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声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。近日，印度药企Bharat Biotech 宣布：已在印度建立其首个细胞和基因治疗 (CGT) 工厂，并投资7500万美元。据悉，该公司正在研究两款细胞疗法和3款基因疗法，预计其新疗法将在未来3年内上市。该公司正将把重点从核心疫苗业务扩展到复杂的细胞和基因治疗，据市场研究公司 Precedence Research 的数据，该市场预计从 2024 年的 212.8亿美元增长五倍以上至 2034 年的 1174.6 亿美元。该 50,000 平方英尺的设施专门用于生产高滴度病毒载体，包括 AAV（腺相关病毒）、慢病毒和腺病毒，以支持基因治疗应用。该设施拥有最先进的能力，可在其平台上生产不同的产品，并为血癌、实体器官癌和遗传性疾病提供治疗选择。Bharat Biotech 首席开发官 Raches Ella 表示，其目标是使基因疗法普及化，就像疫苗一样，让所有人都能负担得起这些疗法。细胞疗法和基因疗法比传统疗法更贵，动辄几百万美元。Bharat Biotech 执行主席 Krishna Ella 博士表示：“与全球相比，印度仍处于CGT发展初级阶段，如果在印度市场售卖这些CGT疗法，售价约500万卢比（约57900美元），或许定价比这还低。”作为一家在开发抗病毒疫苗方面拥有数十年经验的公司，Bharat Biotech 具有独特的资质，可以进行大规模生产，从而加快临床产品的商业化。该公司还与威斯康星大学麦迪逊分校的 Krishanu Saha 教授合作开发下一代 CAR-T疗法。Bharat Biotech 是一家印度生物技术公司，在疫苗和生物治疗领域有突出表现，成立于1996 年，截至 2023 年有 1526 名员工，公司致力于开发价格亲民、安全且高质量的疫苗和生物治疗产品。其拥有 145 项全球专利，在生物信息学、分子流行病学、分子生物学、微生物学、细菌学、病毒学、免疫学、生物化学、临床研究、工业生物技术、制剂和产品开发等领域开展前沿研究。Bharat Biotech已开发出多种突破性的疫苗和生物治疗产品，包括世界上第一种伤寒结合疫苗 Typbar TCV、用于治疗糖尿病足溃疡的生长因子凝胶 Regen - D®，以及使 Revac - B mcf® 得以生产的专利技术 Himax®。Revac - B mcf® 是第一种重组乙型肝炎疫苗，与同类疫苗相比，具有最高水平的抗原回收率。其新冠疫苗 Covaxin4是印度本土开发的全病毒灭活新冠疫苗，与印度医学研究理事会（ICMR）和印度国家病毒研究所（NIV）合作研发。2021 年 1 月 3 日获得印度药品管理总局批准紧急使用。研究显示，Covaxin 对儿童具有良好的安全性和免疫原性。其结核病疫苗 MTBVAC与 Biofabri 密切合作进行临床试验。MTBVAC 是第一个从人类身上分离出来的结核分枝杆菌的减毒活疫苗，2024 年已开始在印度成年人中进行安全性和免疫原性试验，计划于 2025 年开始关键的安全性、免疫原性和有效性试验。它还与葛兰素史克公司建立产品转让合作伙伴关系，负责生产葛兰素史克公司开发的疟疾疫苗 RTS，S/AS01E 的 S 抗原成分。根据协议，巴拉特生物技术公司预计在 2029 年成为该疫苗的唯一供应商。研发管线参考资料：https://www.fiercepharma.com/manufacturing/bharat-biotech-enters-cell-and-gene-therapy-market-75m-production-investment

