Agency for Science, Technology & Research

题图 | Unsplash 撰文 | 宋文法 痴呆症，是一种慢性、进行性的中枢神经系统疾病，是导致全球死亡的第七大原因，是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。世卫组织数据显示，全球约有5500万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，相当于每3秒就有1人患病。 认知功能衰老，是指与年龄相关的认知功能障碍，包括整体记忆、执行功能、解决问题速度变慢等。随着年龄增长，它是最常见的健康问题之一。 多项研究表明，红肉摄入，尤其是加工红肉，与糖尿病、心血管疾病风险增加相关，而这项又与大脑健康息息相关，目前，尚不清楚红肉摄入与认知功能之间的关联。 2025年1月15日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院王东等研究人员在" Neurology "期刊上发表了一篇题为" Long-Term Intake of Red Meat in Relation to Dementia Risk and Cognitive Function in US Adults "的研究论文。 研究显示，过量摄入红肉增加患痴呆症、加速认知衰退风险。 具体来说，与摄入量极少的人相比，每天摄入超过21克加工红肉，与痴呆风险增加13%相关，与主观认知衰退风险增加14%相关。此外，每天每增加85克加工红肉，与整体认知能力加速衰老1.61年相关，与言语记忆能力加速衰老1.69年相关。 对于未加工红肉，与每天少于43克相比，每天未加工红肉摄入量超过85克，与主观认知衰退风险增加16%相关。 图：参考文献 在这项研究中，研究人员分析了美国护士健康研究（NHS）和健康专业人员随访研究（HPFS）两项大型前瞻性研究中参与者，基线时未患痴呆症，痴呆分析共纳入133771人，认知功能分析共纳入17458人，通过饮食信息确认了红肉的摄入量，分析了红肉摄入量与多种认知结果之间的关联。 研究发现，过量食用加工、未加工红肉，与患痴呆症和认知能力下降的风险较高有关。 对加工红肉分析发现，与每天加工红肉摄入极少的人相比，每天摄入≥0.25份（约21克，1份约85克）加工红肉，与痴呆风险增加13%相关，与主观认知衰退风险增加14%相关。 此外，每天每增加1份加工红肉（约85克），与整体认知能力加速衰老1.61年相关，与言语记忆能力加速衰老1.69年相关。 对未加工红肉分析发现，与每天摄入<0.5份（约43克）相比，每天未加工红肉摄入量≥1份（≥85克），与主观认知衰退风险增加16%相关。 不仅如此，研究人员还进行了替代分析，每天用一份坚果和豆类代替加工红肉，与痴呆症风险降低19%相关，与认知能力衰老减缓1.37年相关，与主观认知衰退风险降低21%相关。 此外，用鱼类、家禽、鸡蛋等更健康的蛋白质代替加工红肉也有助于降低痴呆症，并减缓与年龄相关的认知能力下降。 对于其中的潜在机制，研究指出， 首先，高饱和脂肪摄入可导致总胆固醇水平升高，进而引发中枢神经系统内固醇循环变化，还会减少脑源性神经营养因子的水平，从而导致认知功能下降。 其次，大量红肉摄入会引起胰岛素抵抗，直接损害皮层活动。 第三，加工肉类中有害物质水平较高，包括亚硝酸盐、N-亚硝基化合物、钠，它们具有促炎、促氧化和神经毒性，共同作用导致痴呆风险增加。 值得一提的是，过量摄入红肉，还会促进癌症风险。 2024年10月，新加坡科技研究中心的研究人员在" Cancer Discovery "期刊上发表了一篇题为" Iron-(Fe3+)-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers "的研究论文。 研究显示，过量摄入红肉增加结直肠癌风险，红肉中的铁能重新激活端粒酶，从而诱导结直肠癌的发展。 图：参考文献 过量摄入红肉，还会增加糖尿病风险。 2024年8月，美国哈佛大学的研究人员在" Nature Metabolism "期刊上发表了一篇题为" Integration of epidemiological and blood biomarker analysis links haem iron intake to increased type 2 diabetes risk "的研究论文。 研究显示，红肉中的血红素铁与2型糖尿病风险升高相关，膳食中血红素铁摄入量较高，与2型糖尿病风险增加26%相关，血红素铁占红肉相关2型糖尿病风险的65.6%。 图：参考文献 参考文献： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1212/WNL.0000000000210286 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1158/2159-8290.CD-23-1379 https://dx-doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s42255-024-01109-5

