Beijing Golden Tang Medicine Science & Technology Development Co., Ltd.

每周药品注册获批数据，分门别类呈现，一目了然。(5.27-6.2）小编收到有些用户反应，不想收到咱们每周文章的推送提醒，而有些用户又特别需要这个提醒，在小编强烈要求下，我们给力的程序员终于实现了可以关闭提醒的功能，这个绝对全网独一家喔，不想收到提醒的，只要在信狐药迅对话框内回复关键词“拒收文章提醒”，那么就可以不受推送的打扰啦!新药上市申请药品名称企业注册分类受理号依沃西单抗注射液康方赛诺医药有限公司1CXSS2300061地舒单抗注射液山东博安生物技术股份有限公司3.3CXSS2300014精蛋白锌赖脯胰岛素混合注射液(50R)江苏万邦生化医药集团有限责任公司3.3CXSS2200071国;CXSS2200071人凝血酶原复合物深圳市卫光生物制品股份有限公司3.4CXSS2200091国;CXSS2200091新药临床申请药品名称企业注册分类受理号盐酸杰克替尼片苏州泽璟生物制药股份有限公司1CXHL2400298盐酸杰克替尼片苏州泽璟生物制药股份有限公司1CXHL2400297盐酸希美替尼片中国科学院上海药物研究所1CXHL2400288D-1553片益方生物科技(上海)股份有限公司1CXHL2400287ABP1618片上海爱博医药科技有限公司1CXHL2400285ABP1618片上海爱博医药科技有限公司1CXHL2400284FC084CSA片中山医诺维申新药研发有限公司1CXHL2400283FC084CSA片中山医诺维申新药研发有限公司1CXHL2400282替古索司他片信达生物制药(苏州)有限公司1CXHL2400278替古索司他片信达生物制药(苏州)有限公司1CXHL2400277替古索司他片信达生物制药(苏州)有限公司1CXHL2400276盐酸安罗替尼胶囊正大天晴药业集团股份有限公司2.4CXHL2400295盐酸安罗替尼胶囊正大天晴药业集团股份有限公司2.4CXHL2400294盐酸安罗替尼胶囊正大天晴药业集团股份有限公司2.4CXHL2400293吸入用盐酸溴己新溶液江苏正大清江制药有限公司3CYHL2400062吸入用盐酸溴己新溶液江苏正大清江制药有限公司3CYHL2400061酒石酸匹莫范色林胶囊江苏艾立康医药科技有限公司3CYHL2400060拉米地坦片江苏恩华药业股份有限公司3CYHL2400059拉米地坦片江苏恩华药业股份有限公司3CYHL2400058氟比洛芬凝胶贴膏浙江百代医药科技有限公司4CYHL2400057注射用重组酰化胰高血糖素样肽2类似物重庆派金生物科技有限公司1CXSL2400204注射用DB-1305映恩生物制药(苏州)有限公司1CXSL2400196DP303c注射液石药集团巨石生物制药有限公司1CXSL2400195DP303c注射液石药集团巨石生物制药有限公司1CXSL2400194贝伐珠单抗注射液百奥泰生物制药股份有限公司2.2CXSL2400202贝伐珠单抗注射液百奥泰生物制药股份有限公司2.2CXSL2400201仿制药申请药品名称企业注册分类受理号阿瑞匹坦注射液江苏康禾生物制药有限公司3CYHS2302273盐酸丙美卡因滴眼液合肥立方制药股份有限公司3CYHS2301650注射用拉氧头孢钠江苏江丰医药科技有限公司3CYHS2300871左氧氟沙星注射液河北天成药业股份有限公司3CYHS2300402左氧氟沙星注射液河北天成药业股份有限公司3CYHS2300401注射用青霉素钠成都天之翼尚品医药科技有限公司3CYHS2300019国;CYHS2300019注射用青霉素钠成都天之翼尚品医药科技有限公司3CYHS2300018国;CYHS2300018注射用青霉素钠成都天之翼尚品医药科技有限公司3CYHS2300017国;CYHS2300017左氧氟沙星注射液国仁健康制药(北京)有限公司3CYHS2202080国;CYHS2202080醋酸维持液南京恩泰医药科技有限公司3CYHS2201921国;CYHS2201921醋酸维持液南京恩泰医药科技有限公司3CYHS2201920国;CYHS2201920地氯雷他定口服溶液锦州奥鸿药业有限责任公司3CYHS2201876盐酸氨溴索滴剂北京民康百草医药科技有限公司3CYHS2201643国;CYHS2201643阿立哌唑口服溶液沈阳天邦药业有限公司3CYHS2201311国;CYHS2201311铝碳酸镁混悬液浙江寰领医药科技有限公司3CYHS2201322国;CYHS2201