已于2022年6月8日获CDE受理，恒瑞医药的SHR8028滴眼液的上市申请也获得NMPA受理，SHR8028滴眼液是从Novaliq公司获得CyclASol中国独家授权，CyclASol已于今年6月8日被FDA批准上市，对于恒瑞来说是个好消息，意味着SHR8028滴眼液的成功上市更近一步。除了玻璃酸钠和环孢素滴眼液之外，也有很多其它机制的干眼症药物。LFA-1拮抗剂Xiidra滴眼液是首款获批的干眼症药物，已于2016年被FDA批准上市，近期诺华宣布于博士伦达成合作协议，将已上市干眼症药物Xiidra、在研慢性眼表疼痛SAF312、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等授权给博士伦，合作总金额为25亿美元，包括17.5亿美元现金，以及7.5亿美元的额外里程碑付款。据不完全统计，今年以来多款干眼症药物上市申请获批受理或被批准上市，包括Novaliq的VEVYE™（CyclASol）、恒瑞医药的SHR8028和SHR8058滴眼液、博士伦和Novaliq的Miebo（NOV03）和Aldeyra的Reproxalap等，还有一些新机制的干眼病药物取得积极结果，如Invirsa的INV-102、Redwood的RP501和全福生技的BRM421等。01干眼症市场规模眼科各适应症发展情况不一，其中屈光不正、干眼症的患者基数最大。随着国民健康意识的提升，除“看得见”外，“看得清、看得舒服”也成为强烈刚需，为眼科市场带来巨大的需求蓝海。在我国，眼部疾病主要有眼部炎症、青光眼、白内障、视疲劳、近视眼和干眼症等。事实上，干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病。据《国人干眼多中心大数据报告》数据，目前中国干眼患者约有3.6亿人，每年可能新增10%，经常使用视频终端者干眼发病率高达93%，佩戴隐形眼镜患者患病率高达90%，干眼正在成为继近视眼之后又一国民眼健康问题。干眼症，又称为角结膜干燥综合征，患病原因可能与过度依赖电子产品、空气污染、长期化眼妆或戴隐形眼镜等息息相关，由于泪液的质和量异常或者泪液的流体障碍而导致眼表无法保持湿润的一种眼病，眼睛有干涩、酸胀、畏光、灼热感、异物感、看东西容易疲劳、或者摩擦痛等症状,较严重者眼睛会红肿、充血、角质化、角膜上皮破皮而有丝状物黏附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。干眼病药物的中国市场规模由2015年的2.72亿美元增长至2019年的4.3亿美元，年复合增长率为12.2%。受新药的引入及患者人数的不断增长的推动，预计到2030年，干眼病药物市场规模将按28.4%的复合年增长率大幅增长至67亿美元。整体来看，眼科赛道技术壁垒极高，全球市场目前呈现高度集中的竞争格局。爱尔康、强生、博士伦、依视路、诺华等企业占据了第一梯队市场。鉴于干眼症的市场潜力，近几年，本土企业在干眼症领域布局较多，亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、康哲药业、维眸生物、欧康维视、未名生物、熙健医药等企业均有布局，有望成为新蓝海。02干眼症治疗药物干眼症治疗手段主要包括药物治疗和非药物治疗。治疗药物主要分为三大类，一类为润滑眼表和促进修复，包括人工泪液和促泌剂；一类为针对感染相关或脂质异常型干眼的抗菌药；一类为针对干眼核心病理机制——炎症的抗炎药物，除此之外还有一些新机制的治疗干眼症药物（图1）。目前国内干眼症患者以使用玻璃酸钠滴眼液为主，中重度患者则使用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，而国外则已经开始使用疗效更好、副作用更小的环孢素滴眼液进行抗炎治疗。玻璃酸钠眼用制剂是我国医院市场销售规模最大的干眼症眼药水，市场占比超25%，透明质酸眼用制剂占比25.85%，重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂占比25.58%。