Ausper Biopharma Co., Ltd.

在资本市场，有些股票长期沉寂，仿佛被遗忘在角落。悦康药业一度就是如此，在2025年的大部分时间里，其股价表现平平，在低位徘徊。然而，自六月份以来，在其小核酸新药管线经由华福、国盛、开源等数家卖方推荐后，股价直接旱地拔葱，两个月接近两倍。资本的狂热，是行业变革最直接的风向标。悦康药业凭借两款早研产品便能直飞冲天，这背后究竟是怎样的魔力？被誉为“生物医药第三次浪潮”的小核酸 ，其风口究竟还能持续多久？是真正的价值发现，还是又一场泡沫的狂欢？TONACEA01从“无人问津”到“众星捧月”，Alnylam的预演之路要理解今天的小核酸热潮，必须回顾全球龙头Alnylam的成长史。这是一家几乎所有相关企业都会挂在嘴上的一家风向标公司。Alnylam的发展清晰地划分为三个阶段：世纪初的创立期、2010年前后的资本退潮期，以及2017年至今的商业化反攻期 。这一历程对国内企业也颇具借鉴意义——一个颠覆性技术从理论到商业化成功，必然要穿越资本的冷热周期。如今，Alnylam的商业化反攻已经取得辉煌战果。2023年，公司年净产品收入首次突破10亿美元 ，2024年全年总收入更是达到22.48亿美元 。其股价上抬的关键驱动因素，是新技术成功验证、产品三期临床成功及商业化达到里程碑 。而悦康药业近期趁着创新药整体行情不断向上蹿，大抵上也是这一逻辑在国内资本市场的映射。TONACEA02“基因沉默”的革命：为何值得如此期待？小核酸药物之所以能撬动如此巨大的估值想象力，源于其三大核心优势：• 直击“不可成药”靶点 传统小分子和抗体药物主要作用于蛋白质，而人类基因组中仅有约0.05%的致病蛋白能被现有药物靶向 。小核酸药物通过靶向致病基因的信使RNA（mRNA） ，理论上可以靶向人类基因组中所有致病基因，其潜在靶点覆盖了占基因组70%的非编码RNA 。这为无数束手无策的疾病打开了全新的治疗大门。• 极高的研发效率小核酸药物的开发逻辑类似“编程”，一旦确定靶点基因序列，后续设计相对简单 。东方证券数据显示，Alnylam凭借其高效平台，整体药物开发成功率高达64.3%，远超创新药行业5.7%的平均水平 。而近两年的AI革命，也给这一类药物开发的想象力进一步打开空间。• 长效优势改变治疗格局 “一年两针”的诺华降脂药Leqvio（英克司兰）是小核酸长效优势的最佳证明 。凭借半年的给药间隔，它在患者依从性上对每日口服的他汀或每两周注射的PCSK9单抗构成了“降维打击” 。2025年第一季度，Leqivo全球销售额已达2.6亿美元，同比增长72% ，其高速放量正在验证慢性病领域的巨大潜力。不过，成也萧何，败也萧何。对于小核酸药物而言，递送系统就是那个“萧何”。裸露的核酸分子极不稳定且难以进入细胞 。Alnylam之所以能脱颖而出，关键在于其GalNAc递送系统的突破 。这种技术能高效地将药物靶向递送至肝脏细胞 。这也解释了为何当前多数获批的小核酸药物都集中在肝源性疾病领域 。而能否实现肝外递送，便是小核酸药物能否从“小众”走向“大众”的关键决胜点 。Alnylam已将目标设定为“到2030年解决所有主要组织的RNAi递送挑战” 。一旦在心血管、中枢神经、肿瘤等领域的递送技术取得突破，将瞬间打开万亿级的市场空间。TONACEA03国内“超车策略”：跳过罕见病，直奔慢病红海审视全球管线，一个有趣的差异浮现：海外巨头如Alnylam和Ionis，其商业化路径遵循“从罕见病到常见病”的经典模式，先通过高价值的罕见病药物完成技术验证和自我造血 。而国内药企则展现出不同的策略。东方证券报告显示，国内在研的小核酸管线中，siRNA占比高达86%，且适应症主要围绕心血管、感染（慢乙肝为主）、肿瘤等大病种，罕见病占比仅5%。这背后是我国庞大的慢性病患者基数和尚不完善的罕见病支付体系所共同决定的现实选择 。这种策略意味着，国内企业直接进入了竞争最激烈的“红海”市场。在心血管领域，已有24个siRNA管线聚焦高血脂和高血压 ，PCSK9、AGT等靶点已成“兵家必争之地”。