3D Medicines (Sichuan) Co., Ltd.

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 212-215. 单抗药物市场之争[1] 2005年，日本小野制药和美国梅达雷克斯制药共同合作开发Nivolumab[2]（纳武利尤单抗,商品名为Opdivo，俗称“O药”），并于2006年提交PCT申请，公开号为WO2006121168A1，之后陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得专利授权。2009年，百时美施贵宝斥资24亿美元收购梅达雷克斯制药，将Nivolumab项目收入囊中，其临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导。2014年7月4日，Nivolumab获得日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的上市批准，同年12月22日获得FDA的上市批准，2015年6月19日获得EMA的上市批准，并由小野制药在日本销售，百时美施贵宝在美国和欧洲销售。该药批准的适应证为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 此外，百时美施贵宝的竞争对手默沙东于2009年收购先灵葆雅，获得MK-3475（即帕博利珠单抗Pembrolizumab，商品名为Keytruda，俗称“K药”，一种新型的人源化IgG4-κ型单克隆抗体，通过作用于PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，进而有助于人体免疫系统攻击肿瘤细胞）的后续开发权。该药于2014年9月4日获得FDA的上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。[3] 然而，正当默沙东还沉浸在Keytruda获得FDA批准的喜悦中时，百时美施贵宝一纸诉状将其告上美国特拉华州联邦地区法院,百时美施贵宝及其日本合作伙伴小野制药称，PD-1抑制剂的美国专利由小野制药获得，并已许可给百时美施贵宝，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用，默沙东侵犯了小野制药和百时美施贵宝在美国上市的PD-1抑制剂Opdivo的专利。据此，百时美施贵宝在起诉书中要求法院判决Keytruda侵权。对此，默沙东承认小野制药确实享有Keytruda产品的方法专利，但同时表示，该专利是无效的。经过几番诉讼，2017年1月，百时美施贵宝在专利纠纷中获胜，与默沙东达成和解协议：默沙东首先要向百时美施贵宝/小野制药支付6.25亿美元的专利许可费首付款，另外在2017年1月1日至2023年12月31日期间，默沙东需按6.5%的比例向百时美施贵宝支付销售提成，在2024年1月1日至2026年12月31日期间，需按2.5%的比例支付销售提成。[4]百时美施贵宝与小野制药则按照3∶1的比例平分这笔额外收益。2020年，默沙东的Keytruda全球销售额增长30%，达到144亿美元[5]，K药对于默沙东业绩的贡献占比达到30%，预计2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元[6]。2020年，百时美施贵宝公司的Opdivo全球销售额达到79.2亿美元，当年获得了FDA的7项批准，其中2项与CTLA4免疫疗法Yervoy联合使用，用于关键的非小细胞型肺癌（NSCLC）领域。 百时美施贵宝与默沙东在国际市场上战得难解难分，然而在中国市场却是一片“和平”的景象。截至2022年2月28日，国内已有12款PD-1/PD-L1单抗获批上市，包括6款国产PD-1抗体[7][8]、2款国产PD-L1抗体[9]、2款进口PD-1抗体和2款进口PD-L1抗体。其中，8款药物2020年的市场表现如表2-10-1所示。[10]由于PD-1单抗药物是一类适应证很广的肿瘤免疫治疗药物，所以每家制药公司获批的适应证不尽相同，例如信迪利单抗获得国家药品监督管理局的批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的一线治疗，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤[11]，联合吉西他滨和铂类化疗治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌，以及联合贝伐珠单抗注射液用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；卡瑞利珠单抗除用于上述霍奇金淋巴瘤治疗外，还获批用于晚期肝细胞癌、食管癌、二线及以上鼻咽癌、一线鼻咽癌以及非小细胞肺癌的治疗[12]，并于2020年底正式被纳入国家医保目录。截至2022年2月28日，卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗是国内获批适应证最多的PD-1/PD-L1抗体（均为6项），替雷利珠单抗是医保覆盖范围最广的PD-1/PD-L1抗体（5项适应证）。 