Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University

“2024年度中国血液领域十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家在血液领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者在医学领域取得的重大科学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 在血液领域，今年我们依旧甄选出15项研究进入终选，采取网络投票的方式进行评选，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    Haematologica：竺晓凡团队揭示MRD监测对区分儿童Ph+ ALL亚型的意义 doi: 10.3324/haematol.2024.285119 该研究纳入分析了CCCG-ALL-2015方案中的59例Ph+ ALL患儿，以及219对流式和RT-qPCR MRD检测结果。结果显示，流式和RT-qPCR MRD检测的总体不一致率达25.6%。若将有至少两次MRD结果不一致的患儿定义为CML-like，约27.1%的患者可被分类为CML-like。利用荧光原位杂交技术，在1例携带BCR::ABL1 p190融合基因患儿的流式MRD阴性样本中，发现晚幼粒细胞中存在BCR::ABL1融合基因信号，证实了其存在髓系细胞受累。 在对比了典型Ph+ ALL和CML-like的特征后，结果显示二者在基线特征、融合基因类型的分布及远期生存率上均没有显著差异。然而CML-like患儿在多个骨穿时间点上，RT-qPCR MRD的阳性率显著高于Ph+ ALL，但是流式MRD的阳性率不存在差异。以上结果提示CML-like患儿的化疗敏感性和远期疗效与典型Ph+ ALL相当。多因素分析显示，D46流式MRD而非RT-qPCR MRD能够提示患儿的预后。 该研究揭示了不同MRD检测手段对于区分儿童Ph+ALL亚型、指导治疗决策的重要意义，同时为前瞻性队列研究及多组学基础研究提供了研究基础和设计思路。 发表期刊：Haematologica . 2024 Dec 1;109(12):4089-4094 通讯作者/关键作者：竺晓凡；李俊 主要作者单位：中国医学科学院血液病医院 — 02 —    Blood：王旖旎教授团队牵头大型研究，探索成年EB病毒相关噬血细胞综合征是否应移植 doi: 10.1182/blood.2023023287 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）又称噬血细胞综合征，是一种以异常免疫活性为特征的综合征，预后不佳。EB病毒相关HLH （EBV-HLH）是成人HLH中最常见的类型，尤其是在亚洲人群中。EB病毒感染B细胞的患者可能获益于利妥昔单抗，而EB病毒感染T细胞、NK细胞或多系的患者预后较差。成人EBV-HLH患者接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的研究较少， 是否需要HSCT也仍存在争议。 为确定EB病毒感染T细胞、NK细胞或多系的成人EBV-HLH患者是否可以从移植中获益，以及移植的最佳时间，研究人员进行了一项回顾性研究，356例成年EBV-HLH患者，其中88例在医生建议下接受了HSCT，另有4例接受挽救性HSCT，共92例患者接受HSCT。与接受HSCT的患者相比，未移植的患者年龄更大、血球计数更低，胆红素、肌酐、铁蛋白和EBV载量更高（p<0.05）。CR1患者达到CR2的比例显著高于PR1患者（p=0.014）。 该研究是成年EBV-HLH患者的最大队列研究，表明HSCT可显著提高成人EBV-HLH的生存率。对于初始治疗后达到PR的患者，强烈推荐HSCT；对于初始治疗后达到CR的患者，可以采取观察等待策略，但存在无法达到第二次CR的风险。对于EBV阳性T/NK细胞患者，建议在初始治疗后8周进行HSCT。此外该研究建立的预后预测模型可能有助于成年EBV-HLH患者的治疗决策。 发表期刊：Blood. 2024 Nov 14;144(20):2107-2120 通讯作者/关键作者：王旖旎 主要作者单位：北京安贞医院 — 03 —    NEJM：黄河教授团队开发CAR-T新方案，成功治疗难治性白血病 doi: 10.1056/NEJMoa2313812 近年来，白血病治疗取得了突破性进展，CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植成为挽救难治复发白血病患者的重要手段。然而，CAR-T细胞治疗后的复发、移植物抗宿主病（GVHD）等异基因造血干细胞移植相关的并发症等问题仍有待解决。 研究团队通过一种全新的CAR-T细胞治疗序贯异基因造血干细胞移植一体化方案，将CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植两种治疗手段进行了强强联合，成功解决了传统治疗方案遗留的多项难题，成为国际首创的白血病治疗“杭州方案”。同时，研究团队进一步对方案背后的机制开展了深入研究，从内源机制上解释了这套一体化方案效果显著的奥秘所在，为将来更大规模的临床试验打下基础。 这项研究率先开创的“强强联合”新方案为那些无法接受传统异基因干细胞移植的白血病患者提供了一种全新的治疗选择，为更多终末期恶性血液疾病患者带来新的希望，也为探索更有效的治疗手段开辟了新的道路。 发表期刊：N Engl J Med. 2024 Apr 25;390(16):1467-1480 通讯作者/关键作者：黄河，胡永仙、王东睿，张鸿声；张明明，杨婷婷 主要作者单位：浙江大学医学院附属第一医院；复旦大学 — 04 —  NEJM：张磊教授团队发布中国新药为免疫性血小板减少症（ITP）提供更优选择 doi: 10.1056/NEJMoa2400409 免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以血小板计数减少和出血风险增加为特征。成人持续性或慢性ITP患者可以从多种临床证实有效的治疗方法中获益，包括利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)和脾切除术。然而，一部分ITP患者对一线和二线治疗均无应答或治疗后复发，生活质量严重下降，出血及感染发生率和死亡率增加。因而，实现有效治疗和持久的无治疗缓解仍然是ITP临床管理面临的一大挑战。 研究团队开展的1~2期临床试验结果，显示国产新药——抗CD38单克隆抗体（CM313）治疗免疫性血小板减少症的安全性良好，疗效卓越。在研究纳入的22例患者中，21例（95%）在治疗期间连续两次血小板计数至少达到50×109/L，出血患者比例从基线的68%分别下降到第8周的5%和第24周的10%，而且长期缓解率高达60%以上。这是NEJM首次发表中国原创新药1~2期临床试验结果。 发表期刊：N Engl J Med. 2024 Jun 20;390(23):2178-2190 通讯作者/关键作者：张磊；陈云飞，徐艳梅，李慧媛，孙婷，曹璇 主要作者单位：中国医学科学院血液病医院 — 05 —  Haematologica：邱录贵/易树华团队通过中国首个华氏巨球蛋白血症随机对照临床试验揭示RCD方案疗效优于BCD方案 doi: 10.1001/jama.2024.10613 华氏巨球蛋白血症（WM）是一类以分泌单克隆免疫球蛋白IgM及异常淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞侵犯骨髓为特征的罕见的血液系统恶性肿瘤。由于缺乏大系列的随机对照临床试验，目前仍缺乏统一的一线治疗方案。以靶向异常淋巴细胞为主的利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松（RCD）方案及以抗浆细胞为主的硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松（BCD）方案均是初诊WM可选择的治疗方案，但是两种方案孰优孰劣尚不明确。 该研究作为中国首个关于初诊WM的随机对照临床研究，揭示了RCD相较BCD方案可显著提高初诊WM患者生存，微小残留病分析提示在WM患者中仅抗浆细胞治疗尚不足以进一步清除肿瘤细胞，该研究对指导初诊WM治疗具有重要临床意义。 发表期刊：Haematologica . 2024 May 1;109(5):1614-1618 通讯作者/关键作者：邱录贵，易树华；熊文婕，吕瑞 主要作者单位：中国医学科学院血液病医院 The Lancet Haematology：程涛/张磊教授发表关注中国血液病临床试验发展的机遇与挑战 doi: 10.1016/S2352-3026(24)00141-8 临床试验对于评估新药、新疗法或新诊断方法的安全性和有效性至关重要，在指导临床实践、提供科学证据、指导药品监管以及增进医学和科学知识方面具有重要意义。