322奥硝唑片福安药业集团烟台只楚药业有限公司3CYHS2201100国;CYHS2201100多种微量元素注射液(I)洋浦京泰药业有限公司3CYHS2200906国;CYHS2200906阿立哌唑口腔崩解片瑞阳制药股份有限公司3CYHS2200439国;CYHS2200439吸入用布地奈德混悬液艾特美(苏州)医药科技有限公司4CYHS2302443氧武汉润桦辉氧气气瓶检验有限责任公司4CYHS2301933普拉洛芬滴眼液广东华南药业集团有限公司4CYHS2300908多索茶碱注射液山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司4CYHS2300616硝酸异山梨酯注射液山东新时代药业有限公司4CYHS2300442马昔腾坦片上海上药睿尔药品有限公司4CYHS2300472乙酰半胱氨酸颗粒河北龙海药业有限公司4CYHS2300348骨化三醇软胶囊四川科伦药业股份有限公司4CYHS2300302乙酰半胱氨酸颗粒四川海梦智森生物制药有限公司4CYHS2300251乙酰半胱氨酸颗粒四川海梦智森生物制药有限公司4CYHS2300250拉考沙胺注射液舒美奇成都生物科技有限公司4CYHS2300206拉考沙胺注射液舒美奇成都生物科技有限公司4CYHS2300205盐酸多柔比星脂质体注射液齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS2300202盐酸多柔比星脂质体注射液齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS2300201他达拉非片江西施美药业股份有限公司4CYHS2300217他达拉非片江西施美药业股份有限公司4CYHS2300216他达拉非片江西施美药业股份有限公司4CYHS2300215他克莫司颗粒杭州中美华东制药有限公司4CYHS2300146他达拉非片浙江康恩贝制药股份有限公司4CYHS2300061依折麦布片山东丹红制药有限公司4CYHS2300031国;CYHS2300031吡仑帕奈片江苏康缘药业股份有限公司4CYHS2202172国;CYHS2202172吡仑帕奈片江苏康缘药业股份有限公司4CYHS2202171国;CYHS2202171硫酸羟氯喹片苏州长征-欣凯制药有限公司4CYHS2202067国;CYHS2202067恩他卡朋片福建省宝诺医药研发有限公司4CYHS2202051国;CYHS2202051磷酸特地唑胺片齐鲁制药(海南)有限公司4CYHS2202036国;CYHS2202036间苯三酚注射液亚宝药业集团股份有限公司4CYHS2202024国;CYHS2202024他达拉非片好医生药业集团有限公司4CYHS2202010国;CYHS2202010卡贝缩宫素注射液海南中和药业股份有限公司4CYHS2201993国;CYHS2201993非布司他片涿州东乐制药有限公司4CYHS2201938国;CYHS2201938孟鲁司特钠颗粒山东华铂凯盛生物科技有限公司4CYHS2201928国;CYHS2201928甲磺酸雷沙吉兰片浙江华海药业股份有限公司4CYHS2201914国;CYHS2201914马来酸茚达特罗吸入粉雾剂健康元药业集团股份有限公司4CYHS2201835国;CYHS2201835注射用唑来膦酸浓溶液山东新时代药业有限公司4CYHS2201794国;CYHS2201794盐酸昂丹司琼注射液石家庄四药有限公司4CYHS2201678国;CYHS2201678盐酸昂丹司琼注射液石家庄四药有限公司4CYHS2201677国;CYHS2201677盐酸奥洛他定滴眼液艾尔健康眼药(辽宁)有限公司4CYHS2201628国;CYHS2201628醋酸加尼瑞克注射液深圳翰宇药业股份有限公司4CYHS2201612国;CYHS2201612酒石酸溴莫尼定滴眼液艾尔健康眼药(辽宁)有限公司4CYHS2201598国;CYHS2201598甲钴胺片浙江京新药业股份有限公司4CYHS2201586国;CYHS2201586西格列汀二甲双胍片(II)惠升生物制药股份有限公司4CYHS2201496国;CYHS2201496西格列汀二甲双胍片(I)惠升生物制药股份有限公司4CYHS2201495国;CYHS2201495注射用氯诺昔康知和(山东)大药厂有限公司4CYHS2201438国;CYHS2201438枸橼酸坦度螺酮片江苏百奥信康医药科技有限公司4CYHS2201415国;CYHS2201415熊去氧胆酸胶囊绍兴来多科技有