表2-10-12020年PD-1/PD-L1抗体市场表现 ②信迪利单抗是信达生物制药和礼来制药在中国共同合作研发的创新生物药，也是双方合作的首个硕果。2020年8月18日，双方签署协议，礼来制药将获得信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，信达生物制药将获得累计超10亿美元款项。 ③2022年2月26日，百济神州发布2021年度业绩快报公告，PD-1抗体替雷利珠单抗2021年在中国的销售额为16.47亿元人民币。 下面笔者就小野制药在美国、欧洲和中国获得授权的同族专利的保护范围进行分析。 美国授权专利US8728474B2[13]的权利要求1如下所示。 1.一种用于治疗肿瘤患者的方法，包括给予患者药物有效量的抗-PD-1单克隆抗体。 欧洲授权专利EP1537878B1的权利要求1如下所示。 1.抑制PD-1的免疫抑制信号的抗-PD-1抗体在制备用于癌症治疗的药物中的应用。 中国授权专利CN101213297B的权利要求1如下所示。 1.人单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含 氨基酸序列如SEQ ID NO:18所列的重链可变区CDR1； 氨基酸序列如SEQ ID NO:25所列的重链可变区CDR2； 氨基酸序列如SEQ ID NO:32所列的重链可变区CDR3； 氨基酸序列如SEQ ID NO:39所列的轻链可变区CDR1； 氨基酸序列如SEQ ID NO:46所列的轻链可变区CDR2；和 氨基酸序列如SEQ ID NO:53所列的轻链可变区CDR3， 其中所述抗体或其抗原结合部分与人PD-1特异性结合。 比较上述权利要求的保护范围不难发现，小野制药美国和欧洲授权专利的保护范围相比于中国授权专利的保护范围宽了不少，几乎是任何人未经允许将任何PD-1抗体用于治疗任何肿瘤或癌症的用途都将落入US8728474B2和EP1537878B1的保护范围内并构成侵权，然而这样的权利要求在中国是无法获得授权的。 [1] 郑希元，李海霞. PD-1单克隆抗体药物的相关专利分析［J］. 中国知识产权杂志，2017（8）. [2] Nivolumab所涉及的PD-1最早由日本京都大学的免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）于1992年发现，发现之初，就与日本小野制药进行联合开发。 [3] 从俊杰，宿央央，霍春芳，等. PD-1/PD-L1抗体的专利分析［J］. 今日药学，2017（6）：420-424. [4] 丁言. PD-1/PD-L1抗体烽烟再起［N］. 医药经济报，2017-03-15（F02）. [5] MERCK官网. Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2020 Financial Results［EB/OL］.（2021-02-04）［2021-11-10］. https://www-merck-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/merck-announces-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results/. [6] 陈淑文. 全球前四畅销药“专利悬崖”危机逼近，艾伯维、默沙东、BMS如何应对？［EB/OL］.（2021-07-15）［2021-08-09］. https://mp.weixin.qq.com/s/1UZ8G5sy8bt6to1PpbJJVg. [7] 2021年8月3日，正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司的PD-1抗体派安普利注射液获得国家药品监督管理局批准上市，成为第5款获批上市的国产PD-1抗体，其适应证为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 [8] 2021年8月30日，誉衡药业/药明生物研发的重组全人抗PD-1单克隆抗体——赛帕利单抗注射液（GLS-010注射液）获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。 [9] 2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准四川思路康瑞药业有限公司申报的恩沃利单抗注射液（商品名：恩维达）上市，其是目前全球首个获批的皮下注射给药的PD-L1抗体，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。2021年12月13日，NMPA批准基石药业（苏州）有限公司申报的舒格利单抗注射液（商品名：择捷美，重组抗PD-L1全人源单克隆抗体）上市，该药品适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 [10] 青瓦PD-1商业大战背后的BD策略［EB/OL］.