在慢乙肝领域，浩博医药的AHB-137已在中国获批启动3期临床，与GSK的Bepirovirsen同处第一梯队，身后还有腾盛博药、恒瑞医药、瑞博生物等一众追赶者 。不过，也有一些企业选择走差异化路线的：眼病领域：瑞博生物的RBD1007已率先进入3期临床，用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变；视航生物的SHJ-002也已进入2期，探索干眼症、角膜糜烂和近视的治疗方案。代谢疾病领域：除了维亚臻生物的NASH管线进入2期，瑞博生物更是在2024年1月与德国勃林格殷格翰达成了超20亿美元的重磅BD（对外授权）合作，共同开发NASH/MASH疗法，凸显了国际巨头对中国小核酸技术的认可。肿瘤领域：海昶生物（AKT-1）、和圣诺医药（TGF-β1/COX2）均有管线进入2期。其中，圣诺医药的STP-705在治疗皮肤癌（isSCC和BCC）的2期临床中数据积极：isSCC的2b期中期数据显示，78%的患者实现了肿瘤细胞完全组织学清除，高剂量组更是达到了89%的清除率；而在BCC的2期数据中，高剂量组实现了100%的完全清除率，且安全性良好。痛风领域：针对这一拥有巨大未满足临床需求的疾病，丽珠医药与佑嘉生物联合开发的新型siRNA药物YJH-012也已在国内IND获受理。临床前数据显示，单次给药有望实现3-6个月的持续降尿酸效果，展现了长效治疗的巨大潜力。TONACEA04结语：风已满帆，更需警惕暗礁回到最初的问题：小核酸的风还能刮多久？答案是明确的。作为一场深刻的底层技术革命，这股风不仅会继续刮，而且其真正的威力，远未完全显现 。心血管疾病、乙肝等多个重磅药物的三期临床数据即将在2025年内读出 ，每一个都可能成为引爆市场的新催化剂。然而，资本市场的短期狂热与产业的长期发展规律存在时间差。资本市场的狂热，对于众多国内小核酸企业而言，更多只是舆论场上的一次“广告”。前方的航道上，布满了递送系统瓶颈、高昂的研发成本、以及靶点同质化内卷  等暗礁。风已满帆，浪潮奔涌。投资者在拥抱这场技术浪潮的长期价值时，更需保持一份清醒：警惕将I期临床的“可能性”等同于最终成药的“确定性”。在这条注定不凡的航道上，唯有那些真正掌握核心递送技术、具备差异化竞争能力和长远战略眼光的企业，才能穿越风浪，最终抵达价值的彼岸。

点击蓝字关注我们本期看点慢性乙型肝炎（HBV）仍是全球重大公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）统计，约3亿人感染HBV，每年因乙肝相关并发症死亡逾80万。我国HBV感染者约8600万，慢性肝炎患者约2,000–3,000万。目前的抗病毒治疗（核苷类药物和干扰素）虽能有效抑制病毒复制，但真正达到“临床治愈”（停药后HBsAg持续阴性）者不足10%。实现功能性治愈，即在停药后仍保持HBsAg阴转且病毒被免疫系统控制，对扭转乙肝长期肝损伤及预防肝癌具有重要意义。乙型肝炎功能性治愈的终极目标是通过有限疗程实现血清HBsAg持续阴性并维持病毒学抑制。相较于丙肝已经实现了治愈的可能，乙肝尚待治愈创新疗法的突破。本文聚焦反义寡核苷酸（ASO）疗法、RNA干扰（RNAi）疗法、治疗性疫苗与免疫调节、T细胞疗法的最新进展，探讨乙肝治愈的可能性。本期内容01国内企业创新动态02自体HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG10103国际领先疗法快览04总结与展望 【01 国内企业创新动态】2025年7月，舶望制药和正大天晴相继宣布终止其已推进至临床Ⅱ期的慢性乙型肝炎治疗药物BW-20507、TQA3605片开发。主要理由为“临床试验策略调整”、“基于商业考虑”。正大天晴丨TQA3605TQA3605是正大天晴药业研发的一款衣壳抑制剂，目前处于II期临床。2025年7月25日，正大天晴主动终止了一项评估TQA3605片联合恩替卡韦治疗初治、HBeAg阳性慢性HBV感染者的疗效和安全性的II期临床试验（NCT06990776/CTR20251402），显示原因为企业基于商业考虑决定终止该项试验，与本品的安全性和有效性无关。