血液是机体健康信息“存储卡”和疾病“显示器”，发挥重要的窗口作用。血液病临床试验是新产品、新技术开发的最关键环节，多种新技术、新产品从血液病治疗取得突破。近年来，我国血液病临床试验发展迅速，系列政策出台支持新药研发和临床试验开展。当前，尚无研究系统梳理中国血液病临床试验发展情况。 文章详细梳理了近十年（2013-2022）中国血液病临床试验的发展现状，总结了中国血液病临床试验的政策机遇，分析了中国血液病临床试验面临的挑战和发展方向。同时，该文章进一步总结了中国血液病临床试验的发展机遇和面临的挑战，梳理了中国出台的优化临床试验审批流程、加快急需药品和医疗器械上市审批、改革临床试验管理、实行细胞和基因治疗双轨制等一系列支持政策，以及科技重大专项投入等发展机遇；分析了中国血液病临床试验一类新药数量少、国际多中心临床试验占比低等挑战；提出了加强中国血液病临床试验原始创新、提升非肿瘤血液病临床试验数量、强化国际合作等发展建议。 发表期刊：Lancet Haematol . 2024 Jun;11(6):e404-e405 通讯作者/关键作者：程涛，张磊 主要作者单位：中国医学科学院血液病医院 Nature：骨髓造血过程出人意料！吴清清教授团队揭秘骨髓造血结构 doi: 10.1038/s41586-024-07186-6 骨髓是最大的造血工厂。不同类型的造血干细胞和祖细胞在这里分化，为生命活动源源不断地提供各种血细胞。在失血、病菌感染这样的应激状态下，高度可塑的骨髓还可以迅速响应，调整造血过程从而满足生理需求。 不过，这个生存必需的生理过程还有很多未解之谜。各种造血细胞如何各司其职，执行造血任务？在遭遇不同类型的应激、在身体不同部位的骨髓中，这个过程又有怎样的变化？而阻碍人们了解这些问题的重要原因，就是我们还没有真正看清造血细胞的工作现场。 Nature杂志的研究终于解开了这道难题。研究团队开发了一种全新的成像技术，得以同时看清十余种造血细胞在骨髓中的动态变化。这项技术突破让我们对骨髓造血产生了全新认识，看清了在不同应激条件下，不同类型骨骼中的特异性造血过程。 发表期刊：Nature. 2024 Mar;627(8005):839-846 通讯作者/关键作者：吴清清 主要作者单位：中国科学技术大学附属第一医院 — 06 —  Blood：乔建林/徐开林/曾令宇教授团队揭示Notch1 调控肝脏血小板生成素的产生 doi: 10.1182/blood.2023023559 血小板生成素（TPO）参与调控巨核细胞分化和血小板产生。TPO主要在肝脏合成，其水平的异常参与多种疾病的发生和发展。在正常生理状况下，体内衰老去唾液酸化血小板通过与肝细胞表面的Ashwell-Morell receptor（AMR）受体结合调控肝细胞TPO的合成和分泌。但目前关于调控肝细胞TPO产生的机制研究较少。 该研究利用肝细胞特异性Notch1敲基因小鼠发现敲除肝细胞Notch1显著降低小鼠血小板的数目及血浆和肝脏TPO的表达水平。同时，肝细胞Notch1敲除小鼠骨髓中巨核细胞的成熟和分化状态显著受到抑制，而额外补充TPO则可促进Notch1敲除小鼠骨髓中巨核细胞的分化和增加外周循环中血小板的数目。RNA-Seq分析小鼠肝脏标本发现多种表达差异基因。此外，Notch1敲除后显著抑制了去唾液酸化血小板介导的肝细胞内TPO的合成及下游靶基因Hes5的表达。 这项研究填补了AMR是通过何种机制参与调控肝细胞TPO的产生这一空白，加深了人们对生理状况下肝细胞TPO产生调控机制的认识和理解，为进一步调节体内TPO的水平提供了一种新的选择。 发表期刊：Blood. 2024 Jun 27;143(26):2778-2790 通讯作者/关键作者：乔建林，徐开林，曾令宇，孙月月，童欢 主要作者单位：徐州医科大学附属医院血液科，徐州医科大学血液病研究所 — 07 —  STTT：张磊/杨仁池教授团队揭示难治性ITP治疗新方案 doi: 10.1038/s41392-024-01793-5 免疫性血小板减少症（ITP）是最常见的自身免疫性出血性疾病，以血小板破坏加速和生成受损为特征。难治性ITP是指多种治疗（包括血小板生成素受体激动剂和利妥昔单抗）失败和/或脾切除术后无效或复发的患者。此类患者对现有疗法反应有限，常面临严重的出血风险，生活质量严重下降，死亡率增加。目前，指南推荐的方案在缓解出血风险方面的有效性有限，难治性ITP患者迫切需要新型疗法来克服这一困境。 我国研究者在国际上首次前瞻性地评估了脐带来源间充质干细胞（UC-MSCs）治疗难治性ITP的疗效和安全性。研究纳入了18例2019年11月~2022年8月期间的难治性ITP患者。患者的中位年龄为44岁，15例（83.3%）患者为女性。所有患者均为慢性ITP患者，15例（83.3%）患者既往接受了≥5种治疗，10例（55.6%）和13例（72.2%）患者既往接受过脾切除术和利妥昔单抗治疗。 该研究证明，UC-MSCs治疗难治性ITP有效且安全性可控，为未来ITP患者的治疗提供了新的治疗方案。另外，研究评估了UC-MSCs治疗难治性ITP患者的免疫功能变化，探索了UC-MSCs治疗ITP的可能机制。由于该研究是一项样本量较小的单中心、单臂、非随机对照试验，期待未来的大规模、随机、多中心临床试验进一步验证UC-MSCs治疗的有效性和安全性。 发表期刊：Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 23;9(1):102 通讯作者/关键作者：张磊，杨仁池 主要作者单位：中国医学科学院血液病医院 — 08 —  Journal of Hematology & Oncology：陈赛娟院士发表LCAR-B38M CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤获长期生存的研究成果 doi: 10.1136/bmj-2023-077890 随着LCAR-B38M（又称ciltacabtagene autoleucel）在国际上的广泛应用，CAR-T治疗后多发性骨髓瘤（MM）患者的长期生存越来越受到关注。为了全面而客观地评估LCAR-B38M的远期疗效，研究人员对I期74例复发难治性MM患者的生存状态、毒副反应、CAR-T扩增等方面，开展了长期随访研究。 中位5年随访揭示，所有74例MM受试者的中位无进展生存期（PFS）为18.0个月，中位总生存期（OS）为55.8个月，获得完全缓解以上疗效的患者中位PFS达到28.2个月，中位OS未达到。达到最好治疗反应的时间长于3.3个月的患者预后显著优于早于3.3个月，这与IgG型MM和中高危ISS分型有显著相关性。值得注意的是，有16.2%的患者仍处于持续缓解状态，均获得了正常体液免疫的重建，提示LCAR-B38M巨大的治愈潜力。 研究还首次分析了CAR-T后复发患者的挽救性治疗方案，指出蛋白酶体抑制剂为基础的方案的疗效最佳，80%的复发患者可再次缓解，CD38单抗的疗效其次，而二次靶向BCMA的CAR-T细胞的效果较前下降，只有31.3%可获益。同时，研究人员在国际上首次评价了长存CAR-T细胞在MM患者中的免疫表型特征，指出具有惰性增殖力和低毒性的功能CAR-T细胞可能发挥了持久肿瘤免疫监视作用。 发表期刊：J Hematol Oncol. 2024 Apr 24;17(1):23 通讯作者/关键作者：陈赛娟院士，糜坚青，何爱丽，赵万红；许捷、王佰言 主要作者单位：上海血液学研究所，瑞金医院国家转化医学中心，西安交通大学医学院第二附属医院，瑞金医院 — 09 —  Cell Stem Cell：开创性成果，黎诗琦教授团队成功利用慢病毒载体技术治疗两名重症β-地中海贫血儿童 doi: 10.1016/j.stem.2024.04.021 输血依赖性β-地中海贫血（TDT）是世界上最常见的单基因遗传疾病之一，在我国的云南、贵州、广西、广东等南方省份发病率很高，患者需要终生输血，严重影响患者的身体健康和生活质量，也给患者家庭带来沉重的经济负担。该病既往唯一的治愈性手段是异基因造血干细胞移植，但开展的技术难度大、治疗风险较高，因此亟需探索新的治愈性手段。 此次研究团队创新性地采用了优化的慢病毒载体，对患者自体CD34+造血干细胞进行基因改造并回输，两位参与研究的女童在治疗后显著改善，不仅摆脱了长期输血需求，且血红蛋白水平稳定上升，随访超两年未再需输血，生长发育指标亦有明显进步。在安全性方面，研究中未发现严重不良反应，所有监测指标均显示出良好的耐受性和安全性。这不仅证实了新技术的有效性，也为基因治疗的安全性提供了有力证据。 发表期刊：Cell Stem Cell. 2024 Jul 5;31(7):961-973.e8 通讯作者/关键作者：黎诗琦，王三斌，蔡宇伽 主要作者单位：第920医院血液科，上海交通大学系统生物医学研究院 — 10 —  BLOOD：金洁教授阐释HHT可显著抑制T-ALL中Notch/MYC信号通路并发挥治疗作用 doi: 10.1182/blood.2023023400 T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）在成人白血病（ALL）中占比达25%，儿童ALL中占比达15%。当前治疗T-ALL最具疗效的方法是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但其复发风率高，且复发预后差。高三尖杉酯碱（HHT）是从三尖科植物三尖杉或其同属植物中提取的生物碱，被广泛应用于治疗AML/CML。 本研究结果显示HHT在T-ALL中具有治疗作用，并首次阐述HHT可显著下调NOTCH/MYC信号通路。既往研究显示约70%的T-ALL患者存在异常的Notch1信号激活，本研究结果有望改变目前T-ALL的治疗策略，为T-ALL患者提供新的治疗选择。 发表期刊：Blood . 2024 Sep 19;144(12):1343-1347 通讯作者/关键作者：金洁；索珊珊、赵丹丹 主要作者单位：浙江大学医学院附属第一医院 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

