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在忙碌的都市生活中，脂肪肝悄然成为现代人的“隐形杀手”。它不仅潜伏在那些大腹便便的中年人身上，甚至连看似健康的瘦子也难逃其魔爪。 这种病症，正以惊人的速度侵蚀着全球2.5亿人的健康。脂肪肝，这个听起来油腻的病名，实际上与我们的日常饮食有着千丝万缕的联系。今天，我们将揭开脂肪肝的神秘面纱，探索它背后的科学真相，以及如何通过改变生活习惯来预防和对抗这一健康威胁。 高蛋白饮食显著增加脂肪肝风险 近日，由广州国家实验室傅肃能教授、新加坡科技研究局韩卫平教授和中科中山药物创新研究院的廖一烈教授领衔的团队，在权威期刊《细胞·代谢》上发表了一篇题为“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis”的研究成果。他们首次证实，脂肪肝的主要营养风险因素可能并不是碳水化合物或脂肪，而是我们视作“健康”的蛋白质。这一发现不仅拓宽了我们对脂肪肝病因的理解，还指向了脂肪肝预防和治疗的新方向。 氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源（图片来源：Cell Metabolism 2024） 研究团队分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）数据集，涉及4,693名参与者。他们发现，碳水化合物和总脂肪的摄入量与MASLD发病率没有显著相关性，而膳食蛋白质含量与MASLD发病风险呈正相关。那么，背后的原因是什么呢？ 研究人员首先探索了小鼠肝细胞三羧酸（TCA）循环的底物偏好性，发现氨基酸氧化占线粒体呼吸的33%，而葡萄糖仅占4%。通过碳13标记的葡萄糖和谷氨酰胺作为示踪剂，他们进一步证实了肝脏TCA循环的主要底物是氨基酸，而不是葡萄糖。 通过实验发现，在肝脏从头脂肪合成（DNL）过程中，氨基酸的贡献远超葡萄糖，其作为脂肪酸碳骨架的效率比葡萄糖高出8到40倍。在小鼠实验中，尽管饮食中氨基酸的含量只有葡萄糖的三分之一，但它的脂肪生成能力却是葡萄糖的两倍。这一发现表明，即便在体内，氨基酸也是脂肪生成的重要来源。尤其在肥胖状态下，氨基酸通过转氨和还原羧化途径更加容易转化为脂肪酸，进一步促进了脂肪的积累。 那么，减少蛋白质摄入是否能改善脂肪肝呢？研究人员在肝脂肪变性的小鼠模型上进行了实验。将其分为标准饮食和低蛋白饮食（LPD）组，结果发现，低蛋白饮食不仅减少了体重增加，还显著降低了肝脏脂质积累和肝损伤程度。这一结果提供了新的干预方向，提示减少蛋白质摄入或许能够帮助逆转脂肪肝。 低蛋白饮食可以改善脂肪肝症状（图片来源：Cell Metabolism 2024） 糖原生成的代谢中间体UDPG抑制脂肪生成 不仅如此，研究还发现糖原生成过程中产生的代谢中间体——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），甚至能在肝脏中直接抑制脂肪生成。 2024年2月16日，中国医学科学院基础医学研究所的黄波教授团队在《Science》杂志上发表了题为“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的研究。研究团队发现，葡萄糖在肝细胞内首先转化为糖原，而非直接储存为脂肪，这一过程涉及的关键代谢中间体UDPG能够抑制甘油三酯的合成，从而减少肝脏中的脂肪积累。 肝脏糖原生成通过UDPG阻断S1P来拮抗脂肪生成（图片来源：Science 2024） 利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱分析技术，该研究团队发现，在进食后，肝细胞中的葡萄糖优先转化为糖原，在糖原含量达到饱和之后才流向脂肪酸。 进一步，他们发现，UDPG能够通过特定的转运蛋白SLC35F5进入肝细胞的高尔基体，并直接与位点特异性蛋白酶S1P结合，促使S1P泛素化并被降解。这一过程阻断了固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）这一关键转录因子的活性形式生成，从而抑制了脂肪酸的合成。