限公司4CYHS2201412国;CYHS2201412盐酸莫西沙星滴眼液广州仁恒医药科技股份有限公司4CYHS2201299国;CYHS2201299注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠福安药业集团庆余堂制药有限公司4CYHS2201229国;CYHS2201229注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠福安药业集团庆余堂制药有限公司4CYHS2201228国;CYHS2201228注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠福安药业集团庆余堂制药有限公司4CYHS2201226国;CYHS2201226头孢地尼胶囊海南日中天制药有限公司4CYHS2201279国;CYHS2201279酒石酸美托洛尔片翎耀生物科技(上海)有限公司4CYHS2201191国;CYHS2201191酒石酸美托洛尔片翎耀生物科技(上海)有限公司4CYHS2201190国;CYHS2201190碳酸镧咀嚼片仁合益康集团有限公司4CYHS2201134国;CYHS2201134碳酸镧咀嚼片仁合益康集团有限公司4CYHS2201133国;CYHS2201133盐酸达泊西汀片瑞阳制药股份有限公司4CYHS2201132国;CYHS2201132盐酸达泊西汀片瑞阳制药股份有限公司4CYHS2201131国;CYHS2201131吡仑帕奈片西安远大科创医药科技有限公司4CYHS2201092吡仑帕奈片西安远大科创医药科技有限公司4CYHS2201091头孢克洛干混悬剂苏州第三制药厂有限责任公司4CYHS2200891国;CYHS2200891缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)宁波科尔康美诺华药业有限公司4CYHS2200835国;CYHS2200835钆贝葡胺注射液上海司太立制药有限公司4CYHS2200367国;CYHS2200367丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液上海方予健康医药科技有限公司4CYHS2200372国;CYHS2200372甲钴胺片北京春风药业有限公司4CYHS2102249国;CYHS2102249进口申请药品名称企业注册分类受理号盐酸替洛利生片Bioprojet Pharma5.1JXHS2300058盐酸替洛利生片Bioprojet Pharma5.1JXHS2300057醋酸氟氢可的松片ASPEN PHARMA TRADING LIMITED5.1JXHS2300033依西美坦片Cipla Ltd.5.2JYHS2200048国;JYHS2200048达格列净片M/s Cipla Ltd.5.2JYHS2101019国;JYHS2101019Balcinrenone达格列净胶囊AstraZeneca AB1JXHL2400064Balcinrenone达格列净胶囊AstraZeneca AB1JXHL2400063TAR-210Janssen Research & Development, LLC2.2;2.4JXHL2400065呼吸道合胞病毒减毒活疫苗Sanofi Pasteur Inc.1.1JXSL2400058MK-7240注射用浓溶液Merck Sharp & Dohme LLC1JXSL2400063MK-7240注射液Merck Sharp & Dohme LLC1JXSL2400062BudigalimabAbbVie Inc.1JXSL2400061中药相关申请药品名称企业注册分类受理号柴桂解感颗粒山东中医药大学1.1CXZL2400016温肺定喘颗粒山东康众宏医药科技开发有限公司1.1CXZL2400015注：橙色字体部分结论为不批准或收到通知件；