其中，国内玻璃酸钠滴眼液市场的大部分份额仍被国外企业德国悟兹法姆药业和日本参天制药包揽，份额超8成，如参天制药生产的爱丽（玻璃酸钠）滴眼液，其余份额则由珠海联邦、齐鲁制药、浙江尖峰药业等企业分享。透明质酸眼用制剂市场则由Abott、LG Life Sciences、华熙生物、昊海生物和协合医疗等国内外企业占据。不过，近两年玻璃酸钠和透明质酸在医院呈现下滑态势，而重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂则呈上升趋势。据悉，重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用制剂是由珠海亿胜生物独家生产的干眼症眼药水，近年来在我国院内的销售额均超6亿元，2021年同比增长35.93%，达到8.84亿元，2022年全年销售额将近10亿元。图1 治疗干眼症药物种类及代表药物第一款上市治疗干眼症药物：XiidraXiidra滴眼液由Shire公司（武田制药）开发，2016年获FDA批准上市，用于治疗干眼症。2019年5月，诺华从武田制药手中收购干眼症药物Xiidra的全球收益，支付34亿美元的前期款项，未来达到特定销售额时还将支付19亿美元的里程碑款。2022年Xiidra的销售额达到4.87亿美元，其主要竞争对手是Allergan旗下药物Restasis。Xiidra是一款淋巴细胞功能抗原-1（LFA-1）拮抗剂，通过阻止T细胞粘附到ICAM-1，抑制细胞因子的分泌，最终防止炎症发生来治疗干眼症。今年6月30日，诺华宣布于博士伦达成合作协议，将已上市干眼症药物Xiidra、在研慢性眼表疼痛SAF312、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等授权给博士伦，合作总金额为25亿美元，包括17.5亿美元现金，以及7.5亿美元的额外里程碑付款，可见他们非常看好眼科类药物发展前景。环孢素滴眼液环孢素滴眼液是目前治疗干眼症最为有效的药物，且已经成为美国干眼症领域最为畅销的药品。目前国内也有很多企业在开发环孢素滴眼液，致力于改进现有药物的环孢素活性、提升环孢素浓度，加速产品落地进程。兴齐眼药的三类仿制药0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）（商品名“兹润”）在2020年获批上市，是国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，并于2021年12月进入国家医保，预计该药在中国的市场规模大约为18亿元。除此之外，兆科眼科、恒瑞医药、康哲药业、和铂医药和恒瑞医药均有布局环孢素管线，市场竞争激烈，有部分公司产品已处于上市受理阶段（图2）。兆科眼科的环孢素A眼用凝胶为公司自研的2.2类改良型新药，目前新药上市申请已于2022年6月8日获国家药监局CDE受理。该药今年1月陆续通过国家药监局的药品注册及临床试验现场核查，并通过广东省药品监督管理局的GMP符合性检查，向着最终注册及商业化迈进。该药如果上市，将是兴齐眼药的强势竞争对手。图2 已上市和部分在研环孢素滴眼液产品RESTASIS眼用乳剂0.05%是由艾尔建（Allergan）开发的首个环孢素类滴眼液，每次使用2次，优点是能够增加药物的溶解和吸收,提高生物利用度，不含防腐剂，但也有缺点：起效慢，至少需要6周，眼部灼痛的不良反应发生率高（17%）。Restasis于2003年被FDA批准上市，2020年5月艾伯维宣布完成以630亿美元对艾尔建的并购，将该药也一并收入囊中。Restasis原本在美专利于2014年到期，2013年FDA向仿制药敞开大门，艾尔建为此上诉到美国专利局，获得了将专利延长10年的批复，最终于2022年2月初，FDA批准了Restasis的首个仿制药——来自迈兰的环孢素眼用乳剂0.05%。Cequa 0.09%纳米胶束是由印度药企太阳制药（Sun Pharma）研发的一款环孢素类滴眼液，于2018年8月被FDA批准上市，是一种不含防腐剂的清透水溶液，每日2次滴于眼部可增加泪液产生。CyclASol®是由Novaliq开发的一种局部抗炎和免疫调节眼科药物溶液，在EyeSol®中含有0.1%的环孢菌素A，用于治疗干眼症。