至此，TQA3605还有一项II期试验和一项Ib/IIa期试验仍在进行中：这项II期试验（NCT06644417/CTR20243879）旨在评估TQA3605片联合NAs治疗LLV患者的有效性和安全性，目前还在招募中；Ib/IIa期试验（NCT06150014/CTR20233364）旨在评估TQA3605片单药或联合NAs治疗初治或经治慢乙肝患者的疗效和安全性，招募已完成。舶望制药BW‑20507最新进展2025年7月16日，舶望制药主动终止了评估BW-20507单药在慢乙肝患者中有效性和安全性的II期临床试验（CTR20251532），显示原因为临床策略调整。但2025年6月3日，CDE官网显示，舶望制药在研的针对慢性乙型肝炎病毒感染的创新产品BW-20507注射液拟纳入突破性治疗品种。BW-20507是一种靶向HBV 信使 RNA S 区域的小干扰 RNA（siRNA）分子。该药物在EASL 2025大会Late-Breaker（最新突破专题）公布的I/IIa期临床数据令人振奋：剂量依赖性HBsAg降低：患者皮下注射BW-20507（每4周一次，共3剂）后，200mg和400mg组最大HBsAg平均降幅可达2.9–3.2 log₁₀ IU/mL。HBsAg清除率：基线HBsAg＜1000 IU/mL的患者中，有56%（5/9例）在研究期内达到HBsAg清除。HBV DNA抑制：对于未使用核苷类似物（NA）的初治患者，也观察到强劲的HBV DNA抑制。安全耐受良好：所有剂量组均未见严重安全性问题，BW-20507展现出良好耐受性，为后续研究提供了基础。舶望团队指出，这些数据代表了慢乙肝功能性治愈研究的重要进展，仅用三剂BW-20507就有患者出现HBsAg消失，在其他siRNA单药中极为罕见，为乙肝患者带来了新希望。基于此结果，舶望计划2025年下半年启动BW-20507的IIb期临床研究：单药IIb预计于2025年第二季度启动，联合疗法IIb预计于第三季度启动，旨在进一步评估BW-20507实现功能性治愈的潜力。该进展不仅提升了国内HBV RNAi药物研发信心，也有望加速行业对功能性治愈路径的重视。浩博医药丨AHB-1372025年7月22日，浩博医药正式宣布，CDE已批准其核心候选药物 AHB-137 进入 III 期临床。AHB-137 是一种非偶联型反义寡核苷酸（ASO），靶向乙肝病毒（HBV）mRNA，可快速、深度降低 HBsAg，并诱导乙肝表面抗体（anti-HBs）血清转换，被寄望成为慢性乙型肝炎（CHB）“功能性治愈”的基石疗法。即将启动的 III 期研究是一项在中国开展的随机、双盲、多中心注册试验，计划招募超过 300 名正在接受核苷（酸）类似物（NA）抑制治疗的 HBeAg 阴性慢乙肝患者。受试者将以 2:1 比例随机分配至 AHB-137 300 mg 每周一次皮下注射 24 周或安慰剂组，主要终点为治疗结束时 HBsAg 持续低于 0.05 IU/mL 且 HBV DNA 低于 10 IU/mL；关键次要终点包括 HBsAg 血清学清除率、anti-HBs 阳转率、48 周随访的持久应答及安全性。研究预计 2026 年完成患者入组，2027 年递交上市申请。支撑 III 期启动的 IIb 期数据同样亮眼。2025 年 5 月公布的开放标签、随机、多中心 IIb 研究中，64 例 HBeAg 阴性患者被分配至 16 周或 24 周 300 mg 治疗组：•  24 周组 75%（24/32）达到主要终点，54% 实现 anti-HBs 血清转换；•  16 周组 66%（21/32）达到主要终点，33% 出现抗体；•  超过 80% 的应答者在 12 周内即实现 HBsAg 清除；•  ≥3 级不良事件发生率低于 10%，最常见为注射部位反应和轻度 ALT 升高，无严重药物相关不良事件或停药。