摘要：COVID-19疫苗的开发以前所未有的速度进行，到2021年底，共有32种使用广泛技术范围的疫苗获得了国家监管机构或世界卫生组织的紧急使用授权。然而，这32种疫苗中只有27种对全球大流行的进程影响甚微。只有阿斯利康、辉瑞/BioNTech、科兴、Moderna和国药的五种疫苗及时制造、授权和分发，对全球死亡人数产生了显著影响。这五种疫苗共同避免了在疫苗接种活动的第一年估计1700万人的死亡。这五家制造商的共同特点是他们能够快速开发并扩大疫苗生产规模，以提供大量生产所需的疫苗，以免疫全球大部分人口。 由于这些疫苗的开发和制造通常在获得授权和供应的关键路径上，因此审查了可获得的公开信息中涉及每种疫苗和技术的开发、扩大规模、测试、技术转移和全面制造的技术活动，以及化学、制造和控制（CMC）监管互动的方面，以提供经验教训，并就积极行动提出建议，以更好地为我们应对未来大流行做好准备。 关键成功因素包括先前在商业化和批准方面的经验、健全的质量体系、严格的工艺开发策略、具有熟练劳动力的灵活制造设施、合作、获得耗材、试剂和佐剂（如果相关）的途径，以及全球疫苗制造网络的公平分配。 1.引言 COVID-19大流行期间全球疫苗的推出速度和范围是前所未有的。在两年内，有369种疫苗候选物正在开发中，涵盖了广泛的疫苗技术，其中许多在不到一年内就获得了授权。到2021年底，共有32种疫苗产品从多个国家监管机构和/或世界卫生组织（WHO）获得了紧急使用授权，并且大约生产了110亿剂疫苗。据估计，这一令人印象深刻的响应防止了大约200万例死亡。然而，全球对疫苗的获取并不平等，如果实现WHO设定的目标，即到2021年底每个国家的40%人口接种疫苗，那么另外估计可以防止60万例死亡。本文反思了从大流行响应中学到的一些经验教训，重点关注疫苗开发的化学、制造和控制（CMC）方面：在流程开发、扩大规模、技术转移、劳动力发展和制造供应链方面进展顺利的地方以及改进机会，作为未来大流行响应的一部分。 2.有效的方法及其对整体成功做出的贡献 2.1.COVID-19疫苗开发的速度前所未有 COVID-19疫苗的开发和接种速度创下了新纪录。新的冠状病毒SARS-CoV-2在2020年1月7日被隔离，遗传序列在2020年1月12日全球共享。虽然正常的疫苗开发可能需要十年甚至更长时间，但到2020年底，至少有十种疫苗获得了某种程度的授权使用！全球疫苗接种也创下了纪录：尽管从疫苗开发到广泛接种的时间已经在稳步减少，但COVID-19的非常短的时间间隔，以月而非年计算，是前所未有的（图1）。 图1. 从识别微生物到大规模接种的时间持续缩短。微生物识别；首个疫苗开发；40%人群接种。 COVID-19疫苗开发的快速步伐是通过利用最近的技术进步以及在流程扩大和制造能力上冒险投资实现的，但没有妥协患者安全。许多因素汇聚在一起，允许如此快速的步伐： • 通过以前对中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等动物源性病毒的工作，快速识别SARS-CoV-2病毒并选择刺突蛋白作为关键抗原目标成为可能。 • 过去几十年对几种疫苗技术平台的预先投资加速了原型疫苗的早期测试设计： o 信使RNA（mRNA）和脂质纳米颗粒（LNP）输送系统 o 非复制病毒载体 o 带有佐剂的蛋白质亚单位 • 利用现有的灵活疫苗制造能力，促进了临床和商业供应的快速准备。 • 由于制造商、政府和其他资助者（如非政府组织（NGOs））在大流行期间承担了更大的财务风险，因此开发时间表被压缩。实施了几种方法： o 并行（而非顺序）的临床开发与大量的疾病负担相结合，允许更快的临床效果统计读出 o 在风险上扩大制造流程（在第一阶段数据之前） o 临床第1/2或第2/3研究重叠或合并 o 在知道临床效果之前冒险启动商业制造 o 更大的监管灵活性允许通过使用滚动提交、快速审查，并在完全批准之前使用紧急使用授权来加快监管行动 • 更大的知识共享导致临床和开发数据实时传播。2020年2月，WHO与传染病预防全球研究协作（GloPID-R）合作，举办了一次会议，分享了关于COVID-19的已知信息，并确定了一组全球研究优先事项。此外，预印本服务器在同行评审之前使手稿可用：在第一例确诊病例后的前四个月，发表了超过16,000篇文章，其中6,000篇首次作为预印本托管在BioRxiv或MedRxiv上。