2024年第66届美国血液学会（ASH）年会于12月7日至10日在加利福尼亚州圣地亚哥隆重召开。作为血液学研究领域最具影响力的国际性学术会议，ASH年会不仅是展示临床研究成果的重要平台，更是全球血液学专家交流创新理念的重要舞台。本届大会汇集了来自世界各地的临床医生、科研人员及生物医药企业代表，共同探讨从基础研究到临床应用的最新突破。 此次会议上，浙大一院血液科带来17项原创性性研究成果，其中包括2项口头报告和15项海报展示，其中有2篇海报展示的摘要荣获"杰出摘要奖"（Abstract Achievement Award），充分展现了中国学者在血液疾病研究和治疗领域的创新实力，为推动全球血液病诊疗进步贡献了中国智慧。 2024ASH成果一览 2 项 Oral presentation 1 摘要号：663 通讯作者：佟红艳教授 第一作者：周歆平 报告时间：2024年12月8日 5:00 PM（当地时间） 报告地点：Manchester Grand Hyatt San Diego, Harbor Ballroom DEFG 英文题目：Decitabine Plus All-Trans Retinoic Acid Versus Decitabine Monotherapy for Myelodysplastic Syndromes with Excess Blasts: A Multicentre, Randomized Controlled Trial 中文题目：全反式维甲酸联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征-原始细胞增多型的多中心、随机对照临床研究 内容回顾： 浙大一院血液科开展全反式维甲酸（ATRA）联合地西他滨对比地西他滨单药治疗MDS-EB的多中心、随机对照临床研究，探索ATRA联合地西他滨治疗MDS-EB的有效性和安全性。确诊MDS-EB的患者1:1随机分配至ATRA联合地西他滨组和地西他滨单药组，给与至少四个周期的治疗，主要研究终点为总体反应率(ORR)，次要研究终点包括CR率、骨髓应答率、血液学应答率、无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。 研究结果显示，在2018年9月11日至2022年9月10日期间，227名患者入组临床研究，其中223例患者接受了至少一剂药物治疗。其中ATRA联合地西他滨组113例，地西他滨单药组114例。ATRA联合地西他滨组ORR为78.2%，显著高于地西他滨单药组51.3%（P<0.001）。中位随访时间30.1 月， ATRA组无进展生存（PFS）较长（14.9月vs. 10.5月P=0.03）。ATRA组的中位OS为23.0月，地西他滨组为19.3月。ATRA组皮肤干燥(34.5% vs. 15.3%, P<0.001)、头痛( 19.1% vs. 6.2%，P=0.020)和高甘油三酯血症（17.3%）vs. 5.3%，P=0.019）发生率高于对照组，但大多数是1-2级。两组在3级或以上血液学不良事件方面没有差异。 研究结果表明，ATRA联合地西他滨对比地西他滨单药治疗成年MDS-EB患者可提高ORR、延长PFS，不良反应可耐受。提示ATRA联合地西他滨可能成为MDS-EB一线治疗新选择。 来自弗莱堡大学医学中心的Michael Lübbert教授对该项研究给予高度评价 以下为邮件原文： “To my colleagues and me, your presentation is to be counted among the "Best of ASH" !  ”。 这不仅仅是对浙大一院血液科的认可，更是对原创性研究的认可。 图为Michael Lübbert(中)与佟红艳教授（右）、周歆平教授(左)交流合影 2 摘要号：836 通讯作者：金洁教授 第一作者：索珊珊 报告时间：2024年12月9日 3:00 PM（当地时间） 报告地点：Marriott Marquis San Diego Marina, Marriott Grand Ballroom 2-4 英文题目: Venetoclax Combined with HAG Regimen in Newly Diagnosed ETP-ALL: A Prospective, Multicenter, Phase 2 Trial 中文题目：维奈克拉联合HAG方案治疗初发ETP-ALL：一项前瞻性、多中心、II期临床研究 内容回顾： 本项研究是一项前瞻性、多中心、单臂研究，主要目的是评估维奈克拉联合HAG方案治疗成人初治ETP-ALL患者的有效性及安全性。主要研究终点为治疗1疗程后完全缓解率（CR）/CRi率，次要终点包括治疗1疗程后MRD阴性（流式检测）率、患者的总生存期、无事件生存期以及安全性。 2022年07至2024年03月，我们总共筛选来自全国12家中心34例初发ETP-ALL患者，其中3例患者不符合入排标准，最终31例患者入组。入组的31例患者中，1例患者在治疗第26天突发急性脑梗未在第一疗程后进行骨髓评估，其余30例患者完成第一疗程治疗并在治疗结束后完成骨髓评估。30例患者中位年龄55岁，年龄范围29-75岁。男性16例，女性6例。最常见的基因突变包括DNMT3A(47.6%), IDH2(28.6%),NRAS(28.6%),NOTCH1(23.8%)等。 疗效方面，让我们惊喜的是，30例患者均获得CR/CRi(CR/CRi率100%)。其中17例患者达到CR（72.7%）,5例患者为CRi（27.3%）。16例患者MRD阴性（72.7%），6例患者MRD阳性，但均<1%。中位总生存时间及中位无事件生存时间均未达到。 VHAG诱导治疗期间主要为血液学毒性，95.5%的患者发生3-4级中性粒细胞减少及贫血，所有患者发生3-4级血小板减少）。血小板恢复至大于5万的中位时间为22.5天（10-38天），中性粒细胞恢复至大于1000*10E9/L的中位时间为20天（0-28天）。非血液学毒性主要感染，其中1例患者发生4级败血症，5例患者发生4级粒缺伴发热。1例患者发生肿瘤溶解综合征。总体VHAG方案治疗安全性良好。 综上，维奈克拉联合HAG方案显著提高初治ETP-ALL 患者的CR/CRi率，并且患者耐受性可，副作用在可控制范围内。 这两项入选口头报告的研究均为浙大一院血液科原创的研究者发起的全国多中心研究，在这里我们诚挚的感谢所有中心对研究的大力支持。 一、全反式维甲酸联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征-原始细胞增多型的多中心、随机对照临床研究-参与单位： ①青岛大学附属医院；②金华市人民医院；③宁波大学附属第一医院；④福建医科大学附属协和医院；⑤浙江大学医学院附属邵逸夫医院；⑥东南大学中大医院；⑦徐州医科大学附属医院 二、维奈克拉联合HAG方案治疗初发ETP-ALL：一项前瞻性、多中心、II期临床研究-参与单位： ①宁波大学附属人民医院；②上海交通大学附属仁济医院；③上海交通大学附属瑞金医院；④苏州大学附属第二医院；⑤山西医科大学附属第一医院；⑥丽水市中心医院；⑦山西省运城市中心医院；⑧余姚市人民医院；⑨湖州市中心医院；⑩浙江省台州医院；⑪内蒙古医科大学附属医院。  2 项 杰出摘要奖 — Poster 摘要号：2215 第一作者：林祥杰 通讯作者：金洁，王华峰，裴唯珂 报告时间：2024年12月7日 5:30-7:30 PM 英文题目：Integrating Spatial Transcriptome, Single-Cell Sequencing and Histopathology Reveals Bone Marrow Spatial Heterogenous in AML patients 中文题目：整合空间转录组、单细胞测序以及组织病理学揭示AML患者骨髓异质性 亮点内容：尽管单细胞测序（scRNA-seq）和免疫荧光技术已经明确了急性髓系白血病（AML）的骨髓微环境异质性，并提出了白血病干细胞（LSCs）的关键作用，但在血液疾病中，骨髓的空间转录组分析仍然是一个巨大的挑战。