挚盟医药丨ZM-H1505R2025 年 6 月 25 日，药物临床试验与信息公示平台披露，挚盟医药登记了其自主研发的 HBV 核衣壳抑制剂 ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）用于慢性乙型肝炎治疗的首个 III 期临床试验，此前该药已获 CDE 突破性治疗药物认定。截图来源：药物临床试验与信息公示平台本次 III 期试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照及开放标签扩展试验，旨在评估 ZM-H1505R 联合核苷（酸）类似物（NAs）相较于 NAs 单药治疗，在至少接受 12 个月 NAs 单药治疗的慢性乙型肝炎患者中的疗效与安全性，计划国内入组 1300 人。主要研究终点是双盲期治疗 48 周时，两组达到完全病毒学应答（CVR，即 HBV DNA 定量 ≤10IU/mL）的受试者百分比差异。ZM-H1505R 作为 HBV 核衣壳抑制剂，能有效抑制 HBV 核衣壳形成，其全新化学骨架使其对 I、II 类 HBV 核衣壳抑制剂及核苷类药物耐药的突变病毒仍具良好抗病毒活性。腾盛博药BRII-179治疗性疫苗：BRII-179（VBI-2601）是一种基于病毒样颗粒的HBV疫苗，含有三种HBV包膜蛋白序列。腾盛近日公布的ENSURE II期（NCT05970289）队列4数据显示，该疫苗可用于精准富集有望达成治愈的患者：完成BRII-179疫苗免疫的患者中，先前对疫苗产生乙肝表面抗体的“应答者”在后续标准治疗结束时HBsAg清除率高达55.6%（10/18），而未应答患者仅10.0%（1/10）。这表明BRII-179可作为功能性治愈疗程的“预测工具”，帮助选择更易获益的目标人群。其他队列数据显示，BRII-835（VIR-2218）siRNA联合干扰素治疗组的最终HBsAg清除率也明显优于干扰素单用组。这些结果凸显了疫苗+基因沉默联合策略的优势。歌礼药业ASC22免疫调节单抗：ASC22（恩沃利单抗）为皮下注射PD-L1单抗，可恢复乙肝患者T细胞功能。据Ascletis公布的IIb期扩展队列结果，在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者中，联合核苷类似物治疗后有42.9%的患者实现了持续HBsAg清除。这一潜力说明ASC22可作为免疫调节治疗组件，帮助一部分低抗原负荷患者获得功能性治愈。【02 自体HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101】SCG Cell Therapy公司开发的SCG101是一款自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法，通过精准识别HBsAg表位，选择性靶向并清除HBV感染肝细胞及相关癌变细胞。SCG101 作用机制在2025年欧洲肝脏研究协会大会（EASL）上公布了1期临床（NCT06617000）关键数据，整理如下：抗病毒活性17例晚期HBV相关HCC患者单次输注后，94%在28天内HBsAg下降1.0–4.6 log₁₀，并在长达1年内持续保持≤100 IU/mL；23.5%实现HBsAg丢失。抗肿瘤活性47%患者出现可测量的肿瘤缩小，中位总生存期（OS）尚未达到，显示出持久生存获益潜力。安全性与耐受性仅94%出现短暂ALT升高，且14天内恢复；可管理的不良事件包括细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少及血小板减少，均可逆且可控。临床意义与未来SCG101在多次预处理的重症患者群体中，首次实现了持续HBsAg清除与肿瘤缩小双重疗效，填补了HBV相关HCC免疫治疗领域的空白。随着后续剂量探索与Ⅱ/Ⅲ期研究推进，SCG101有望为晚期肝癌患者带来全新、潜在功能性治愈方案。02 国际领先疗法快览 Bepirovirsen：首个申报上市的HBV ASO疗法在乙肝治疗领域，葛兰素史克（GSK）与Ionis Pharmaceuticals联合开发的Bepirovirsen备受瞩目。