此外，一些常见的CMC问题在COVAX CMC SWAT团队促进的研讨会中得到了解决，如第3.2节所讨论。 • 最后，共享的全球紧迫感、动力和辛勤工作！ 2.2. 疫苗技术平台的多样性 疫苗技术战略的多样性也值得注意。在369个项目中，至少探索了11种不同的疫苗方法（图2）。到2021年底，使用五种不同技术的32种产品至少获得了一个国家监管机构的某种形式的授权使用（表1）。到2022年5月，WHO总共给予了使用四种不同技术的11种疫苗紧急使用清单（EUL），如表2所示。 图2. 临床开发中的疫苗使用多种技术 3.CMC/流程开发和制造供应在大流行响应中的作用  对这种快速响应至关重要的是开发稳健的疫苗生产流程，以支持每个疫苗技术平台的临床和商业需求。此外，在几乎所有情况下，监管申请的CMC（化学、制造和控制）部分以及制造供应都是获得授权和疫苗使用的关键路径。本文审查了多个COVID-19疫苗项目，并确定了一些关键推动因素，以稳健地进行CMC流程开发、扩大规模和制造，并将进行描述。 3.1.药物物质技术CMC/技术转移经验的例子 以下是2022年9月之前获得世界卫生组织（WHO）紧急授权（EUL）的疫苗项目讨论，且有足够公开信息可供参考。几种来自中国和印度的灭活病毒疫苗也在同一时间获得了EUL，但没有足够的公开数据纳入讨论。 3.1.1.信使RNA（mRNA） mRNA疫苗的前景已经被各种公司和组织追求了二十多年（CureVac成立于2000年，BioNTech成立于2008年，Moderna成立于2010年）。然而，要实现临床效果，需要解决几个挑战。这些包括mRNA的不稳定性、mRNA对免疫系统的活性，以及需要一种有效的配方将mRNA传递到免疫系统中的目标细胞。在过去几年中，通过使用修饰的核苷（用假尿苷替换尿苷）和使用脂质纳米颗粒（LNPs）将mRNA传递到所需细胞的方法克服了这些挑战。这就是Moderna和Pfizer/BioNTech在他们的COVID-19项目中采取的方法。这种最终配方的开发对于大流行响应来说“恰逢其时”，并在惊人的11个月内开发并批准了一种高效的疫苗！ Pfizer和BioNTech于2020年3月17日宣布了他们的COVID-19 mRNA疫苗合作伙伴关系，就在WHO宣布COVID-19为大流行病的六天后。他们利用Pfizer和BioNTech设施的现有能力以及合同制造组织（CMOs）的网络，到2021年底生产了30亿剂疫苗。一个关键步骤是LNPs的制备，这是通过撞击喷射混合器形成的。没有足够的时间来扩大这个过程，所以他们通过并行使用撞击喷射混合器网络来扩大规模。这种方法大大降低了在有限的开发时间线内扩大LNP配方步骤的风险。此外，由于LNP技术是新颖的，尚未开发出所需的脂质的稳健供应以提供所需的数量。Pfizer主动在卡拉马祖的设施内开发自己的阳离子脂质供应。他们还拥有非常复杂的全球分发能力，适用于最终疫苗所需的超低温存储。这种能力在高度发达地区和大城市中非常有效，但超低温存储的要求限制了在资源匮乏和农村地区的交付能力。Pfizer的商业化经验（包括使用质量设计（QbD）和通过适当扩大规模来降低技术转移风险）以及他们“平台流程”的专业知识对快速供应响应非常有价值。Pfizer还有一支庞大、技术娴熟的劳动力队伍，可以重新分配到COVID-19疫苗项目。该疫苗于2020年12月11日获得FDA的EUA，并于2020年12月21日获得EMA的授权。到2021年底，Pfizer/BioNTech生产了大约30亿剂疫苗，通过预防估计600万例死亡产生了重大影响。 Moderna没有Pfizer同样的商业经验水平，因此他们与Lonza、Rovi和Catalent合作，这些都是非常成熟和经验丰富的CMOs，帮助他们进行商业供应链。合作伙伴采用了“模块化”方法来增加药物物质和配方的“skids”的容量到药物产品。这种扩大规模的方法大大降低了技术转移的风险，并允许在不破坏现有供应链的情况下增加产能单位。