近日， Maruho株式会社（总部日本大阪府，以下简称“ Maruho”）全资子公司玛路弘医药科技(北京)有限公司（以下简称“玛路弘医药（北京）”）开业仪式在北京嘉里大酒店隆重举行。日本国驻华大使金杉宪治、Maruho中国合作伙伴、Maruho企业代表等近四十名嘉宾出席活动，共同见证这一重要时刻。仪式上，各位领导和嘉宾纷纷对玛路弘医药（北京）的开业表达了热烈祝贺。金杉宪治还表示，大使馆将不遗余力提供支持，同时期待为玛路弘医药（北京）及在华日资医药业界整体的发展做出贡献。剪彩仪式Maruho是一家创立于1915年的百年制药公司，致力于通过药物研究、开发、生产和信息提供，为特应性皮炎、粉刺（痤疮）、银屑病、多汗症和感染等多种皮肤病患者提供服务。目前，该公司业务主要覆盖医疗药品、诊断试剂、医疗器械和化妆品四大领域。截至2023年10月，Maruho已经有超过30款处方药进入市场，包括寻常性痤疮药物过氧苯甲酰、阿达帕林，特应性皮炎药物奈莫利珠单抗和抗感染药物法罗培南钠等产品。同时，Maruho还针对皮肤病患者推出了多款诊断试剂，如单纯疱疹病毒试剂盒、甲癣抗原试剂盒。镜开仪式公开数据显示，Maruho外用处方药市场份额在日本排名第一，口碑声誉也广受医生认可，是日本皮肤科行业当之无愧的领导者。为将领先产品带给全球更多皮肤病患者，Maruho相继在美国、德国等多个国家和地区设立子公司，并与中外制药、诺华、安斯泰来、Incyte、北京国仁堂等药企达成合作，共同开发和商业化创新皮肤病产品。截至2023年9月底，Maruho在全球拥有超过1500名员工。2023年10月，为进一步拓展公司业务和惠及全球皮肤病患者，Maruho在启动的中期管理计划中提出了“在全球扩张中迈出新的一步”，制定并执行包括中国在内的亚洲国家和地区的业务战略。同年12月26日，Maruho在中国设立全资子公司玛路弘医药（北京），由冨田裕担任公司董事长，滨出雅裕担任总经理，主要进行Ｍaruho在华业务的战略策划。其实早在2018年2月，Maruho就通过与北京国仁堂合作成功将小儿法罗培南钠颗粒推向了中国市场。此次玛路弘医药（北京）的设立，体现了Maruho对中国广大市场的看好和深耕中国的决心，有望为中国皮肤病患者带来更多治疗选择。了解日本国驻华大使馆对玛路弘医药（北京）开业仪式的报道，请访问日本国驻华大使馆官网 https://www.cn.emb-japan.go.jp/itpr_ja/00_001186.htmlCopyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注低剂量盐酸二甲双胍片餐后生物等效性试验来源《中国新药杂志》2023年第32卷第4期作者孙明利，许馨文，魏雅丽，白海红，刘龙，佟媛旭，王瑜，刘晨，张薇，刘慧娟，李璞，李银娟，刘菊，雷春璞，王兴河首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室北京国仁堂医药科技发展有限公司摘要目的：研究餐后状态下单次口服受试制剂盐酸二甲双胍片与参比制剂盐酸二甲双胍片在健康受试者体内的药动学及其生物等效性。观察2种制剂在健康受试者中的安全性。方法：入选36例健康受试者，随机分成2组，每组各18例，进食高脂餐后单次口服受试制剂或参比制剂，于给药0h（进餐结束后、给药前）和给药后1，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，7，8，10，12和24h采集血样，检测血浆二甲双胍浓度。本项试验为两周期、交叉给药，清洗期为7d。采用PhoenixTM WinNonlin®8.1软件进行非房室模型药动学参数估算，采用SAS 9.4软件进行统计描述与生物等效性评价分析。如果受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（Cmax，AUC0~t，AUC0~∞）几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%等效区间内，则证明两制剂生物等效。结果：36例受试者中有1例因不良事件脱落。受试制剂与参比制剂的主要药动学参数：Cmax分别为（418.42±94.72）和（399.52±79.49）ng·mL-1，AUC0~t分别为（3402.04±803.32）和（3219.06±704.13）ng·h·mL-1；AUC0~∞分别为（3458.50±815.42）和（3276.11±715.12）ng·h·mL-1；二者Cmax和AUC0~t，AUC0~∝几何均值比及其90%置信区间分别为103.11%（98.69%~107.72%），104.73%（100.11%~109.57%）和104.63%（100.03%~109.44%），均在80.00%~125.00%的生物等效区间内。试验过程中未发生严重不良事件和非预期不良事件。结论：受试制剂与参比制剂在中国健康受试者餐后单次口服给药条件下具有生物等效性，2种制剂安全性和耐受性好。关键词低剂量；盐酸二甲双胍片；餐后；生物等效_正文_糖尿病是困扰全球的慢性疾病，中国为糖尿病大国[1-2]，二甲双胍为2型糖尿病一线治疗药物[3-4]。