这一发现不仅为理解肝细胞如何处理糖和脂肪储存提供了新视角，也为非酒精性脂肪肝病的治疗提供了潜在的新策略。 在小鼠实验中，注射UDPG可以有效下调脂肪生成相关基因的表达，减少肝脏脂肪变性。该效应在非酒精性脂肪肝患者的肝细胞中同样得到了验证，显示出UDPG对脂肪代谢的广泛调控作用。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，还说明肝脏糖原生成的中间产物可在脂肪代谢中扮演“天然抑制剂”的角色，为未来治疗脂肪肝提供了新的思路。 在非酒精性脂肪肝病患者中，糖原生成通过UDPG拮抗脂肪生成（图片来源：Science 2024） 结语 这两项开创性的研究颠覆了我们对脂肪肝成因的传统理解，揭示了高蛋白饮食可能是脂肪肝的罪魁祸首，而糖原生成过程中的中间产物UDPG反而抑制了脂肪的生成。肝脏不仅是一个能量的储存库，它还是一个复杂的代谢枢纽，能够通过调节不同的代谢途径来应对饮食变化。尽管肝脏具有强大的自我修复能力，但这一切都离不开合理的饮食和健康的生活方式。 为了维护肝脏健康，首先，我们应该重新审视高蛋白饮食的摄入，尤其是在选择肉类和奶制品时，应适量并选择高质量的蛋白质来源。其次，增加膳食纤维的摄入，多吃水果和蔬菜，这不仅有助于维持健康的体重，还能改善肠道健康，进而影响肝脏的代谢。此外，保持适度的运动，促进新陈代谢，有助于减少肝脏脂肪的积累。最后，定期进行体检，及时了解自己的肝脏健康状况，尤其是对于那些有脂肪肝风险的人来说，这是预防和早期干预的关键。 通过这些简单的生活习惯改变，我们可以有效地降低脂肪肝的风险，维护身体的整体健康。让我们从今天开始，为了肝脏的健康，做出明智的饮食和生活方式选择。这不仅是对抗脂肪肝的战斗，也是对健康生活方式的追求。 参考文献： 1. Liao Y, Chen Q, Liu L, et al. Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis. Cell Metab. Published online October 22, 2024. 2. Chen J, Zhou Y, Liu Z, et al. Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG. Science. 2024;383(6684):eadi3332. 往期推荐 基因编辑疗法爆雷，一名受试者死亡！ 美国大选倒计时！特朗普和哈里斯对生物技术领域的态度如何？ 有增有减！跨国药企2024年第三季度新药管线调整总结 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩！

在忙碌的都市生活中，脂肪肝悄然成为现代人的“隐形杀手”。它不仅潜伏在那些大腹便便的中年人身上，甚至连看似健康的瘦子也难逃其魔爪。 这种病症，正以惊人的速度侵蚀着全球2.5亿人的健康。脂肪肝，这个听起来油腻的病名，实际上与我们的日常饮食有着千丝万缕的联系。今天，我们将揭开脂肪肝的神秘面纱，探索它背后的科学真相，以及如何通过改变生活习惯来预防和对抗这一健康威胁。 高蛋白饮食显著增加脂肪肝风险 近日，由广州国家实验室傅肃能教授、新加坡科技研究局韩卫平教授和中科中山药物创新研究院的廖一烈教授领衔的团队，在权威期刊《细胞·代谢》上发表了一篇题为“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis”的研究成果。他们首次证实，脂肪肝的主要营养风险因素可能并不是碳水化合物或脂肪，而是我们视作“健康”的蛋白质。这一发现不仅拓宽了我们对脂肪肝病因的理解，还指向了脂肪肝预防和治疗的新方向。 氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源 （图片来源：Cell Metabolism 2024） 研究团队分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）数据集，涉及4,693名参与者。