我们提出了一种基于脱钙的骨髓空转新方法，SPOT-seq，可以在保证mRNA完整性的前提下提供AML患者骨髓的空间转录组图谱。我们的SPOT-seq方法整合了空间转录组学、单细胞测序和组织病理学，同时观察到，更高比例的干细胞样肿瘤细胞亚群位于骨内膜龛附近，且骨内膜龛的距离与特定基因的表达呈正相关。我们的研究为进一步了解人类骨髓组织空间转录信息提供了一种非常可靠的方法。 摘要号：4570 第一作者：佟红艳，羊文莉 通讯作者：佟红艳 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目: HMGB3 As a Cargo Protein for XPO1: Implications for Myelodysplastic Syndromes Prognosis and Treatment 中文题目: HMGB3 作为 XPO1 的货物蛋白：对骨髓增生异常综合征的影响预后和治疗 亮点内容：高迁移率组盒蛋白家族（HMGB）家族参与各种生物过程，包括免疫和癌症的发展和进展。与HMGB1和HMGB2不同，HMGB3主要在骨髓中表达，但其功能在很大程度上仍然是未知的。团队此前发现阿扎胞苷序贯塞利尼索在骨髓增生异常综合征中的很强的协同效果。然而，其中的协同机制仍有待探索。这项研究鉴定发现了新的XPO1的货运蛋白HMGB3，在MDS中发挥肿瘤抑制因子的作用。在阿扎胞苷序贯塞利尼索治疗机制中，阿扎胞苷通过去甲基化作用上调HMGB3的表达，塞利尼索则促进HMGB3的核滞留，激活细胞质DNA感受信号通路，与塞利尼索协同诱导了泛死亡的发生。 其余13项原创性研究摘要 白血病亚专科 1 摘要号：1526 第一作者：娄引军 通讯作者：娄引军 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目: Efficacy and Safety of Venetoclax Added to Arsenics Plus All-Trans-Retinoic Acid Combination Salvage Regimen for Patients with Relapsed/Refractory Acute Promyelocytic Leukemia 中文题目：VEN联合砷剂和ATRA治疗复发/难治性急性早幼粒细胞白血病 2 摘要号：2748 第一作者：祝颖慧 通讯作者：王华锋 日期和时间：2024年12月8日 6:00 -8:00 PM 英文题目：Metabolic Signature of Oxidative Phosphorylation Deficiency with Activated Nucleotide Biosynthesis in Early T-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia 中文题目：早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病中的线粒体缺陷代谢特征 3 摘要号：4274 第一作者：潘佳佳 通讯作者：王华锋，金洁 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目：Impact of different therapeutic regimen on prognosis in CEBPAbZIP-inf acute myeloid leukemia 中文题目：治疗方案对CEBPA bZIP-inf突变急性髓系白血病预后的影响 MDS亚专科 1 摘要号：4575 第一作者：佟红艳，王威，罗颖婉 通讯作者：佟红艳 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目：Single-Cell Transcriptomic Analysis Reveals Distinct Hematopoietic Landscapes and Immune Dysregulation in Der(1;7)(q10;p10) Myelodysplastic Syndromes 中文题目：单细胞转录组分析揭示der(1;7)(q10;p10)骨髓增生异常综合征的造血特征及免疫失调 MPN亚专科 1 摘要号：1769 第一作者：胡施炜 通讯作者：黄健 报告时间：2024年12月7日 5:30-7:30 PM 英文题目：A Nomogram for Predicting T315I-Free Survival in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Patients: A Multi-Center Retrospective Study 中文题目：预测慢性期慢性髓性白血病患者无T315I突变生存的列线图：一项多中心回顾性研究 2 摘要号：1770 第一作者：曾恬 通讯作者：黄健 报告时间：2024年12月7日 5:30-7:30 PM 英文题目：A Prognostic Model Guiding Treatment Switch for 5-Year Deep Molecular Response in Chronic Myeloid Leukemia Patients Receiving Initial Imatinib: An Extensive, Multi-Center, Retrospective Study 中文题目：指导一线伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者换药的5年深度分子学反应预测模型：一项大规模、多中心回顾性研究 3 摘要号：1786 第一作者：胡施炜 通讯作者：黄健 报告时间：2024年12月7日 5:30-7:30 PM 英文题目：Comparing the Efficacy and Safety of Ruxolitinib in Patients with Lower and Higher Risk Myelofibrosis: A Multi-Center, Single-Arm, Exploratory and Prospective Study 中文题目：比较芦可替尼在较低危和较高危骨髓纤维化患者中的疗效与安全性：一项多中心、单臂、探索性前瞻性研究 淋巴瘤亚专科 1 摘要号：1630 第一作者：朱亚男 通讯作者：俞文娟 报告时间：2024年12月7日 5:30-7:30 PM 英文题目: The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib as First-Line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma 中文题目：奥妥珠单抗联合泽布替尼方案治疗初发老年套细胞淋巴瘤的疗效和安全性研究 2 摘要号：1733 第一作者：孙佳耐通讯作者：谢万灼报告时间：2024年12月7日 5:30-7:30 PM 英文题目: The ZR2-Minichop Study: Zanubrutinib, Lenalidomide, Rituximab,Cyclophosphamide, Vincristine, Epirubicin, and Prednisone in Elderly Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma 中文题目：ZR2-miniCHOP研究：泽布替尼、来那度胺、利妥昔单抗联合减量化疗用于老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究 3 摘要号：4280 第一作者：马亚芳 通讯作者：俞文娟 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目：Azacitidine, homoharringtonine and cytarabine combined with granulocyte colony-stimulating factor as frontline treatment for older patients with acute myeloid leukemia: a prospective, multicenter, single-arm phase III study in China 中文题目：阿扎胞苷、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子一线治疗老年急性髓系白血病患者：一项中国的前瞻、多中心、单臂，III期试验 4 摘要号：4487 第一作者：杨春梅 通讯作者：俞文娟 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目：Orelabrutinib, Rituximab, and Thiotepa (ORT) in Combination with or without High-Dose Methotrexate in Untreated Primary Central