然而，即使有Lonza的经验和模块化扩展策略，由于缺乏熟练劳动力，生产迅速增加仍然面临挑战，一些欧盟交付被推迟。尽管如此，Moderna在2021年能够运送8.07亿剂疫苗，其中25%运往低收入和中等收入国家。该疫苗于2020年12月18日获得FDA的EUA，并于2021年1月6日获得EMA的授权。到2021年底，这种疫苗已经预防了估计170万例死亡。 3.1.2. 病毒载体 Oxford/AstraZeneca- 牛津大学一直在使用非复制型黑猩猩腺病毒ChAdOx1研究中东呼吸综合征（MERS）、寨卡病毒和流感等新兴病原体，并且在COVID-19出现时正在开发为平台技术。2020年1月COVID-19的遗传序列一公布，他们就开始研究COVID-19疫苗，并在2020年3月就有了候选疫苗进行开发。作为学术机构，他们缺乏支持商业开发、供应和分发的重要基础设施和设施，因此他们于2020年4月30日与AstraZeneca合作开发和分发疫苗。 牛津大学在大流行前的平台流程中使用的ChAdOx1病毒采用HEK 293细胞，成为商业流程的基础。在与AstraZeneca达成协议之前，技术转移已经在四个国家的五个地点开始，包括世界上最大的疫苗制造商之一印度血清研究所。达成协议后，AstraZeneca负责制造流程的优化、验证和网络扩展。药物物质网络非常庞大，包括超过16家CMOs，这给多个技术转移和流程验证工作量带来了压力，并增加了供应链中的总体风险。其中之一是马里兰州Emergent BioSolutions生产的药物物质。由于2021年3月出现的重大质量问题，AstraZeneca被美国政府赶出了Emergent设施，然后将其运营转交给了Johnson & Johnson用于Janssen疫苗。另一个挑战是比利时Novasep工厂（后来被Thermo-Fisher收购）的药物物质生产效率低。然而，尽管面临多重技术转移和供应链挑战（例如民族主义减少了来自印度和其他国家的出口），Oxford/AstraZeneca疫苗于2021年1月29日获得EMA授权，并在全球大流行中发挥了重要作用，到2021年底共生产了近30亿剂疫苗，其中5亿剂由COVAX交付。Airfinity的分析表明，仅这种疫苗在第一年就挽救了630万人的生命。 Janssen - Johnson and Johnson的Janssen部门开发了AdVac®病毒载体技术，用于许可的埃博拉项目（Zabdeno®）以及用于呼吸合胞病毒（RSV）和寨卡病毒的载体。AdVac®技术基于在PER.C6®细胞中生长的复制缺陷腺病毒26载体。Janssen于2020年3月30日宣布了他们的疫苗候选物（与波士顿的Beth Israel Deaconess Medical Center合作）。供应链在美国开始发展，得到了Operation Warp Speed的支持。药物物质将由Emergent BioSolutions生产，药物产品将由印第安纳州的Catalent和密歇根州的Grand River Aseptic生产。Johnson & Johnson还与默克公司签署了协议，在北卡罗来纳州生产药物物质，在宾夕法尼亚州生产药物产品。在欧洲，药物物质在他们的莱顿设施生产，药物产品在西班牙的Reig Jofre、法国的Sanofi Pasteur和德国的IDT Biologika生产。莱顿设施在2021年1月进行了检查，FDA于2021年2月27日授权疫苗用于紧急使用，使其成为美国批准的第三种疫苗。不幸的是，马里兰州Emergent BioSolutions设施的质量问题导致交叉污染，导致7500万剂疫苗被丢弃，生产停止了数月。这些问题还导致由南非Aspen Pharmacare生产的药物产品被销毁，该产品是由Emergent生产的药物物质制造的。2020年8月，Janssen宣布与印度Biological E达成协议，大规模生产疫苗。然而，由于美国实施了《国防生产法》，材料缺乏，生产受到限制。