图源：威斯康星大学麦迪逊分校分子病毒研究所Bepirovirsen（GSK3228836）是一种靶向HBV全基因组mRNA的反义寡核苷酸，通过降解病毒转录本同时激活先天免疫通路，从而双重抑制HBV复制与清除HBsAg。Ⅱ期临床（B-Clear/B-Sure）：约30%患者在24周治疗后实现HBsAg丢失，且多数受试者在停药后继续维持低病毒载量。Ⅲ期规划：GSK已启动B-WellⅢ期项目，计划于2026年在美国、中国、欧洲和日本等主要市场提交上市申请，力争成为全球首个获批的乙肝功能性治愈药物GSK。监管加速：美国FDA已于2024年2月授予Bepirovirsen快速通道（Fast Track）资格，以加速其开发与审评进程。RG6346：RNAi疗法的先驱RG6346是罗氏与Dicerna合作开发的GalXC™平台下RNAi候选药，靶向HBV S基因mRNA，通过靶向降解抑制HBsAg表达与病毒复制。临床进展：自2021年起，RG6346已在多国开展Ⅱ期组合疗法试验，联用核苷（酸）类似物显示出良好耐受性和持久的HBsAg降低效果；中国Ⅱ期研究同步推进，彰显了在亚洲高流行区的开发重视度。作用机制优势：RNAi疗法能特异性沉默HBV mRNA，减少cccDNA转录产物，为功能性治愈提供关键辅助手段。上述案例说明，目前国内外均趋向联合治疗策略，将RNA干扰、免疫激活（疫苗、抗体）和传统抑制药物结合，以提高治愈率。实现理想的功能性治愈路线图需要多种方法协同作用（例如siRNA降低抗原负荷+疫苗或TCR细胞激活免疫+CI恢复T细胞功能），预期未来更多此类组合疗法将临床验证。04 总结与展望当前HBV功能性治愈研究已形成多路径并进的格局：除了前述RNA干扰和免疫疗法，精准T细胞疗法、免疫检查点抑制、B细胞抗体疗法等也在同步探索。综合已公布的创新疗法数据，可以预见未来几年功能性治愈方案将转向“组合拳”模式。正如WHO数据所示，对全球3亿HBV感染者而言，仅控制病毒已不足以根治流行病，功能性治愈的实现意义重大。通过RNAi降低病毒抗原、疫苗或TCR疗法激活免疫、加上免疫恢复剂，我们有望大幅提高治愈率。专家认为，随着这些新疗法成功推动，HBV“治愈时代”并非遥远梦想，而将给全球公共卫生带来深远影响。细致的患者筛选和精准用药策略也将成为关键，帮助更多患者摆脱长期用药，享受真正意义上的功能性治愈。乙肝功能性治愈的突破不仅将改善全球数亿患者的生活质量，还可能推动乙肝领域在诺贝尔生理学或医学奖上获得认可。正如2020年丙型肝炎病毒的发现者荣获诺贝尔奖一样，乙肝领域的重大突破同样值得期待。 ★

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。寂寂无闻的广生堂突然成妖。在近一个月的时间中，广生堂股价暴涨超220%。撬动股价持续上涨的诱因，正在于广生堂旗下子公司“广生中霖生物”所研发的抗乙肝病毒药物GST-HG141正式进入临床三期。凭心而论，临床三期距离最终成药仍有极大的不确定性，为何市场愿意给GST-HG141如此高的预期对价呢？这一切还是与“功能性治愈”乙肝的迫切需求密切相关。作为全球乙肝高负担国家，我国有7500万乙肝病毒携带者，任何临床突破皆可点燃百亿级市场的想象力。可现实却是，乙肝时至今日也没有能够“治愈”它的特效药。01乙肝为何难以攻克？时至今日，乙型肝炎依然披着神秘的面纱，发病机制尚未完全阐明。目前主流观点认为，肝细胞损伤并非乙肝病毒（HBV）在肝细胞内复制的直接结果，而是由T细胞毒反应介导。人感染HBV后，会引发细胞免疫与体液免疫应答，同时激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱。这些免疫反应在清除病毒的同时，也导致受感染肝细胞破裂、坏死，即肝病变。理论上来说，清除乙肝病毒即可实现乙肝治愈，但现实远没有这么简单。乙肝病毒侵入肝细胞后，会形成共价闭合环状DNA（cccDNA）——这种微型染色体结构能在肝细胞核内长期稳定存在，成为无法清除的“病毒库”。