Lonza’s Synaffix has secured two separate licensing deals with Boehringer Ingelheim and Japanese drugmaker Mitsubishi Tanabe Pharma for its antibody-drug conjugate tech. The two “long-term” deals were announced Thursday. While details are sparse, including information on drug targets, Synaffix’s licensing deals tend to focus on cytotoxic ADCs for oncology despite some new interest in non-oncology targets, CEO Peter van de Sande told Endpoints News in an interview . Synaffix will give Mitsubishi access to its ADC tech for a single target. Synaffix could receive up to $1.3 billion from Boehringer in milestone payments and is eligible to gain royalty payments from both companies depending on sales from future products. No upfront payments were disclosed. Since Lonza’s $107 million (€100 million) acquisition of Synaffix in June 2023, it has boosted its headcount from around 30 employees to 60 and has “doubled down” on R&D, van de Sande said. Before joining Lonza, Synaffix spun out its own pharma subsidiary called Kivu Bioscience, which launched in October with three ADC assets and $92 million in hand. For 2025, Synaffix is continuing to look for more partners and is open to both small and large collaborations, van de Sande said. The company is eager to secure more collaborations within the APAC region, as illustrated by the deal with Mitsubishi, he added. Van de Sande predicts there will still be a strong interest in using topoisomerase I inhibitors as payloads for ADCs. With two new deals, Synaffix has a total of 17 publicly announced partnerships, which helps to raise its profile as a key ADC development partner. It secured at least five licensing deals in 2023. Boehringer and Mitsubishi join the likes of Sotio Biotech , ABL Bio and Amgen , who have all struck licensing deals with Synaffix. As for Boehringer, the German pharma has recently honed in on boosting its cancer portfolio with its $1.3 billion buy of immuno-oncology Nerio Therapeutics in July last year, and by securing another ADC licensing deal with the Agency for Science, Technology and Research a month prior. Mitsubishi has two oncology assets in its portfolio, which both use ADCs licensed from ADC Therapeutics from a partnership announced in 2022. Editors Note: This article was updated to clarify timelines.