由于Emergent BioSolutions的问题，Janssen不得不将2021年的生产目标从10亿剂减少到5-6亿剂。Airfinity估计，到2021年底，这种疫苗挽救了676,740条生命。 3.1.3. 蛋白质亚单位/佐剂 Novavax - Novavax疫苗技术基于通过感染基因改造的昆虫病毒在蛾（Sf9）细胞中产生的亚单位抗原蛋白。然后，纯化的蛋白抗原与专有佐剂（Matrix-M）混合，创建一种重组的基于蛋白质的纳米颗粒。Matrix-M佐剂是从皂甙中提取的，皂甙是智利Quillaja saponaria树树皮中自然存在的化合物。这种基于重组蛋白纳米颗粒的疫苗方法之前已被Novavax用于流感和埃博拉的开发。一旦SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传信息可用，他们就迅速在2020年4月8日开发了COVID-19的疫苗候选物。然而，Novavax面临着重大挑战，他们从未将疫苗推向市场，没有商业制造工厂，并且之前没有获得过疫苗的监管授权。 当时，Novavax由于2016年RSV疫苗的失败而财务受限。那一年在重组努力中，他们裁员了30%的技术娴熟的劳动力，然后在2019年卖掉了他们唯一的工厂。为了支持COVID-19疫苗的开发，他们严重依赖美国Operation Warp Speed和流行病预防创新联盟（CEPI）的资金。由于他们没有内部制造能力，他们使用CMOs和发展中国家疫苗制造商网络（DCVMN）的成员进行生产。在美国，临床试验的疫苗最初由Emergent BioSolutions生产，但当该设施需要用于其他Operation Warp Speed疫苗时，Novavax被取代。由于供应协议中对本地生产的要求，他们的供应链变得非常复杂。欧洲供应链的药物物质预计将来自捷克共和国的Bohumil工厂（他们购买的）和西班牙的Biofabri。美国的供应预计将来自北卡罗来纳州和德克萨斯州的CMO富士胶片。亚洲的供应预计将来自韩国的SK Biosciences，印度的供应来自印度血清研究所，日本的供应来自Takeda。将药物物质流程转移到如此多的不同工厂非常具有挑战性，并没有像预期的那样进行。产量和药物物质纯度不一致的显著问题，不同设施之间的纯度也有所不同。这些制造问题可能导致监管授权的延迟。基于印度血清研究所使用的制造过程的CMC数据，于2021年12月20日获得了WHO和EMA的EUL。2021年6月14日，Novavax宣布了有关PREVENT-10试验的令人印象深刻的临床结果，总体疫苗效果为90%。一年后，2022年6月7日，FDA咨询委员会推荐了NUVAXOVID的EUA，并且在咨询委员会会议前提交了额外的制造变更审查后，于2022年7月13日获得了完全批准。这一FDA批准值得注意的是，它是美国批准的第一种来自印度制造工厂的疫苗。EMA于2021年12月20日授权了该疫苗，并于2022年7月7日授权了韩国SK Biosciences的额外供应场所。 如上所述，NOVAVAX经历的大多数批准延迟据说是由于制造、CMC和质量问题。最终，印度血清研究所建立的流程被用于获得WHO、FDA和EMA的监管批准。尽管面临所有挑战，到2022年10月，Novavax仍然是唯一获得WHO批准的蛋白质亚单位/佐剂疫苗技术。其他几个蛋白质亚单位/佐剂项目已经获得了一些国家的当地批准（例如，Bio E/Dynavax的CORBEVAX，SK Biosciences/GSK的GBP510），但没有获得WHO EUL。 3.2. 全球大流行响应中的CMC协作 在幕后，组织之间进行了广泛的协作，以解决疫苗开发者遇到的共同问题。一个关键组织是由WHO在2020年4月建立的Covid-19疫苗全球获取（COVAX）设施。这一全球倡议旨在公平获取COVID-19疫苗，并由全球疫苗免疫联盟（GAVI）、CEPI和WHO以及关键交付合作伙伴UNICEF指导。