他们发现，碳水化合物和总脂肪的摄入量与MASLD发病率没有显著相关性，而膳食蛋白质含量与MASLD发病风险呈正相关。那么，背后的原因是什么呢？ 研究人员首先探索了小鼠肝细胞三羧酸（TCA）循环的底物偏好性，发现氨基酸氧化占线粒体呼吸的33%，而葡萄糖仅占4%。通过碳13标记的葡萄糖和谷氨酰胺作为示踪剂，他们进一步证实了肝脏TCA循环的主要底物是氨基酸，而不是葡萄糖。 通过实验发现，在肝脏从头脂肪合成（DNL）过程中，氨基酸的贡献远超葡萄糖，其作为脂肪酸碳骨架的效率比葡萄糖高出8到40倍。在小鼠实验中，尽管饮食中氨基酸的含量只有葡萄糖的三分之一，但它的脂肪生成能力却是葡萄糖的两倍。这一发现表明，即便在体内，氨基酸也是脂肪生成的重要来源。尤其在肥胖状态下，氨基酸通过转氨和还原羧化途径更加容易转化为脂肪酸，进一步促进了脂肪的积累。 那么，减少蛋白质摄入是否能改善脂肪肝呢？研究人员在肝脂肪变性的小鼠模型上进行了实验。将其分为标准饮食和低蛋白饮食（LPD）组，结果发现，低蛋白饮食不仅减少了体重增加，还显著降低了肝脏脂质积累和肝损伤程度。这一结果提供了新的干预方向，提示减少蛋白质摄入或许能够帮助逆转脂肪肝。 低蛋白饮食可以改善脂肪肝症状 （图片来源：Cell Metabolism 2024） 糖原生成的代谢中间体UDPG抑制脂肪生成 不仅如此，研究还发现糖原生成过程中产生的代谢中间体——尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），甚至能在肝脏中直接抑制脂肪生成。 2024年2月16日，中国医学科学院基础医学研究所的黄波教授团队在《Science》杂志上发表了题为“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的研究。研究团队发现，葡萄糖在肝细胞内首先转化为糖原，而非直接储存为脂肪，这一过程涉及的关键代谢中间体UDPG能够抑制甘油三酯的合成，从而减少肝脏中的脂肪积累。 肝脏糖原生成通过UDPG阻断S1P来拮抗脂肪生成 （图片来源：Science 2024） 利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱分析技术，该研究团队发现，在进食后，肝细胞中的葡萄糖优先转化为糖原，在糖原含量达到饱和之后才流向脂肪酸。 进一步，他们发现，UDPG能够通过特定的转运蛋白SLC35F5进入肝细胞的高尔基体，并直接与位点特异性蛋白酶S1P结合，促使S1P泛素化并被降解。这一过程阻断了固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）这一关键转录因子的活性形式生成，从而抑制了脂肪酸的合成。这一发现不仅为理解肝细胞如何处理糖和脂肪储存提供了新视角，也为非酒精性脂肪肝病的治疗提供了潜在的新策略。 在小鼠实验中，注射UDPG可以有效下调脂肪生成相关基因的表达，减少肝脏脂肪变性。该效应在非酒精性脂肪肝患者的肝细胞中同样得到了验证，显示出UDPG对脂肪代谢的广泛调控作用。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，还说明肝脏糖原生成的中间产物可在脂肪代谢中扮演“天然抑制剂”的角色，为未来治疗脂肪肝提供了新的思路。 在非酒精性脂肪肝病患者中，糖原生成通过UDPG拮抗脂肪生成 （图片来源：Science 2024） 结语 这两项开创性的研究颠覆了我们对脂肪肝成因的传统理解，揭示了高蛋白饮食可能是脂肪肝的罪魁祸首，而糖原生成过程中的中间产物UDPG反而抑制了脂肪的生成。肝脏不仅是一个能量的储存库，它还是一个复杂的代谢枢纽，能够通过调节不同的代谢途径来应对饮食变化。尽管肝脏具有强大的自我修复能力，但这一切都离不开合理的饮食和健康的生活方式。 为了维护肝脏健康，首先，我们应该重新审视高蛋白饮食的摄入，尤其是在选择肉类和奶制品时，应适量并选择高质量的蛋白质来源。其次，增加膳食纤维的摄入，多吃水果和蔬菜，这不仅有助于维持健康的体重，还能改善肠道健康，进而影响肝脏的代谢。此外，保持适度的运动，促进新陈代谢，有助于减少肝脏脂肪的积累。