（2021-04-20）［2021-05-13］. http://www.pharmcube.com/index/news/article/6774. [11] 信达生物官网. 信达生物联合礼来制药宣布达伯舒（信迪利单抗注射液）获得国家药品监督管理局批准联合培美曲塞和铂类化疗用于一线治疗非鳞状非小细胞肺癌［EB/OL］.（2021-02-03）［2021-10-24］. http://cn.innoventbio.com/#/news/249. [12] 恒瑞官网. 注射用卡瑞利珠单抗［EB/OL］.（2021-06-08）［2021-10-24］. https://www.hengrui.com/product/innovativeMedicine.html#pie5. [13] 考虑到US8728474B2等6件美国专利的公开内容涉及诺贝尔获奖者Tasuku Honjo与另两位科学家Wood博士和Freeman博士的部分研究合作内容，美国联邦巡回上诉法院在2020年7月14日公布的Dana-Farber Cancer Institute， Inc.v.Ono Pharma.Co.，LTD.No.19-2050（Fed.Cir.2020）案判决中认定Tasuku Honjo及其团队成员与另两位科学家Wood博士和Freeman博士为共同发明人，他们均对涉案专利的发明构想作出了积极贡献。 目录 （下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策  1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法  1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查  1.3中国医药专利制度演变  第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权  2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证  2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究  2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示  2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音  2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例  2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼  2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示  2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断  2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析  2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示  2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼  2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定  第3章 医药专利法律问题  3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请”  3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨  3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示  3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题  3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案  第4章 医药专利法律制度  4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境  4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异  4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路  第5章 医药专利典型案例评析  5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发  5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发  5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术  5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记