Nervous System Lymphoma 中文题目：奥布替尼、利妥昔单抗和塞替哌（ORT）联合或不联合大剂量甲氨蝶呤治疗初治原发中枢神经系统淋巴瘤 5 摘要号：4494 第一作者：杨春梅 通讯作者：俞文娟 报告时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目：Zanubrutinib in Combination with R-CHOP for Previously Untreated MCD type of Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) 中文题目：泽布替尼联合RCHOP方案治疗初治MCD亚型弥漫大B细胞淋巴瘤 浆细胞病亚专科 1 摘要号：4685 第一作者：尹雪娇 通讯作者：尤良顺 日期和时间：2024年12月9日 6:00-8:00 PM 英文题目：Pro-inflammatory monocytes as key effector cells in peripheral circulatory inflammatory storms driven by IFN-γ and IL-6 pathways in iMCD 中文题目：促炎单核细胞是iMCD中IFN-γ和IL-6途径驱动的外周循环炎症风暴的关键效应细胞 （来源：浙一血液） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字关注 《中国肿瘤临床》公众号 指南 恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南（精简版） 中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会 摘要 恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率和死亡率逐年增高，已成为我国居民死亡的首位原因。长期以来，手术、放疗和化疗成为肿瘤治疗的三大常规治疗手段，但仍然对诸多肿瘤疗效不佳。随着肿瘤治疗理念的变化，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的第四种模式，并受到了越来越多的关注。中国抗癌协会（CACA）在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。     前言 恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要疾病之一，其发病率逐年增高。世界卫生组织（WHO）专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病例将达到2 000万，其中死亡病例1200万，癌症将成为影响人类健康的重要疾病，并成为全球最大的公共卫生问题[1]。长期以来，手术、放疗和化疗是肿瘤治疗的常规手段，但目前许多肿瘤无法采用上述方法实现治愈。随着目前生物科技的迅速发展和对肿瘤发生及进展机制的深入研究，免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的新模式。虽然现在该治疗模式尚不能替代传统手段，但在提高手术、放化疗疗效以及延长患者生存期、改善生存质量方面已经受到了越来越多的认可。因此，中国抗癌协会（CACA）组织了相关领域专家，在现有循证医学证据基础上，结合国内外指南和共识，制订了恶性肿瘤免疫治疗技术应用指南，希望对从事临床免疫治疗的医师有所助益。 01 CAR-T治疗技术 1.1   CAR-T细胞在血液瘤中的应用 1.1.1   适用指征 一般要求：1）卡氏（karnofsky，KPS）评分≥50分或ECOG体力状态评分（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）≤2分。2）具有良好的心、肺、肝脏功能，左心室射血分数（LVEF）≥50%；谷丙转氨酶 （ glutamic pyruvic transaminase ，GPT 又称 ALT）、谷草转氨酶 （glutamic oxaloacetic transaminase， GOT 又称AST）<正常3倍、胆红素<2.0 mg/dL；室内空气患者血氧饱和度≥92%。3）无活动性感染。4）预计生存期>12周。5）免疫组织化学或流式细胞术检测瘤细胞相应靶点阳性。纳基奥仑赛[CD19 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）]可用于复发难治成人急性淋巴细胞白血病；伊基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者，过去至少经过三线治疗(至少使用了一种蛋白酶抑制剂和免疫调节剂)；泽沃基奥仑赛（BCMA CAR-T）可用于治疗既往接受过至少 3 种治疗后疾病进展（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者[2]。  1.1.2   操作流程 1）淋巴细胞采集：一般要求患者血小板>50×109/L，供者血红蛋白>60 g/L，采集单个核细胞总数>109个，淋巴细胞采集量一般为60～600×106 /kg以确保充足T细胞原料[3]。患者前期接受的治疗药物可能影响CAR-T细胞活性，不同治疗或药物在采集T细胞前需有一定洗脱期。  2）预处理：常用的预处理方案为环磷酰胺联合氟达拉滨。推荐采用氟达拉滨（25～30 mg/m2/d，连用3天）联合环磷酰胺（250～500 mg/m2/d，连用3～5天）预处理方案[4]。  3）CAR-T细胞输注：一般预处理后48 h输注CAR-T细胞，最长不宜超过7天，常规输注剂量为1×106 /kg个CAR表达阳性T细胞，推荐输注总剂量>2.5×107个CAR表达阳性T细胞[5]。在细胞输注前，可选择使用对乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗组胺药进行预处理，以避免发生超敏反应（建议提前0.5～1.0 h使用抗过敏药）。  1.1.3   疗效评估 推荐CAR-T细胞输注后第28天或血象恢复后，完成骨髓细胞学检测进行疗效评估。伴髓外病变者，建议在CAR-T治疗28天同时评估髓外病变，MRI、CT或X线片均可作为评估手段，3个月后可考虑PET-CT评估。推荐在半年内每个月进行疗效评估。  1.1.4   复发或进展后挽救性治疗 对于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）、急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML），目前证据等级最高的预防复发的手段为直接桥接异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），通过不同靶点CAR-T细胞序贯输注或者双靶点CAR-T也可进一步减少复发率。CAR-T治疗后复发的治疗，二次CAR-T细胞治疗也值得临床尝试，也可选择参加其他临床试验。  1.2   CAR-T细胞在淋巴瘤中的应用 1.2.1   弥漫性大B细胞淋巴瘤 目前，国内CAR-T治疗的适应证为经过二线及以上系统治疗的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）患者。对标准一线免疫化疗治疗原发耐药或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者可尝试使用CAR-T治疗。axi-cel（阿基仑赛）可安全、高效地用于成人高危LBCL、经过一线标准方案2个疗程免疫化疗后PET评估阳性的患者[6]。  1.2.2   滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤 CAR-T治疗复发/难治性（relapsed or refractory，R/R）滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphomas，MZL）患者中显示卓越疗效的同时也有非常好的安全性，可明显改善这类患者的预后和生存。目前，瑞基奥仑赛注射液已正式获批治疗R/R FL。  1.2.3   套细胞淋巴瘤 自体造血细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）是符合移植条件患者首选标准治疗；而至少对一种布鲁顿酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂治疗失败或不耐受的R/R套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）患者，优先选择CAR-T细胞治疗；CAR-T细胞治疗失败或不可行，则建议进行allo-HSCT。  