在COVAX组织下，建立了几个工作组，包括制造“SWAT”团队，为COVID-19开发者在CMC问题上提供跨领域支持。制造SWAT团队由CEPI、WHO、UNICEF、美国国立卫生研究院（NIH）、GAVI、比尔和梅琳达·盖茨基金会、健康适宜技术计划（PATH）、国际药品制造商和协会联合会（IFPMA）、克林顿健康获取倡议（CHAI）、DCVMN、监管机构和其他成员组成。解决这些跨领域问题的一个关键方法是与疫苗开发者以及来自行业、监管机构和非政府组织的专家一起举办一系列虚拟研讨会。每个研讨会都侧重于所有开发者共同面临的一组特定问题，每个研讨会都由来自大型和小型疫苗开发者的数百名代表参加。COVAX制造SWAT团队的一些研讨会及其一些成果如下：  • 药物产品（包括初次和后续会议）- 创建了与从单剂量到多剂量瓶转变的需求一致性，以节约稀缺的药物玻璃瓶和现有灌装/封口设施的能力。 • 批准后变更的最佳实践 - 确定了解决制造变更和向多个制造场所技术转移的产品可比性证明的策略。 • 技术转移的最佳实践 - 审查了技术转移的最佳实践，包括原材料、耗材、文件、团队合作、利用现有知识以及监管策略等主题。 • 加速疫苗开发和紧急情况下疫苗监管途径的经验。 • CMC可比性研讨会 - 提供了关于可比性问题的基线理解，如适用于COVID-19疫苗超快速开发和供应的情况。 • 确定和更新储存温度和货架寿命的最佳实践 - 包括使用动力学建模预测产品稳定性，以及添加条形码和QR码以允许更新产品有效期。还讨论了统一条形码和对标签/假冒对策的贡献。  • 由WHO-国家控制实验室网络对生物制品的WHO介绍。 • 多价COVID-19疫苗的CMC影响。除了制造SWAT团队研讨会外，还有其他几个协作倡议。其中一个倡议是在2020年4月发起的，以进行“制造能力景观”分析，以确定全球疫苗生产能力。这一倡议由CEPI、BMGF和CHAI进行，帮助揭示了各种药物物质技术以及药物产品灌装瓶和注射器的可用制造能力。CEPI作为“红娘”，向需要额外能力的公司提供识别出的过剩能力。此外，CEPI建立了“COVAX市场”，在这里，需要原材料或耗材的公司可以找到并交换商品。 3.3. 经验教训：大流行特定因素挑战疫苗供应 在大流行期间，CMC（化学、制造和控制）、技术转移和供应链问题面临了极大的挑战。除了开发和制造的技术复杂性和快速发展外，民族主义和资本主义也对全球供应链造成了干扰。 民族主义影响了CMC活动和供应链。因为许多国家要求在自己的国家或地区内制造，需要额外的地区制造设施和技术转移。此外，疫苗供应最初非常稀缺，一些国家建立了出口禁令以确保本国或地区的可用性。这在几乎所有全球地区（北美、南美、欧洲、印度/亚洲）都是如此。政府更关注为本国公民获取疫苗供应，而不是全球疫苗分配的公平性。对于没有疫苗生产资源的地区，如非洲，结果是有限的疫苗供应。 资本主义是供应链复杂性的另一个驱动因素。拥有成功疫苗的公司自然有动机为其产品获得最佳价格。尽管Pfizer、Moderna等公司以较低的价格向GAVI/UNICEF出售疫苗给中低收入国家，它们仍然创造了显著的收入。相比之下，AstraZeneca在2020年10月做出并维持到2021年11月的“无利润”承诺导致收入较低。例如，在2021年第三季度，AstraZeneca的COVID-19疫苗收入为10亿美元，而Moderna创造了50亿美元，Pfizer/BioNTech创造了130亿美元的收入。 更广泛地说，为了在与不同政府的供应合同协议中谈判更高的价格，通常要求在当地制造。这进一步挑战了开发者与当地制造商（通常是CMOs）进行额外的技术转移，因此增加了风险。高收入国家锁定了大部分供应，给中低收入国家留下的很少。WHO/COVAX试图通过专注于全球最脆弱的20%人口（老年人和卫生工作者）的快速疫苗接种来解决这个问题，但由于疫苗供应不足，他们很快没有达到这个目标。对于那些没有当地疫苗生产基础设施的国家，如非洲大陆的许多国家，这意味着没有当地供应，完全依赖其他国家的供应。 这些因素导致了疫苗分配的巨大不平等。