在每年北京最冷的时候，也是医药企业的关注点格外统一的时候，无论是否参与，企业都翘首以盼医保谈判的最终结果。2024年11月28日，国家医保局联合人力资源和社会保障部正式发布2024年医保目录，其中91种药品新增进入医保目录，医保谈判整体成功率达76%，创多项历史之最。 由此可见，医保对于中国药企的重大意味，隐约间已成为药企商业化放量的前提条件。但是，以目前医保目录中的3159种药品，对于中国上市药品整体而言，占比明显不高。也就是非医保药品仍是药品主流（数量上），那么更大群体“非医保”产品生存情况如何？“非医保”产品真的如想象中那么没前途吗？ 01 非医保销售TOP榜 诚然，医保对于整体社会而言，无论是在加强患者医药可及性、促进医药行业整合与发展，还是推动医药行业研发创新都有举足轻重的作用。而对于企业而言，历年医保谈判成功的药品中，销量暴涨的案例也比比皆是。 但正如前言所讲，医保并非唯一，也不可能成为唯一，事实上，在医药行业中仍有大量“非医保”产品活得很滋润。 药智数据显示，虽然从2016年至2023年非医保销量TOP榜持续变化，如前列地尔注射液等曾今畅销的非医保产品也逐渐退出榜单，但同时如盐酸多柔比星、帕博利珠单抗、盐酸罗沙替丁醋酸酯、聚乙二醇重组人生长激素等产品却也接替上榜、2023年销售额均在10亿元以上。 数据来源：药智数据 盐酸多柔比星脂质体注射液 据悉，2023年公立医院销售额超10亿的非医保品种共有12个，其中2023年盐酸多柔比星脂质体注射液成功超越地佐辛注射液，成为当年“非医保”公立医院销售榜榜首，期间销售额达39.19亿元，并且以目前趋势来看，2024年起销售额预计还将再创新高，突破40亿元。 数据来源：药智数据 地佐辛注射剂 数据显示，2023年非医保公立医院销售额第二的是地佐辛注射剂，由于2020年以来地方医保清退政策的影响，其销量正在呈现下滑趋势，2023年公立医院销售额为39.15亿元，2024上半年销量18.41亿元。 数据来源：药智数据 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 作为临床上应用最广泛的抗生素，自2005年开始注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠就已成为全球注射用抗生素处方量第1名，且多年以来收获众多指南推荐。 虽说2023年中标第八批集采，对药品单价有所影响，以至于2023年公立医院市场销售额有所下降，但整体市场份额依旧，只是相较而言的竞争格局更加严峻。 目前，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠已有瑞阳制药、湖南科伦制药、苏州二叶制药、山东鲁抗医药等15家药企过评，而在仿制药布局方面，成都倍特药业、江苏海宏制药、江苏睿实生物科技等8家药企提交了仿制申请，均在审评审批中。 数据来源：药智数据 帕博利珠单抗注射液 作为创新药里未纳入医保的典型案例，其虽布局医保优势，却由于其先发优势、广泛获批的适应症和默沙东超强的销售能力使其在市场上仍取得了不错的成绩。 其2023年公立医院销售额达17.02亿元，预计2024年业绩将再创新高，超过20亿元，作为默沙东公司的拳头产品，2023年刚刚以250.11亿美元（约合人民币1796亿元）年销售额，登顶全球「药王」。 更关键的是，帕博利珠单抗同时还是非医保新药领域中妥妥的王者，成功证明了“医保并非创新药唯一的出路”这句话。 数据来源：药智数据 蒲地蓝消炎口服液 药智数据显示，作为济川药业清热解毒类的独家产品，在未纳入医保的情况下，2023年公立医院销售额达13.43亿元，截止目前，蒲地蓝消炎口服液连续8年销售额破十亿元大关，公立医疗机构累计销售额已突破百亿，达136.7亿元。 数据来源：药智数据 但自2018年以来，由于说明书修改、退出省级医保目录等方面因素影响，蒲地蓝消炎口服液在公立医院方面的销售额逐年下降， 但与此同时，蒲地蓝退出医保后，选择发力零售端，2023年蒲地蓝零售端销售额已达17.3亿元，甚至超过了样本医院端销售额，并且，2024年11月12日，蒲地蓝消炎口服液正式由处方药转为OTC类药物，这或许不利于公立医院板块的销售增长，但同时也将成为蒲地蓝消炎口服液攻占零售市场的重大转折。 当然，上述案例只是非医保产品销售现状的缩影，过程中有在非医保情况下销售额仍能大幅增长的情况，也有在非医保情况下艰难求生的情况，但无论如何，对于非医保产品而言，情况似乎并非我们想象中那么艰难，关键还是要看企业背后的商业化逻辑。 02 不进医保背后的销售逻辑 对于企业而言，其实进医保与否，其商业化成功都需找准自身定位才行。 对于创新药领域而言，在过去多年的医保增减历程中，如再鼎医药的尼拉帕利、艾力斯医药的伏美替尼、诺诚健华的奥布替尼等生物技术公司首个商业化产品，在进入医保后确实表现不俗。而2024年迪哲医药的舒沃替尼也由非医保转向医保序列，由此证明医保对品种上量有着确切的促进作用。 但同时，目录外的创新药，也不乏丰收者。比如康方生物的派安普利单抗、卡度尼利单抗及思路康瑞药业的恩沃利单抗，年销售额均超5亿元人民币，这些产品上市时间都在2021年之后。尽管目前实现这一目标的产品还不多，但可见国内医药市场对非医保创新药的支撑潜力。 