EyeSol®是Novaliq公司专有的独特的无水技术，以前所未有的耐受性展现环孢素A在眼表的全部潜力（图3）[1]。图3 独特的无水技术EyeSol®今年6月8日，Novaliq宣布FDA批准0.1%的VEVYE™（CyclASol）用于治疗干眼病的体征和症状，VEVYE™是第一种也是唯一一种用于治疗干眼症体征和症状的环孢素溶液，4周后疗效得到证实（图4）[2]。图4 FDA批准VEVYE™（CyclASol）用于治疗干眼症他们在总共1369例干眼症患者中评估了VEVYE的安全性和有效性，其中738例接受了VEVYE。VEVYE及其新型载体是安全的，耐受性良好，并显示出早期，一致和持久的治疗效果。恒瑞医药于2019年11月从Novaliq公司获得CyclASol中国独家授权，代号为SHR8028，2021年3月在中国进行3期研究，今年3月20日，恒瑞医药宣布，SHR8028的药品上市许可申请已获NMPA受理，申请上市的适应症为：治疗干眼的体征和症状，希望能够早日在国内上市。康哲药业的0.09%环孢素滴眼液是引进自Sun Pharma（太阳制药）的，拥有中华区的开发和商业化权利，适应症为增加干燥性角膜结膜炎（干眼）患者泪液分泌。不过，在2021年5月Sun Pharma在美国主动召回一批0.09%环孢素滴眼液，基于此，康哲药业决定主动暂停中国III期桥接试验，待收到符合公司质量要求的新批次试验用产品后，再启动桥接试验。全氟己基辛烷类药物：Miebo（NOV03）今年5月18日，博士伦和Novaliq宣布FDA已批准Miebo（全氟己基辛烷眼用溶液NOV03）用于治疗干眼症的症状和体征。Miebo是FDA批准的第一个直接针对泪液蒸发的干眼症治疗方法。预计Miebo将在2023年下半年实现商业化。今年6月13日，Senju Pharmaceutical与Novaliq签订NOV03在日本治疗干眼症的许可协议。恒瑞医药2019年11月从Novaliq公司引进了该干眼病药物NOV03（SHR8058滴眼液），并且在今年2月它的上市申请获NMPA受理，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼症。SHR8058滴眼液由100%全氟己基辛烷组成，基于Novaliq公司无水药物递送技术平台EyeSol™®开发。SHR8058滴眼液能迅速扩散至整个眼表，并与泪膜的亲脂部分相互作用，覆盖在泪膜水液层表面，稳定泪膜、防止泪液过度蒸发。而且，SHR8058能穿透睑板腺，与腺体相互作用并溶解腺体中的粘性分泌物，从而达到治疗睑板腺功能障碍相关蒸发过强型干眼病的作用。RASP抑制剂：Reproxalap滴眼液今年2月7日，Aldeyra Therapeutics宣布FDA已接受其在研眼药水Reproxalap治疗干眼症的新药申请。FDA预计在2023年11月23日前完成审查。Reproxalap是一款有潜力成为“first-in-class”的在研小分子促炎性活性醛类物质（RASP）抑制剂，能降低RASP水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。试验结果显示，Reproxalap数据表现不错，且具有良好的耐受性与安全性，与溶媒相比，reproxalap可减少眼睛发红并改善泪液产生。目前，Reproxalap已在2,000多名患者中进行了研究，未观察到明显的临床安全问题；轻度和短暂的滴注部位刺激是临床试验中最常见的不良事件。Invirsa：INV-102Invirsa于今年5月15日宣布已经完成了干眼症的候选眼药水INV-102的I/IIa期试验的注册。该公司表示，受试者患有中度干眼症，并且所有组的剂量耐受性都很好，预计到2023年第三季度可获得顶线数据。INV-102是一种小分子，激活了两个主要途径：蛋白质p53，被称为“基因组的守护者”；Pax6，它对细胞稳定性至关重要——尤其是在眼睛中。通过激活这两条途径，INV-102实现了加速DNA修复和增强细胞稳定性。