最后，定期进行体检，及时了解自己的肝脏健康状况，尤其是对于那些有脂肪肝风险的人来说，这是预防和早期干预的关键。 通过这些简单的生活习惯改变，我们可以有效地降低脂肪肝的风险，维护身体的整体健康。让我们从今天开始，为了肝脏的健康，做出明智的饮食和生活方式选择。这不仅是对抗脂肪肝的战斗，也是对健康生活方式的追求。 参考文献： 1. Liao Y, Chen Q, Liu L, et al. Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis. Cell Metab. Published online October 22, 2024. 2. Chen J, Zhou Y, Liu Z, et al. Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG. Science. 2024;383(6684):eadi3332. 撰文 | Shawn 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、你相信濒临死亡前的「走马灯」吗？PNAS研究：人类大脑在死亡过程中表现出高度复杂的神经活动，暗示可能存在某种形式的意识状态 2、高颜值第一步是“孕期妈妈的饮食”？Nat. Commun研究表明：母鼠孕期摄入蛋白质含量的多少或会影响后代的面部特征形状 3、久坐不健康，那多站站行不行？近10万人研究：每天站立时间不宜＞2小时，每增加30分钟，直立性循环疾病风险增加11% 4、看来不吃早餐是万万不可了！我国学者Cell发文：早餐缺失竟会诱导上皮脂质过度吸收，增加代谢疾病风险 5、你主食偏爱“米饭”or“面条”？研究表明：主食吃米饭者有更低的全身肥胖率和中心肥胖风险！用米饭替代小麦制品可显著降低肥胖风险 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

*仅供医学专业人士阅读参考 碳水和脂肪，这回有望得以“沉冤昭雪”了！ 近日，由广州国家实验室傅肃能、新加坡科技研究局（A∗STAR）韩卫平和中科中山药物创新研究院廖一烈领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表了一篇出人意料的研究成果[1]。 他们首次证实，脂肪肝的主要营养风险因素，不是碳水化合物或脂肪，而是蛋白质！从机制上来讲，氨基酸促进肝脏脂肪酸合成的能力比葡萄糖更强，是脂肪生成最主要的碳源，效率是葡萄糖的两倍。 更重要的是，他们还基于小鼠模型发现，减少蛋白质的摄入量可以减少肝脏脂质积累，减轻肝损伤，改善肝脏脂肪变性。 这项研究揭示了氨基酸在肝脏脂肪生成中的重要作用，并提出了脂肪肝的干预新措施。 ▲ 论文首页截图/摘要图 代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率逐年升高。 去年的一项调查研究显示，预计全球成人MASLD患病率为32%，其中成年男性患病率更是高达40%[2]。 一直以来，我们都认为碳水化合物是脂肪合成的主要驱动力。然而，大量基础研究却表明，碳水化合物与脂肪合成的关系没想象的那么大。例如，在人体中的研究发现，绝大部分碳水化合物都以糖原的形式储存，只有1-2%的碳水化合物会转化成脂肪。 去年，傅肃能团队的一项研究成果表明，与其他组织相比，葡萄糖这一碳源对肝脏脂肪合成的贡献最小[3]。因此，他们认为，在常规饮食条件下，肝脏脂肪生成所需的大约50%碳骨架的主要营养素来源，仍需要阐明。于是，就有了我们今天介绍的这个研究。 在研究一开始，他们先分析了美国国家健康与营养调查（NHANES）数据集，得出了出人意料的结论：碳水化合物和总脂肪的摄入量均与MASLD发病率没有显著相关性，而且碳水化合物摄入量低反而与代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）进展风险升高有关；然而，膳食蛋白质含量与MASLD发病风险呈正相关，而且高蛋白摄入会使患MASH的风险增加一倍。 不难看出，膳食蛋白质在肝脏脂质积累中起到了重要作用，而这一作用此前一直被安在了碳水化合物的头上。 ▲ 流病数据 接下来就是背后分子机制的探索。 考虑到三羧酸（TCA）循环是为合成代谢途径提供能量和碳前体的核心代谢枢纽，研究人员就探索了小鼠肝细胞三羧酸（TCA）循环的底物偏好性。从结果来看，氨基酸氧化占线粒体呼吸的33%，其次是12.4%的脂肪酸和4%的丙酮酸（葡萄糖的替代物）。 随后，他们又以碳13标记的葡萄糖和谷氨酰胺（体内含量最高的氨基酸）作为示踪剂，了解肝细胞的代谢过程。结果显示，葡萄糖驱动的TCA中间产物标记率不足5%，而谷氨酰胺驱动的TCA中间产物标记率达到了50%，是前者的10倍有余。 显然，肝脏TCA循环的主要底物是氨基酸，而不是葡萄糖。 ▲ 氨基酸才是肝脏TCA循环的主要底物 既然如此，那肝细胞中脂肪的从头合成是不是主要依赖于氨基酸呢？ 碳13的示踪结果让人吃惊，从碳13谷氨酰胺中获得碳骨架脂肪酸是葡萄糖的8到40倍。 ▲ 氨基酸全面反超葡萄糖 不仅如此，他们还比较了氨基酸与其他脂肪从头合成底物（如果糖、乳酸和醋酸）的生脂潜力。总的来看，它们都超过葡萄糖，但是氨基酸在脂肪的从头合成过程中贡献最大。 随后，研究人员又在小鼠体内进一步检验了上述发现。他们给小鼠安排了含有标记葡萄糖或氨基酸的混合食物（15%葡萄糖+5%氨基酸），以量化氨基酸在体内对肝脏脂肪从头合成的贡献。 不出研究人员的预料，虽然混合饮料中氨基酸的含量仅为葡萄糖的三分之一，但是膳食氨基酸的生脂能力是葡萄糖的2倍。如果再考虑上大部分非必需氨基酸（Gln/Glu）未被有效标记的话，氨基酸的贡献可能还被低估了。 以上结果说明，即使在体内，氨基酸也是肝脏脂肪从头合成的主要碳源。 ▲ 在体内，氨基酸也是肝脏脂肪从头合成的主要碳源 值得注意的是，研究人员还在肥胖小鼠模型中发现，肥胖让氨基酸更容易成为脂肪合成的底物。 不过，如果过表达谷氨酸脱氢酶1（GLUD1），促进氨基酸的彻底氧化代谢的话，就能减少小鼠模型的肝脏甘油三酯积累。此外，过表达GLUD1还可以观察到MASLD小鼠模型的全面改善，甚至在MASH小鼠模型中观察到了肝纤维化减轻。 这进一步说明氨基酸是肝脏脂肪从头合成的关键底物。 ▲ 过表达GLUD1，脂肪肝改善 以上研究结果，让人很容想到一个问题：减少蛋白质的摄入，是否有助于脂肪肝的恢复呢？ 研究人员给已经发生肝脂肪变性的小鼠模型两种不同的食物：标准食物或低蛋白食物（LPD）。 从结果来看，低蛋白饮食降低了食物和水的消耗量，并阻止了体重增加。从组织学角度看，低蛋白饮食小鼠的肝脏脂质积累减少，同时肝损伤减轻。 ▲ 低蛋白饮食改善了脂肪肝 总的来说，傅肃能/韩卫平/廖一烈领衔的这项研究成果，首次揭示了大部分肝脏脂肪从头合成（约75%）的饮食来源，并确定了氨基酸是肝脏脂肪从头合成主要碳源。 更重要的是，这项研究还发现，饮食中的蛋白质限制可以改善肝脂肪变性和肝损伤，这也为脂肪肝的治疗指出了一个新的研究方向。 参考文献： [1].Liao Y, Chen Q, Liu L, et al. Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis. Cell Metab. Published online October 22, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.001 [2].Teng ML, Ng CH, Huang DQ, et al. Global incidence and prevalence of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl):S32-S42. doi:10.3350/cmh.2022.0365 [3].Chen Q, Li H, Tian H, et al. Global determination of reaction rates and lipid turnover kinetics in Mus musculus. Cell Metab. 2023;35(4):711-721.e4. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.007 本文作者丨BioTalker