*仅供医学专业人士阅读参考通过加持CD8+T细胞来提高免疫治疗的疗效，可以说是奇点糕这儿老生常谈的话题了，而最常见的路数就是设法解除CD8+T细胞的耗竭状态，或者激活有干细胞样特征的CD8+T细胞亚群来实现数量扩增，看似是两条不同的路。但有没有一种可能，存在一个能够一箭双雕双管齐下，同时达到这两大目标的治疗靶点呢？今天，新加坡科技研究局（A*STAR）于强团队（共同第一作者为马世俊，Ong Li Teng和蒋泽民），在Cancer Cell期刊发表的研究成果，就揭示了可有效扩增CD8+T细胞数量、并延缓CD8+T细胞转入耗竭的最新干预靶点——脯氨酸-4-羟化酶a1（P4HA1），针对性抑制CD8+T细胞内的P4HA1可诱导显著且持久的系统性抗肿瘤免疫应答，改善实体瘤免疫治疗效果[1]。论文首页截图研究发现，CD8+T细胞在激活早期尚处于肿瘤引流淋巴结（TDLNs）内，或已经置身于乏氧肿瘤微环境时，P4HA1都会在CD8+T细胞线粒体内逐渐积聚，通过催化α-酮戊二酸（αKG）代谢，生成副产物琥珀酸来干扰三羧酸（TCA）循环，导致线粒体代谢不适能，从而加速CD8+T细胞转向耗竭，并使干样CD8+T细胞祖细胞无法扩增，导致免疫逃逸。一图总结论文核心内容本次研究的出发点就是寻找一个“一箭双雕”，即能同时调控早期分化阶段和终末耗竭期CD8+T细胞的干预靶点，为此研究者们以CAR-T细胞（靶向EGFR）为研究模型，先后模拟它们在TDLNs早期致敏和激活，以及在实体瘤乏氧微环境中转入耗竭（与结直肠癌细胞重复共培养）的过程，再进行RNA测序来寻找转录组学动态变化，从中筛选了12个在早期分化阶段和终末耗竭期表达均被诱导，且可靶向的酶编码基因。P4HA1能够“脱颖而出”，是因为在CD8+T细胞从激活到耗竭的变化中，它的表达水平被诱导上调最明显，处于乏氧微环境中还会进一步升高，与其它已知调控T细胞的基因对比也是如此，且其表达不依赖于缺氧诱导因子HIF1α。研究者们将实验转到乳腺癌模型小鼠身上，发现随着肿瘤生长，从淋巴结到TDLNs的P4HA1+CD8+T细胞逐步被诱导增多，在肿瘤内占比还进一步上升，同时有干细胞样特征（TCF1+）的CD8+T细胞则相应减少。具体细分肿瘤内CD8+T细胞的话，表达P4HA1的CD8+T细胞主要是耗竭亚群（TIM-3+），这也与TCF1+CD8+T细胞相反；来自三阴性乳腺癌（TNBC）人类患者的数据还显示，转移灶内较原发灶有更多的P4HA1+TIM-3+CD8+T细胞，提示P4HA1与CD8+T细胞耗竭和疾病进展/转移均有相关性；在模型小鼠的外周血中，也可以随肿瘤进展检出P4HA1+CD8+T细胞，意味着P4HA1存在成为生物标志物的潜力。CD8+T细胞表达P4HA1与自身耗竭及癌症进展均有相关性接下来，研究者们敲除了CAR-T细胞的P4HA1基因，发现与敲除PD-1相比，敲除P4HA1显著增强了CAR-T细胞的扩增能力，且扩增的细胞以干样记忆细胞（Tscm）和中心记忆细胞（Tcm）亚群为主，说明P4HA1还有着抑制CD8+T细胞祖细胞扩增的作用，相比之下，影响CD8+T细胞耗竭只能算P4HA1的次要职责，至少抑制P4HA1是无法逆转耗竭的。而正常情况下，P4HA1是一种αKG依赖性代谢酶，可催化胶原合成和琥珀酸副产物代谢，这两种过程都需要线粒体参与，所以P4HA1影响CD8+T细胞的场所应该就在线粒体，使用小分子抑制剂针对P4HA1后进行的GO富集分析也能证明这一点。荧光染色分析则显示，耗竭CD8+T细胞的线粒体内有大量P4HA1积聚，同时伴有显著线粒体损伤和形态缩小；抑制P4HA1则可提高线粒体呼吸速率和代谢活性，防止CD8+T细胞线粒体受进一步损伤。代谢组学分析也显示，P4HA1对CD8+T细胞耗竭和分化的影响，也正是基于它在线粒体内影响TCA循环，即催化αKG代谢导致其减少，并使琥珀酸副产物增多（主要为琥珀酸二甲酯），因此外源性调控代谢产物水平也能起到与抑制P4HA1相似的作用。P4HA1影响αKG及琥珀酸代谢导致了CD8+T细胞的代谢不适能（对应Figure 5）最后，研究者们在TNBC模型小鼠上证实，P4HA1小分子抑制剂单独使用或与PD-1抑制剂联合，可有效抑制肿瘤生长和术后复发/远处转移，肿瘤内耗竭CD8+T细胞比例减少，CD8+T细胞浸润和细胞毒性功能均有改善，还明确建立了对减少复发有关键作用的CD8+T细胞免疫记忆；且抑制P4HA1带来的是系统性的免疫应答，在TDLNs及外周血中都能检出相似改变，如TDLNs内的TCF1+CD8+T细胞占比增多。总之吧，P4HA1的罪名绝对是成立了，但它的应用潜力也是非常明显的，既能作为增敏免疫治疗的靶点，也可作为预测免疫治疗效果和术后复发（存在P4HA1+CD8+T细胞）的生物标志物，甚至还可以借助靶向P4HA1建立免疫记忆的作用，设计个体化“免疫疫苗”来预防术后复发，这就有待科研工作者们在未来的不懈深挖啦。参考文献：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00476-8本文作者丨谭硕