Redwood：RP501Redwood于今年5月31日报告了RP501临床试验的积极结果，RP501是该公司基于IntelliGel的干眼病局部一线治疗候选药物，滴入眼睛时具有一滴水的稠度，但会立即转化为粘稠的，保护和润滑的薄膜，长时间留在眼睛中。该公司表示，RP501安全且耐受性良好，并在多项主观疗效指标（如烧灼感、刺痛感和瘙痒感）方面产生了具有统计学意义的积极结果。Redwood说RP501在欧洲被归类为医疗设备，而不是药品，这可能为候选药物提供更快的商业化途径。它将候选药物定位为一种非处方药、易于使用的人工泪液替代品，每天滴注次数较少，可提供持久的缓解作用。色素上皮衍生因子（PEDP）：BRM421BRM421是由BRIM Biotechnology（全福生技）研发，该药物可加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症，其促进角膜修复，是少数具有早期疗效的干眼症眼药水。临床2/3期数据表明，其安全性高且刺激性小，具有能够在两星期内迅速缓解干眼症症状和体征的潜力，BRM421有机会抢占干眼症第一线用药市场。今年3月，全福生物科技宣布BRM421自2022年12月启动第三期人体临床试验以来，已成功在美国完成了第一位患者的收案，为美国多中心、双盲、随机、制剂对照（vehicle-controlled）的三期临床试验，将招募700多名中重度干眼症患者。预计该试验将于2023年第四季度完成。2019年12月，远大医药与全福生物科技签署授权协定和股份认购协定，获得该药在中国20年的独家开发和商业化权益。远大医药在今年4月宣布GPN00136（BRM421）的2期临床试验申请已获得NMPA临床试验默示许可。远大医药还推出了全球创新的小分子多肽滴眼液GPN00153，能够在两周内缓解干眼症症状和体征。该药品在国内的IND申请已于今年1月获得受理，目前正在海外进行III期临床研究。小结眼部疾病有多种，干眼症已成为我国患者最多的眼科疾病，已经成为困扰人们的又一大眼健康问题，干眼病药物市场规模也越来越大，预计到2030年，干眼病药物市场规模将大幅增长至67亿美元。目前国内眼科大部分市场还是被国外眼科药企占领，如爱尔康、强生、博士伦、依视路和诺华等，但是基于巨大的市场需求和前景，越来越多的国企加入布局眼科疾病药物，如亿胜生物、远大医药、恒瑞医药、和铂医药、康哲药业、维眸生物、欧康维视和未名生物等。在国内干眼病主要治疗药物还是玻璃酸钠滴眼液（人工泪液）为主，如日本参天制药生产的爱丽（玻璃酸钠）滴眼液，而美国最畅销干眼病治疗药物是环孢素滴眼液。兴齐眼药的0.05%环孢素滴眼液（兹润）是国内首个获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，兆科眼科的环孢素A眼用凝胶和恒瑞医药从Novaliq公司获得CyclASol中国独家授权的SHR8028滴眼液的上市申请都已被NMPA受理，可能会成为兹润强劲的竞争对手。除了环孢素滴眼液之外，其它机制的干眼症药物也得到了快速发展。今年以来FDA批准了Novaliq的0.1%的VEVYE™（CyclASol）、Miebo（全氟己基辛烷眼用溶液NOV03）和Aldeyra的RASP抑制剂Reproxalap、NMPA受理了恒瑞的SHR8058滴眼液（从Novaliq引进的NOV03）等。其它一些新机制的干眼病药物也取得积极结果，如Invirsa的INV-102、Redwood的RP501和全福生技的BRM421等。同时也产生了一些重磅交易，如今年6月30日，诺华将Xiidra、在研慢性眼表疼痛SAF312、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等授权给博士伦，达成总金额为25亿美元的合作协议。随着患病人数增加，眼科市场前景巨大，更安全、更高效和更便宜的眼科药物的研发会造福更多患者。来源 | 同写意Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 十七责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