到2022年2月，几个高收入国家的疫苗覆盖率超过90%，但低收入国家的人口只有约11%接受了至少一剂疫苗（图3）。 图3. 2020年12月2日至2022年2月20日期间，高收入国家接种的COVID-19疫苗剂量比低收入国家多。收入类别由世界银行定义，y轴代表个人剂量。 COVID-19响应揭示了世界疫苗制造能力分配的不平等。绝大多数的制造能力在高收入国家（北美和欧洲）和中收入国家（印度、中国和南美）。低收入国家几乎没有或非常有限的地区制造能力。当这种缺乏制造能力与民族主义和资本主义的力量结合时，结果是有限地获得疫苗供应。例如，在2020年，非洲只能生产1%的疫苗供应。为了获得公平的访问，需要一个更平衡的全球疫苗制造网络。 最近，为了解决地理制造的公平性，已经做出了重大努力。一个例子是非洲疫苗制造倡议（AVMI），已有10家制造商加入。非洲CDC下的非洲疫苗制造伙伴关系（PAVM）是非洲的另一个重大努力。此外，几家跨国公司正在非洲建设设施，例如BioNTech在卢旺达，Moderna在肯尼亚；WHO正在南非开普敦的Afrigen投资mRNA中心；BMGF、CEPI、Wellcome Trust等在塞内加尔达喀尔的巴斯德研究所进行了重大投资。 4.将经验教训应用于未来疫苗：积极解决CMC流程开发问题  审查COVID-19疫苗的有效方法以及进一步改进的机会，得出了以下关键概念和方法，这些对于快速开发、扩大规模和制造针对任何疾病的新疫苗至关重要：疫苗开发和制造经验 - 具有成功商业化和注册疫苗历史的开发者有更大的成功概率。没有经验的开发者和学术机构在与更有经验的开发者或CMO合作时表现更好。疫苗制造非常复杂，需要隐性、动手知识和显性知识。 健全的质量体系 - 拥有健全质量体系的开发者和CMOs在WHO及严格监管当局的审批和预检查活动中表现得更好。使用没有健全质量体系设施的计划或公司遭受了严重的延误和供应链中断。 严谨的工艺开发策略 - 那些从最初的疫苗开发到临床生产流程，再到最终商业流程有清晰"视野"策略的开发者表现得更好。他们最小化了交接，降低了技术转移的风险，并减少了整个开发过程中的产品风险。采用质量设计（QbD）概念的开发者也表现得更好。他们理解最终产品的关键质量属性（CQAs），并确定了如何通过控制影响这些CQAs的关键过程参数（CPPs）来一致地生产优质产品。他们还从开发和实施健全的过程分析方法中受益，以便有效地监控和调整过程性能。 灵活的制造设施和熟练的劳动力 - 在大流行期间，没有足够的时间通过传统的绿地建设来建立能力。相反，疫苗开发者、CMOs和DCVMN成员的现有工厂被修改和适应以容纳COVID-19疫苗。拥有更多开放式"宴会厅"套间的工厂具有快速组装生物反应器和纯化设备的优势。使用一次性设备也简化了生产前的确认时间表。在需要额外产能的情况下，使用模块化方法（如Pfizer使用的G-CON洁净室）大大缩短了建设和验证时间表。除了工厂设施外，制造商还必须拥有一支随时可用的高技能劳动力来运营工厂。同样希望实现设施和熟练劳动力的更公平全球分配。 协作/知识共享 - 为促进COVID-19疫苗开发中最佳实践的有效共享和解决共同问题（例如，最终多剂量图像、稳定性建模、标签/条形码、技术转移策略、批准后变更）而建立的机制和机会，如COVAX SWAT团队研讨会，应在任何全球快速大流行响应中考虑。 获得佐剂 - 蛋白质亚单位疫苗通常需要佐剂来增强疫苗效果。为了增加成功的可能性，特别是在速度至关重要时，大多数开发者更愿意选择在已许可疫苗中使用过的佐剂，即已证明足够的效果和安全性以获得监管批准的疫苗。然而，这是一个非常短的清单。例如，美国CDC只列出了六种已在美国批准使用的疫苗中使用的佐剂，其中五种是专有的。在COVID-19疫苗开发期间，获得这五种佐剂的机会有限，需要公司进入合作协议，如GSK和Sanofi之间的协议，其中Sanofi提供抗原，GSK提供专有佐剂。为了促进基于蛋白质的疫苗的未来发展，需要一个更健全、低成本、可持续的佐剂组合。 