1.2.4   慢性淋巴细胞白血病 对allo-HCT后复发慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者可考虑使用供者来源的CAR-T细胞，既可克服患者自身来源的CAR-T细胞功能缺陷，还可类似供者淋巴细胞输注的控瘤效果，而且在小样本的临床观察中未发现严重移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的发生[7]。脐带血来源的异体CAR-NK细胞近年来在临床研究中也展示对CLL不错的疗效，且安全性良好。为克服CAR-T治疗后发生肿瘤抗原逃逸问题，可尝试使用CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗。但是，这些治疗策略目前在CLL中的临床试验数据结果有限，有效性还有待更大样本证实。  1.2.5   霍奇金淋巴瘤 免疫检查点抑制剂、维布妥昔单抗、造血干细胞移植和常规化疗药物仍是临床治疗R/R霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）常见选择。目前，靶向CD30 CAR-T临床研究结果虽不令人满意，但随着研究深入及联合治疗探索，相信将来CAR-T在R/R HL仍有用武之地。  1.2.6   T细胞淋巴瘤 复发难治性T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）的治疗仍以化疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主。CAR-T细胞临床试验仍处于初步阶段。随着对免疫机制的深入了解和基因编辑技术的发展成熟，将寻找更加特异性的靶点，改进CAR-T细胞制备平台，设计出更高效、更安全的CAR-T细胞，相信CAR-T细胞免疫治疗未来会有更多的突破和发展。  1.3   CAR-T细胞在实体瘤中的应用 1.3.1   Claudin18.2 CAR-T Claudin（CLDN）蛋白，是一类跨膜紧密细胞连接蛋白。CLDN18.1在正常肺上皮中呈选择性表达，CLDN18.2仅在胃上皮细胞中表达。研究表明，CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等肿瘤中呈高表达。基于其在肿瘤中的表达特点，CLDN18.2可能是治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤的潜在靶点[8]。  目前，约有20余项靶向CLDN18.2的细胞治疗产品处于临床前或早期临床研究阶段，人源化靶向CLDN18.2的二代自体CAR-T细胞（CT041）已进入关键Ⅱ期临床研究阶段。目前在临床阶段探索的适应证主要以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及胰腺癌。有临床数据披露的靶向CLDN18.2 CAR-T产品主要是CT041，是全球首个进入确证性Ⅱ期临床试验的靶向CLDN18.2细胞治疗产品[9]。  1.3.2   间皮素CAR-T 间皮素（mesothelin，MSLN）基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生间皮素，间皮素是一种含糖磷脂酰肌醇（GPI）的细胞表面糖蛋白，通过GPI锚定在细胞膜表面。MSLN通过其GPI直接激活或与其受体CA125/MUC16相互作用，激活核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号途径，通过促进肿瘤细胞增殖、局部浸润和转移以及抗凋亡，实现肿瘤恶性转化和侵袭性。  以MSLN为靶点的实体瘤的CAR-T细胞治疗，目前约有20项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究以及上市的药物[10]。临床研究适应证以间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌居多，其他还有胆管癌、肺癌和乳腺癌等。临床研究中药物使用模式为单药探索或联合免疫检查点信号调节，给药方式为静注或局部注射（胸膜腔注射，腹腔注射等），部分进行清淋预处理，也有部分研究探索非清淋预处理。总体而言，以MSLN为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，经临床验证安全性良好，临床观察到一些初步疗效，但有待进一步研究。  1.3.3   鸟苷酸环化酶C CAR-T 鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中一员，在胃肠道液体和离子稳态中起关键作用。近来研究发现，GUCY2C在原发性结直肠癌细胞呈稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌特异性标志分子之一[11]。  以GUCY2C为靶点的实体瘤CAR-T细胞治疗，目前约有10项进入临床研究阶段，主要集中在Ⅰ/Ⅱ期，尚无进展到Ⅲ期的研究及上市药物。临床研究适应证以结直肠癌为主。  1.3.4   上皮细胞黏附分子CAR-T 上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecular，EpCAM）是一种糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白，参与调节癌细胞黏附、增殖、迁移、干性和上皮-间质转化（EMT）。在肿瘤组织中，EpCAM表达从基底层改变为在细胞膜表面均匀表达，使其能在细胞或抗体疗法中作为靶点。  目前，有多个靶向EpCAM的细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。目前在临床阶段主要探索的适应证以晚期消化系统肿瘤为主，如胃癌及结直肠癌[12]。  1.3.5   磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 CAR-T 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3, GPC3）在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌发生、发展密切相关。  目前，已有多个靶向GPC3细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进行关键临床阶段或申请上市。在临床阶段探索的适应证主要以肝细胞癌为主，其他包括脂肪肉瘤、肺癌、梅克尔（Merkel）细胞癌、横纹肌肉瘤、肾母细胞癌、胆管癌、卵黄囊瘤等。  1.3.6   受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1 CAR-T 受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）是ROR受体家族一员，ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路（non-canonical Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程发挥重要作用。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活瘤细胞NF-κB通路。ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高表达。  目前，有多个靶向ROR1细胞治疗产品在临床前或早期临床研究阶段，但尚无产品进入关键临床阶段或申请上市。适应证主要包括ROR1阳性血液肿瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL[13]。 02 T细胞受体修饰的T细胞治疗技术在实体瘤中的应用 T细胞受体修饰的T（TCR-modified T-cell therapy，TCR-T）细胞基因修饰的T细胞治疗在实体瘤中显示独特优势，具肿瘤趋化性和靶向性，现全球有200多项主要针对实体瘤的TCR-T细胞临床试验，最常见的有恶性黑色素瘤、肉瘤、消化道恶性肿瘤、肺癌等。  2.1   患者和靶点的选择 2.1.1   患者治疗前评估 临床研究中常选择18岁以上成年人，最大年龄一般不超过80岁。一般选择明确诊断为恶性肿瘤且经二线方案治疗失败或不可耐受的患者。常选择ECOG评分为0～1分患者。  2.1.2   靶点的选择 目前，TCR-T细胞治疗靶点主要针对肿瘤-睾丸抗原家族如NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4，还有肿瘤过表达抗原如CEA和肿瘤特异性抗原如HPV和HBV抗原等[13]。针对靶抗原既往已鉴定出HLA限制性特异性TCR序列，可通过外周血流式细胞术或PCR技术明确患者HLA分型，选择HLA和靶点同时匹配的患者制备个体化TCR-T细胞[14]。  