现有药物仅能抑制病毒复制，却无法根除cccDNA。即便血液中病毒载量清零，这些潜伏的cccDNA仍可在肝细胞内“休眠”数年甚至数十年，一旦停药便可能死灰复燃，迫使患者终身服药。其次，病毒与人体免疫系统的博弈加剧了清除难度。婴幼儿感染HBV时，免疫系统尚未成熟，易形成“免疫耐受”——虽能识别病毒抗原，却主动放弃攻击，任由病毒在肝细胞内繁殖。这种耐受状态可维持数十年，使病毒“和平潜伏”肝脏而无明显炎症。成年感染者虽能启动免疫反应，但长期病毒暴露会导致特异性T细胞“耗竭”：这些本应清除感染细胞的免疫细胞，表面过量表达PD-1、CTLA-4等抑制性受体，如同被戴“枷锁”，失去杀伤能力。HBV大量分泌的表面抗原（HBsAg）会“迷惑”免疫系统，抑制B细胞产生中和抗体，形成“免疫沉默”循环。图：慢性乙肝的自然病程，来源：东北证券同时，病毒的高变异性构成另一重障碍。HBV的复制依赖逆转录酶，但这种酶缺乏校正功能，导致病毒基因组频繁突变。这些变异不仅能重塑病毒蛋白结构，使药物靶点失活（如核苷类药物耐药突变），更可伪装抗原表位逃避免疫识别。拉米夫定等早期药物就因高达70%的耐药率而逐渐被淘汰。更复杂的是，同一患者体内可能同时存在多种变异株，形成“病毒准种”，如同一个不断进化的“病毒军团”，让单一药物难以全面覆盖。此外，肝脏微环境的“庇护”进一步强化了病毒的生存优势。慢性乙肝患者肝脏常伴随纤维化，过量胶原蛋白形成的纤维间隔既阻碍药物渗透，又通过低氧、高炎症因子环境稳定cccDNA表达。被病毒激活的枯否细胞分泌大量TGF-β，既促纤维化，又抑制T细胞抗病毒；活化的肝星状细胞释放细胞外基质，包裹感染肝细胞形成物理免疫隔离层，阻碍免疫细胞清除。这种“病毒-炎症-纤维化”的恶性循环，使乙肝治疗陷入“越治越复杂”的困境，更让乙肝成为 “无法根治”的代名词，也不断倒逼乙肝治疗药物在探索中不断破局。 02乙肝药物进化史乙肝治疗历史最早可追溯至二十世纪中叶，其发展脉络与人类对病毒生物学特性的认知深度紧密相关。在病毒机制尚未明晰的年代，医生面对乙肝几乎束手无策。临床仅有维生素、肝泰乐（葡醛内酯）、肌苷片等护肝药物，它们通过减轻肝脏炎症反应缓解症状，却无法阻止病毒复制。这一阶段实质是“未治疗”状态，药物仅能安抚受损的肝脏，对病毒本身毫无威慑力。直至1986年干扰素α获批，才开启了抗病毒治疗的新纪元。干扰素通过激活宿主免疫应答实现病毒抑制，却因不足30%的应答率和严重的流感样症状、骨髓抑制等副作用，让多数患者望而却步。1998年首个核苷类药物拉米夫定上市，通过抑制病毒逆转录酶终止DNA链延伸，短期内可将病毒载量降低数万倍，但其1年耐药率高达20%，5年累积耐药率超70%，迫使临床快速迭代出第二代阿德福韦酯。然而，后者抗病毒效力较弱且存在肾毒性，仅能作为补救治疗选择。2005年恩替卡韦与替诺福韦（TDF）的问世重塑乙肝治疗格局，这两种药物通过强化对病毒逆转录酶的抑制，将HBV DNA阴转率提升至90%以上，五年耐药率低于1.2%。但这类药物仍存在致命缺陷：无法清除肝细胞核内的 cccDNA，导致患者需终身服药。即便病毒载量持续检测不到，停药后5年内复发率仍超过50%，而长期用药更伴随肾损伤与骨代谢风险。在TDF的基础上，吉利德于2016年推出了富马酸丙酚替诺福韦（TAF），通过前药设计精准递送活性成分至肝脏，在保持疗效同时将肾毒性风险压降90%，骨安全性显著提升。然而，即使被外界称为“乙肝神药”，TAF的HBsAg清除率仍徘徊于3%以下，“抑制而非治愈”的局限仍未突破。面对困境，当前乙肝治疗的理想目标是功能性治愈，即经有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转（伴或不伴HBsAg血清学转换），残留cccDNA可长期存在，但肝脏炎症缓解、肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。“功能性治愈”的破局方向，主要依赖于联合疗法与新型药物双轨并行。