获得耗材和试剂 - 疫苗生产的大幅增加对现有疫苗生产造成了严重的制造供应链压力。可能需要更战略性的这些材料储备。 5.更快、更健全的CMC大流行响应的机会  COVID-19大流行响应的速度，导致在不到一年内授权使用高度有效的疫苗，是前所未有的！它可能永远改变了疫苗开发时间表。2022年3月，CEPI发布了他们的提议，要在100天内实现"登月"，以在100天内提供大流行疫苗。他们的分析表明，按照当前做法，理论上最短的可能周期是250天。他们接着制定了策略，将这个时间缩短到100天。100天的目标得到了G7在他们的"100天应对未来大流行威胁的任务"报告中的进一步支持。 实现这样一个雄心勃勃的目标的关键是简化CMC和制造活动，以最小化关键路径。一个建议是对疫苗过程技术平台进行预先投资，以便于支持生产临床试验材料和商业供应。这种方法需要在从产品定义到最终商业制造的过程中有一个清晰的"视野"。反过来，这种简化将需要预先投资于开发过程平台，以支持各种疫苗技术平台（例如，mRNA、病毒载体、亚单位蛋白）的发展。请注意，需要多种疫苗平台来应对各种潜在的病原体目标 - mRNA不能解决所有病原体，因为它特定于蛋白质抗原。 6.结论  全球对COVID-19大流行的疫苗开发响应是前所未有的，并导致人类死亡和疾病的巨大减少。通过反思经验教训，我们可以确定关键成功因素，并制定建议和最佳实践，以更好地为我们为下一次流行病或大流行做好准备，并实现更好和更公平的全球响应。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

Biofabri and TBVI have signed a contract with the European Health and Digital Executive Agency (HaDEA) under the EU4Health Programme to accelerate the final development of the MTBVAC vaccine. MTBVAC is a highly promising vaccine candidate that has the potential to be used as an alternative to BCG vaccination in infants and for prevention of TB disease in adolescents and adults. Through the EU4Health Programme, HaDEA’s support will accelerate the final stages of the clinical development of MTBVAC by supporting a Phase 3 clinical trial in neonates, which is currently well underway in various African countries. The trial aims to evaluate the protective efficacy, safety and immunogenicity of a single dose of MTBVAC administered by intradermal route in healthy HIV-unexposed and HIV-exposed neonates. A safe, effective and accessible new TB vaccine such as MTBVAC will be essential to stop the development and spread of both drug sensitive and drug-resistant TB. Please read the Press release: Biofabri and TBVI sign contract with HaDEA