2.2   TCR-T细胞临床治疗流程 2.2.1   淋巴细胞分离 通常情况下，单采淋巴细胞总数约为2～5×109个，单采参数根据试验不同要求、患者白细胞和淋巴细胞绝对值计数适当调整：每个循环血量600 mL，每个循环采集细胞悬液6～8 mL，10～15个循环，总循环血量约6 000～9 000 mL,共收集细胞悬液一般约80～100 mL。需要注意药物洗脱期[15]。  2.2.2   化疗预处理 常用预处理方案为氟达拉滨注射液（25～40 mg/m2/d，连用3～4天）和环磷酰胺注射液（300～500 mg/m2/d，连用2～3天）。  2.2.3   TCR-T细胞输注 TCR-T细胞回输前需再次评估患者临床状态，体温、心率、血压、氧合情况、有无活动性感染和严重器官功能不全等。常会在TCR-T细胞输注前给予解热镇痛药和抗组胺类药物，以降低回输过程的输液反应。回输过程中严密监测患者生命体征，同时备托珠单抗注射液必要时处理相关副作用使用。IL-2作为体内刺激T细胞增殖关键细胞因子，在TCR-T细胞输注后24 h内可予应用，国外推荐剂量为50～72万IU/kg，8 h/次，连续15次但以患者具体耐受情况可调整用药剂量和频度。  2.3   实验室指标评价 除影像学评估外，关于TCR-T细胞治疗后，实验室指标监测对不良事件预测和疗效评价具重要意义。在滑膜肉瘤患者接受TCR-T细胞治疗中，TCR-T细胞数量和有效记忆亚群细胞比例在有反应患者中明显升高，细胞因子如IL-15、IFN-γ和IL-6在回输后第3天和第4天升高，与疗效呈正相关[16]。在胰腺癌，除细胞数量外，IFN-γ、CCL4、GM-CSF和TNF在治疗有效患者外周血中明显升高。在HPV相关肿瘤，患者接受TCR-T细胞治疗后，细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2和VEGFA在有反应患者中明显升高[17]。 03 肿瘤浸润淋巴细胞在实体瘤中的应用 3.1   TIL治疗恶性黑色素瘤 3.1.1   TIL治疗恶性黑色素瘤预处理方案 肿瘤浸润淋巴（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）输注前行淋巴细胞清除是TIL治疗重要环节。常用预处理方案有环磷酰胺+氟达拉滨，氟达拉滨+放疗或环磷酰胺+氟达拉滨+放疗[18]。  3.1.2   IL-2在TIL中的作用 对采用一线、二线治疗方法失败的转移性黑色素瘤患者，IL-2与TIL联合治疗，可改善TIL生长和活性，从而提高临床反应率[19]。  3.2   TIL治疗其他实体瘤 目前，TIL治疗的肿瘤类型主要是恶性黑色素瘤，其次是NSCLC、卵巢癌和头颈癌。TIL在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出较好临床疗效，NSCLC、结直肠癌和乳腺癌中也显示初步疗效[20]。由于肿瘤抗原突变的异质性，TIL细胞对实体瘤产生应答有所不同。与恶性黑色素瘤的TIL相比，其他肿瘤TIL的反应性较弱且功能较低。  3.3   TIL与其他疗法的联合应用 3.3.1   TIL与免疫检查点抑制剂联合 免疫检查点受体（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）表达于T细胞表面，是免疫系统自我保护机制。肿瘤患者中，效应T细胞上CTLA-4和PD-1分子被上调，并分别与抗原呈递细胞或瘤细胞的B7-1/B7-2和PD-L1结合，从而导致T细胞功能受抑[21]。此外，T细胞长期接触肿瘤抗原后，CD8+T细胞会出现凋亡或进入异常分化状态，抑制性受体会高表达，使CD8+T细胞对特异性肿瘤抗原几乎无反应，此时可用检查点抑制剂改善CD8+T细胞活性[22]。因此，为增加TIL肿瘤反应性，可在TIL初始培养阶段及在TIL输注后联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗。  3.3.2   TIL与BRAF抑制剂联合 大部分肿瘤患者会发生BRAF突变，激活的BRAF突变（主要是V600E）可诱导免疫逃逸，使机体免疫“迟钝”，并获得逃避T细胞免疫反应的能力。BRAF抑制剂威罗非尼可降低相关免疫抑制信号，减少免疫抑制细胞，增强黑色素瘤抗原表达，促进淋巴细胞浸润和特异性T细胞增殖。但BRAF抑制剂的临床作用持续时间短。最近一项临床试验显示，接受TIL、HD IL-2和威罗非尼联合治疗11例转移性黑色素瘤患者中有7例出现有效应答，其中2例患者达完全缓解[23]。  3.3.3   TIL与其他疗法的联合 树突状细胞（dendritic cell，DC）是人体抗原递呈能力最强的细胞，DC治疗通过采用病人自体单核细胞在体外培养诱导生成DC，然后负载相应肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC注入体内，刺激体内的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长期肿瘤监视作用和肿瘤杀伤作用，达到控灭肿瘤的目的。DC疫苗可和TIL治疗联合，激活和增加TIL数量，目前DC与TIL联合治疗的临床试验正在进行[24]。溶瘤病毒通过使TIL分泌细胞因子，从而提高TIL的控瘤作用，TIL疗法与溶瘤病毒联合治疗也正在探索[25]。 04 细胞因子诱导的杀伤细胞在肿瘤中的应用 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）疗法由于细胞来源易于获取和强大的控瘤活性，已在肿瘤免疫治疗中广泛应用。CIK疗法常与其他治疗手段联用，如联合放化疗、射频消融、免疫检查点抑制剂治疗等。放化疗、射频消融可诱导稳定的肿瘤特异性T细胞反应，可进一步增强肿瘤特异性免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗可有效打破抑制性的肿瘤微环境，联合应用CIK细胞可有效抑制肿瘤细胞生长，甚至杀灭肿瘤，且CIK细胞的抗肿瘤效应对机体无显著毒副反应，在无法确定肿瘤特异性抗原或对抗原了解相对较少情况下，应用CIK细胞作为肿瘤放化疗和术后辅助治疗有重要意义。  4.1   多发性骨髓瘤 硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（BDT）方案是治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者最常用化疗方案之一。DC具有很高的抗原识别和递呈能力，CIK细胞联合DC已被证明在临床前和临床实践中具有良好的控瘤效果。一项Meta分析结果显示，与单独BDT方案相比，DC-CIK过继免疫细胞联合BDT方案患者疾病缓解率显著提高，血清中CD4+、CD4+/CD8+水平也显著上升，MM患者采取DC-CIK过继免疫细胞联合BDT治疗可改善免疫功能及生存质量。  4.2   白血病 由于免疫系统在监控及杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用，当化疗和骨髓移植对白血病患者无效时，免疫细胞治疗（如CIK细胞）作为一种替代疗法取得了一定疗效。目前，以CIK疗法作为化疗或造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）的补充已用于临床研究。研究表明，CIK与DC细胞联用治疗白血病，不良反应少，并发症程度轻，是治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病（AML）的安全、有效方法[26]。  4.3   淋巴瘤 CIK治疗淋巴瘤的临床研究较少，研究报道，一例复发难治性滤泡性淋巴瘤患者经多次化疗后未能获得有效缓解，行异体CIK细胞输注治疗后，患者获得了较长时间完全缓解，并伴随症状改善，生存期延长[27]。关于DC-CIK细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤临床研究也提示，该疗法能增加患者外周血淋巴细胞绝对计数，提高机体细胞免疫功能，改善生存质量[28]。  4.4   食管癌 与单用化疗相比，CIK/DC-CIK细胞联合化疗可增强食管癌（esophagus cancer，EC）患者的免疫功能进而提高疗效。在老年EC中DC-CIK细胞联合调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的短期疗效优于单独IMRT，生存质量和生存期得到明显改善。最新研究表明在早期食管鳞癌中，CIK细胞组总生存期和无进展生存期均明显高于对照组[29]。  4.5   肝癌 肝癌术后应用CIK细胞治疗,患者术后复发率降低，CIK细胞治疗后患者首次复发的时间延长，且无严重不良反应[30]。  4.6   胰腺癌 替吉奥（S-1）是一种口服药物，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）按1.0∶0.4∶1.0摩尔浓度比组合而成，研究显示与单用S-1药物组相比，S-1联合CIK细胞治疗可显著降低血清CA-199水平，非血液学毒性、疲劳和非感染性发热发生率显著降低。