另外，如今越来越多企业对待“进医保”这个话题的态度也在发生着变化，以价换量不再是单一的考量因素，更多的则是对在研管线的发展、销售团队的覆盖能力等进行综合性评估。 以PD-1为例，在目前尤为内卷的竞争格局之下，紧随“四小龙”强行进入医保之后，也无非是换个地方再卷，因此康方生物、誉衡生物、基石药业的产品具备资格但未参与谈判。 而事实也证明，医保之外的市场同样有不少值得挖掘的地方，而就算进入医保，对于很多初创biotech企业而言，仍跨不过医院这关。 03 总结 从现有数据上来看，无论是对于仿制药还是创新药而言，“进医保”永远不是必选项，非医保市场上同样不乏优秀的品种能实现年销售额破10亿元。 而且，对于企业而言，进医保与否也并非单一用“以价换量”就能搞清楚的，更多还是应根据自身企业的综合能力进行评估，找准市场真正的突破口。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 青霉素 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

现阶段，国内医药领域出现了“分化”。在医药各细分市场中，单抗类药物仍是主流，但PD-1单抗已极度内卷，而且预计未来几年PD-1单抗的生物类似药们还将陆续登场。与此同时，双抗、ADC等正处于快速发展阶段，市场份额在不断扩大，未来仍有较大增长潜力。以双抗为例。截至目前，全球已有12款双抗药物获批上市（其中有1款于2017年退市），康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗是其中唯一的国产双抗药物。尽管当前市场竞争格局相对缓和，但双抗江湖也并非平静如水。尤其是，以康方生物、康宁杰瑞制药和信达生物等国内新兴创新药企的临床进度位于国内前列，且管线丰富度相比跨国药企有较强竞争力，正在双抗江湖掀起一波浪潮。国内双抗市场临床格局（临床项目数）资料来源：中信证券研究部1康方生物摘得首款国产双抗，达成50亿美元BD交易康方生物，无疑是双抗领域的“领头羊”。2022年6月29日，康方的卡度尼利单抗（AK104，开坦尼）获国家药监局批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。卡度尼利的获批，不仅填补了中国晚期宫颈癌免疫药物治疗的空白，还凭借靓丽的销售数据，再次激发了国产药企研发双抗药物的热情。上市仅半年，卡度尼利就凭借单药治疗二/三线宫颈癌这一小适应症，并在未进医保的情况下，实现销售额达到5.46亿元。而且，2023年上半年的销量仍继续上扬，并带动康方实现业绩爆发。此前，康方生物发布了正面盈利预告，受益于依沃西（PD-1/VEGF双抗）和卡度尼利单抗的临床和商业化加速，预期2023年上半年将录得利润约23亿元，实现首次盈利。目前，卡度尼利单抗还在高效推进一线治疗宫颈癌、一线胃癌、肝癌等大适应症的注册性/III期临床研究，潜在患者人群巨大，极具爆发潜力，其中1L宫颈癌和胃癌临床试验已经入组完成。卡度尼利单抗临床试验开展情况资料来源：华西证券单抗看靶点，双抗看平台。卡度尼利单抗取得的成就，要归功于康方生物自研的一体化开发平台（ACE平台）和专有技术（Tetrabody技术）的支持。目前，康方已经基于专有技术成功开发了6个双抗药物，包括卡度尼利、依沃西单抗（AK112）和全球首个且唯一在研的TIGIT/TGF-β双靶点抗体融合蛋白新药AK130等。依沃西单抗无疑是康方的下一个杀手锏，但走的是出海路线（license-out）。2022年，康方以高达50亿美元的交易总金额将依沃西的海外权益授予美国Summit Therapeutics公司，刷新了国产创新药出海纪录。敢于开展头对头试验的Biotech，都不是善茬。康方还启动了3项，其中就包括卡度尼利单抗联用化疗头对头替雷利珠单抗联用化疗一线治疗PD-L1阴性NSCLC，而AK112正在国内分别开展针对百济神州的替雷利珠单抗和K药的两项PD-1头对头临床试验。综上可见，康方生物在双抗领域的确很能打。2康宁杰瑞制药双抗之路布满荆棘，但也并未折戟在双抗领域，康宁杰瑞制药和康方生物的关系，或许就像空调界的格力和美的。但不同的是，康宁杰瑞的“运气”似乎差了点，至今仍未有双抗产品获批上市，而且研发之路充满了坎坷。恩沃利单抗（KN035，恩维达®）是康宁杰瑞首个也是目前唯一的商业化产品，为全球首款皮下注射PD-L1抗体药物，具备差异化和先发优势，销售策略采用了外部合作的方式。据2023年中报显示，康宁杰瑞实现收入约1.36亿元，同比增长154.75%，期内亏损3986.2万元，同比收窄72.94%，其中销售KN035产品予四川思路康瑞药业所得收入为7150万元，2022年同期为2720万元；特许权使用费收入为4550万元，2022年同期为2540万元。从研发进度看，目前康宁杰瑞已有两款双抗药物即将迈入商业化阶段，包括PD-L1/CTLA-4双抗KN046和HER2双抗KN026。康宁杰瑞制药研发管线来源：2023年半年报不过，KN046的研发并不顺利。今年5月，由于OS（总生存期）未达到统计学显著性差异，KN046-301用于晚期鳞状非小细胞肺癌的III期临床试验未能成功揭盲，意味着新药上市申请或将推迟，引致康宁杰瑞股价5天跌了40%。