siRNA联合免疫调节剂通过降解病毒mRNA解除免疫抑制，同时激活耗竭T细胞，将功能性治愈率从不足10%提升至30%，其中低HBsAg（<1000 IU/mL）患者可达47%。反义寡核苷酸（ASO）如Bepirovirsen及国产AHB-137，可精准沉默病毒基因，同步压制HBsAg与HBV DNA，并干预cccDNA转录产物。核衣壳调节剂（如广生堂GST-HG141）通过干扰衣壳组装阻断病毒成熟，间接耗竭cccDNA库，其与HBsAg抑制剂（如GST-HG131）联用有望快速清除抗原，为免疫反攻创造窗口。免疫疗法探索同步突破。治疗性疫苗（如BRII-179）联合抗病毒药，重塑特异性免疫应答；免疫检查点抑制剂靶向T细胞耗竭关键通路（如PD-1），逆转免疫微环境抑制。二者通过干预免疫负调控网络（如USP21基因相关通路），破解免疫耐受困局，形成与直接抗病毒药物的协同杀伤力。历史经验昭示，治愈瓶颈的突破，永远依赖颠覆性技术。当全球乙肝药物研发陷入“抑制而非治愈”的困局，中国药企正悄然开辟破局新战场。03静待破局者在乙肝疫苗接种与病毒检测的普及之下，我国乙肝病毒感染者大幅下降。第四次全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，2024年我国乙肝病毒表面抗原阳性率降至5.86%，对应慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约7500万人，较2014年的9300万例下降19.4%。尤为突出的是，5岁以下儿童阳性率仅0.3%，这一成果助我国提前达成世界卫生组织西太区乙型肝炎防控目标。然而慢性乙肝患者存量仍高达2000万例，居我国传染病发病率首位，公共卫生挑战依然严峻。同时这7500万携带者对“功能性治愈”的迫切需求，正推动千亿级市场重构。现有药物仅能抑制病毒复制，创新疗法成为产业变革核心引擎。在这轮产业变革中，国内药企正通过差异化布局，在联合疗法、免疫调控等前沿领域形成独特竞争力，重塑全球乙肝治疗格局。近期大涨的广生堂采用“三联疗法”策略：其核心药物口服衣壳抑制剂GST-HG141通过干扰病毒衣壳组装阻断cccDNA补充，同步推进III期临床；口服HBsAg抑制剂GST-HG131单药即可清除87%表面抗原，瓦解免疫抑制屏障。二者联合核苷类药物形成 “三链齐断”机制——同步阻断病毒复制、耗竭cccDNA库及清除残余抗原，该方案已入选国家审评审批绿色通道，有望成全球首个口服治愈方案。不过，衣壳抑制剂领域中，东阳光药的甲磺酸莫非赛定（GLS4）和挚盟医药的ZM-H1505R也已进入III期临床，这个赛道的竞争或将愈演愈烈。而在小核酸药物领域，舶望制药BW-20507靶向HBV mRNA S区域，每4周皮下注射一次，在基线HBsAg<1000IU/mL患者中实现56%的HBsAg清除率。同类布局企业还包括腾盛博药（Elebsiran）、星耀坤泽（HT-101）、恒瑞医药（HRS-5635）、正大天晴（TQA-3038）、浩博医药（AHB-137）等项目。联合疗法成为攻克“功能性治愈”核心战场，siRNA+衣壳抑制剂、ASO+免疫检查点阻断剂、治疗性疫苗+核苷类药物等组合，以时空序贯策略破解病毒潜伏、免疫耗竭与抗原负荷的“三角困局”。如恒瑞医药 HRS9950（TLR8激动剂）联合ASO方案，先以ASO降解抗原解除免疫抑制，再用TLR8激动剂激活耗竭T细胞恢复监视，实现协同破防。从病毒构筑的顽固壁垒，到药物迭代的不懈突破，再到中国方案的集体突围，“次世代”乙肝战局的核心始终围绕着千万患者对“治愈”的热切渴望。而新兴疗法的持续突破，正让乙肝治愈从不可能一步步靠近现实。但机会的另一面则是风险，大批入局的企业中注定会出现一批失败者。这场“千亿”战局的背后，或许就是万丈悬崖。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：医曜往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。