在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的二线治疗中，S-1联合CIK方案耐受性良好[31]。另有一项在吉西他滨难治性晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验中也发现CIK细胞治疗可有效改善患者生存质量[32]。  4.7   胃肠肿瘤 研究表明CIK/DC-CIK细胞联合化疗可显著延长晚期胃肠肿瘤患者总生存期、无进展生存期，提高生存质量，且无严重不良反应，提示CIK/DC-CIK细胞联合化疗安全性好，是晚期胃肠肿瘤患者延长生存期、提高生存质量的可行选择[33-35]。  4.8   肾癌 研究表明，联合应用抗PD-1和CIK细胞治疗既往靶向治疗无效的转移性肾透明细胞癌（mRCC）安全有效。即使在长期停药后，仍有高CR率和长期DFS[36]。自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞与细胞因子诱导杀伤细胞（Ag-DC-CIK）的免疫治疗降低了术后RCC患者疾病进展和复发风险[37]。  4.9   膀胱癌 膀胱癌患者经DC-CIK治疗后患者T细胞表型比例恢复、TCR库的多样性增加、ctDNA减少且无复发生存期延长[38]。  4.10   肺癌 程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）阻断抗体pembrolizumab或nivolumab联合或不联合自体CIK细胞输注治疗晚期非小细胞肺癌患者，联合治疗显著增加CD3+CD56+CD16+T细胞，单独使用PD-1阻断抗体显著增加骨髓来源的抑制细胞。虽然联合后血清IL-4水平下调，但IFN-γ水平无改变，显示PD-1单抗联合CIK治疗方案安全有效[39-40]。  4.11   乳腺癌 DC-CIK联合化疗能显著提高乳腺癌患者的CR、PR和ORR，但安全性无显著差异。乳腺癌患者接受DC-CIK联合化疗方案和单独接受化疗的患者在白细胞减少、血小板减少、脱发、恶心/呕吐、肝脏并发症和神经系统并发症的发生率方面无差异[41]。  4.12   鼻咽癌 CIK细胞与卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合应用（CIK+卡瑞利珠单抗+安罗替尼）后患者的免疫指标显著提高，复发和转移率降低，且2年生存率更高[42]。表明CIK细胞具有强大的抗肿瘤作用，通过有效杀死肿瘤细胞、增强免疫功能并与其他治疗手段形成协同作用，改善患者预后。  05 自然杀伤细胞治疗技术 5.1   NK细胞在血液肿瘤中的应用 5.1.1   NK细胞在造血细胞移植中的应用 对非清髓性化疗后未进行HCT的AML患者输注半相合自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞，有患者出现供体NK细胞扩增和诱导完全血液学缓解，表明半相合NK细胞可在患者体内存活和增殖，并可单独使用或作为HCT辅助治疗手段[43]。  供体NK细胞介导同种异体反应可通过移植物抗白血病（graft versus leukemia，GVL）效应杀死瘤细胞，通过消融受体T细胞促进移植，并通过消耗受体抗原提呈细胞和产生IL-10来预防GVHD[44]。所以NK细胞在HCT前输注安全可行，NK细胞转移也可作为转入HCT的桥梁，有助于减轻疾病负担，使患者符合HCT条件。  5.1.2   NK细胞在非造血细胞移植中的应用 由于HCT局限性使其不能适用于所有患者，NK细胞也可在血液肿瘤中单独使用。同种异体NK细胞过继回输联合化疗有助于AML患者进一步缓解，微小残留病灶减少，长期复发率降低。  5.1.3   CAR-NK细胞在血液肿瘤中的应用 目前临床应用CAR-NK细胞进行治疗研究较少，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，在注射CAR-NK细胞后30天内，迅速出现控瘤反应，回输后CAR-NK细胞在患者体内低水平持续存在至少12个月[45]。  5.2   NK细胞在实体肿瘤中的应用 5.2.1   常规培养NK细胞的临床应用 同种异体NK细胞联合化疗+抗GD2单抗在儿童复发/难治性神经母细胞瘤临床研究中，同种异体NK细胞治疗联合抗GD2单抗的安全性强，NK细胞在较高剂量下具更好抗神经母细胞瘤活性，具有很好临床应用潜能，但仍需进一步证实[46]。  5.2.2   基于NK瘤细胞系的临床应用 基于NK-92细胞系易于培养和扩增的特性，一些研究者也将其应用于临床治疗难治性和耐药的肿瘤，在剂量递增实验中，所有患者对回输剂量耐受，未见严重不良反应，3例晚期肺癌耐药患者出现控瘤应答，清除肿瘤转移灶。  5.2.3   CAR-NK在实体瘤中的临床应用 在CAR-NK细胞治疗实体瘤临床研究中，将NK细胞受体NKG2D胞外结构域与DAP12融合，采用RNA电穿孔的方法构建CAR来改善NK细胞肿瘤反应，降低了临床应用风险。在NK细胞治疗实体瘤的临床研究中，NK细胞治疗具有良好安全性，初步结果发现治疗效果可能与细胞剂量有关，目前在临床上应用包括难治性和转移性肺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌[47]。 本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。  End 指南委员会  名誉主编：  王福生　解放军总医院第五医学中心  主编：  任秀宝　天津医科大学肿瘤医院  黄　波　中国医学科学院基础医学研究所  王建祥　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）  韩为东　解放军总医院  沈　琳　北京大学肿瘤医院  张会来　天津医科大学肿瘤医院  副主编：  陈陆俊　苏州大学附属第三医院  崔久嵬　吉林大学第一医院  傅阳心　清华大学  高全立　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  韩　露　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  蒋敬庭　苏州大学附属第三医院  李志铭　中山大学附属肿瘤医院  刘　洋　解放军总医院  齐长松　北京大学肿瘤医院  钱文斌　浙江大学医学院附属第二医院  荣光华　解放军总医院  施　明　解放军总医院第五医学中心  孙　倩　天津医科大学肿瘤医院  田志刚　中国科学技术大学  王　琦　苏州大学附属第三医院  魏　嘉　南京大学医学院附属鼓楼医院  谢兴旺　北京可瑞生物科技有限公司  徐本玲　郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  徐　斌　苏州大学附属第三医院  徐开林　徐州医科大学附属医院  张　俊　瑞金医院  张清媛　哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  张　曦　陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心  张　星　中山大学附属肿瘤医院  张　毅　郑州大学第一附属医院  赵　华　天津医科大学肿瘤医院  郑　晓　苏州大学附属第三医院  编委（按姓氏笔画排序）：  邓　琦　天津市第一中心医院  方维佳　浙江大学医学院附属第一医院  丰凯超　解放军总医院  牛　超　吉林大学第一医院  王春萌　解放军总医院  王皞鹏　上海科技大学  王江华　北京可瑞生物科技有限公司  王盛典　中国科学院生物物理研究所  王　欣　山东省立医院  王　迎　中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）  王子兵　 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  白　鸥　吉林大学白求恩第一医院  冯慧晶　山西白求恩医院  付晓敏　 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）  卢楠楠　解放军总医院  史凤霞　解放军总医院  叶韵斌　福建省肿瘤医院  刘　畅　北京大学肿瘤医院  刘继彦　四川大学华西医院  刘　亮　天津医科大学肿瘤医院  刘　鹏　中国医学科学院肿瘤医院  刘莎莎　郑州大学第一附属医院  刘颖婷　苏州大学附属第三医院  吕　静　青岛大学附属医院  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DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20241096 版权声明： 本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 扫描二维码，下载文章PDF