另外，根据公告披露，考虑到招募合资格患者进行临床试验存在困难，康宁杰瑞已暂停KN046胸腺癌适应症的进一步临床开发，此特定适应症的病例相对有限。基于此，市场对KN046的期望落在了胰腺癌适应症上。这也是关乎公司未来发展和市值能否提升的核心，不容有失。胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其中约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌（PDAC），致死率高，临床上缺少有效的治疗手段。目前，其他PD-1/L1单抗治疗胰腺癌临床试验基本全部失败，国产的PD-1/L1单抗或者双抗也并未布局胰腺癌，存在巨大的医疗缺口和市场前景。KN046是为数不多在推进胰腺癌一线III期临床试验的IO产品，一旦临床成功，有望验证成为BIC产品，甚至冲击胰腺癌FIC。根据II期KN046-IST-04研究结果显示，31例初治患者的ORR为45.2%，疾病控制率（DCR）为93.5%。资料来源：康宁杰瑞官网KN026是康宁杰瑞采用Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2双抗，表现出高效低毒的特点，目前正在进行包括乳腺癌和胃癌等适应症的临床试验。根据KN026联合多西他赛治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的II期临床研究（共入组57例女性患者），经确认的ORR为76.4%，中位DoR为24.0个月，DCR为100%。中位无进展生存期的随访时间为16.6个月，中位PFS为25.4个月且尚未成熟。另外，根据临床研究结果显示，KN026胃癌单药疗效优于上一代HER2 ADC且安全性优于Enhertu，正在推进胃癌二线III期临床。KN026胃癌疗效对比资料来源：康宁杰瑞官网至少从现阶段来看，康宁杰瑞尚未在双抗领域折戟，但要想证明其研发实力、突破公司营收的天花板，还真得努力加把劲。3信达生物布局差异化“全球新”双抗信达生物是国内首批由Biotech成功转型为Biopharma的企业，也是站在国内双抗领域潮头的企业之一。8月23日，信达生物公布了2023年上半年业绩：实现总收入27.02亿元，同比增长20.6%，期内亏损为1.39亿元，同比大幅收窄约85.4%；产品收入24.58亿元，同比增加20.4%，二季度增长加速，产品收入同比增长超35%。研发端方面，上半年研发投入达到8.26亿元，目前拥有8个管线在上市申请（NDA）或关键临床，约20个管线进入临床研究。就双抗而言，信达的战略为差异化“全球新”双抗，在肿瘤领域已有5款双抗进入临床阶段，分别为IBI323（LAG3/PD-L1）、IBI322（PD-L1/CD47）、IBI363（PD-1/IL-2）、IBI389（CLDN18.2/CD3）、IBI334（EGFR/B7H3）。信达生物部分研发管线（黄色标注为双抗在研产品）来源：2023年半年报具体而言，IBI363是潜在同类首创PD-1/IL-2双抗融合蛋白，目前正在澳洲和中国进行治疗晚期实体瘤患者的I期MRCT，并观察到初步的疗效和安全性；IBI334计划于2023年下半年进入首次人体临床研究；IBI323已处于Ib期临床研究。其中，IBI363具有与PD-1更强的结合能力，但同时保留CD25活性，以最大化疗效。IBI363将肿瘤转热的同时，PD-1抗体又增强了T细胞功能，可从机制上改善IO治疗效果，包括PD-1/PD-L1耐药及“冷肿瘤”。IBI323是同时靶向PD-L1和LAG-3的2+2对称型的双抗，存在两大优势：一方面，可以同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，具有比单靶点更强且更持久的T细胞活化潜力；另一方面，通过双抗的桥接作用，可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近，从而形成稳定的TCR：MHC免疫突触，进一步激活T细胞。因此，与联合用药相比，IBI323为患者提供了给药更便捷且成本更低的治疗方案，从作用机制上也具双重优势。另外，IBI389正在开展治疗CLDN18.2阳性实体瘤患者的1期临床研究；IBI-334属于潜在首创EGFR/B7H3双抗，已于2023年7月提交了IND申请，并计划之后在澳大利亚和中国开展晚期实体瘤患者的1期临床研究。不难看出，信达生物的双抗布局战略走的是差异化路线。这种做法的优势就在于，既能避免直接与竞争对手进行竞争，也降低了市场风险和竞争压力。不过，目前上述在研双抗尚处于临床早期阶段，能否最终成药尚待后期数据读出。4结语当然，除了康方生物、康宁杰瑞制药和信达生物以外，国内还有不少新兴的创新药企业抢滩布局双抗管线，其中不乏百济神州、荣昌生物、康诺亚等。除此以外，双抗江湖还汇聚着恒瑞医药、中国生物医药、石药集团等寻求创新转型的实力传统药企。可以预见，一场激烈的双抗竞速赛正在打响。参考资料1.各公司财报、公告2.《康方生物-9926.HK-双抗龙头药企，迎来商业化收获期》，华西证券3.《康宁杰瑞制药_B-9966.HK-跟踪分析报告：创新差异化成型，KN046有望冲击胰腺癌FIC》，华创证券END👇关注药渡数据媒体矩阵