原研药盐酸二甲双胍片不能满足中国医药市场，仿制药一致性评价在中国尤为重要。首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室于2019年3月6日至2019年4月12日研究在餐后状态下单次口服受试制剂（北京中新药业股份有限公司生产，盐酸二甲双胍片，规格为0.25g）和参比制剂（日本新药株式会社生产，商品名：Glyc⁃oran®，规格为0.25g）的生物等效性，报道如下。材料与方法1 材料1.1 药品受试制剂（test preparation，T）：北京中新药业股份有限公司生产的仿制盐酸二甲双胍片，批号：171201，规格：每片0.25g，纯度：99.993%，有效期至2020年11月，室温密闭保存。参比制剂（reference preparation，R）：日本新药株式会社（Nippon Shinyaku Co. ，Ltd. ）生产的盐酸二甲双胍片，批号：356501，规格：每片0.25g，纯度：99.987%，有效期至2019年8月，气密容器、室温保存。以上2种制剂均由北京国仁堂医药科技发展有限公司提供。1.2 仪器液相色谱泵Shimadzu LC30AD，自动进样器Shimadzu SIL30AC MP，质谱仪Sciex API5500，分析天平Mettler Toledo XPE204/Mettler Tole⁃do XPR6UD5，离心机Thermo Pico17/Thermo Sorvall ST40R，液体处理机Tomtec Quadra4LTD System，振荡器/多管涡旋混合仪LP Vortex Mixer/DMT⁃2500。数据采集和积分软件Analyst（版本1.6.3），计算软件Watson LIMS（版本7.5），其他数据处理软件Mi⁃crosoft Excel（版本2013）。2 受试者选择2.1 入选标准①健康志愿者，年龄≥18周岁。②体重指数为19.0~28.0kg·m-2，男性体重≥50.0kg，女性体重≥45.0kg。③具有与医护人员正常交流能力，依从性好。2.2 排除标准①入选前3个月内参加过任何药物试验或使用过本试验药物者。②试验前筛选过程中发现任何有临床意义的异常者。③既往有消化系统疾病或者有消化系统手术史（阑尾炎除外）影响药物吸收者。④吸烟、饮酒或药物滥用者。⑤有传染性疾病者。⑥试验开始前2周内使用过任何其他药物者。⑦有显著变态反应史者，特别是对二甲双胍及辅料过敏者。⑧入选前3个月内失血或献血≥400mL者。⑨妊娠试验阳性者；拒绝有效避孕至试验结束后6个月者。⑩不能耐受静脉穿刺采血者。本项试验共筛选132例受试者，纳入36例，汉族33例（91.67%，33/36），哈萨克族1例（2.78%，1/36），蒙古族2例（5.56%，2/36）；年龄（34.78±9.44）岁，男性27例（75.0%，27/36），体重（66.81±9.43）kg，身高（166.55±7.95）cm，体重指数（24.06±2.61）kg·m-2；本项研究获得首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准（批件号：2018Y136）；所有受试者均充分知情并签署知情同意书。3 试验方法采用SAS9.4选择1∶1区组随机方法产生给药随机表，入选的36例健康受试者随机分成2组。服药前禁食10h，服药前30min进食高脂餐，20min完成，根据随机表分别在不同周期餐后单次口服T/R0.25g。2周期间的清洗期为7d。受试者于每周期给药0h（进餐结束后、给药前）和给药后1，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，7，8，10，12和24h采集血样，每次取全血约4mL至K2⁃EDTA抗凝真空采血管中。1h内离心[（2500±20）g，2℃~8℃，10min]，将血浆分置于2支冻存管中，作为待测样本和备份样本，1h内放置于-20℃（-10℃~-30℃）冰箱中，24h内转移至-70℃（-60℃~-90℃）冰箱中保存。4 测定方法与样品处理4.1 色谱条件色谱柱型号：SeQuant ZIC⁃HILIC（50mm×2.1mm，5μm）。流动相A：10mmol·L-1乙酰铵溶液，流动相B：乙腈。梯度洗脱：30%A、70%B，流速0.8mL·min-1，时间0.01~0.4min；0.4min开始洗脱液进质谱，1.2min洗脱液开始进废液，2.0min停止。柱温：40℃；进样量：5.00μL。4.2 质谱条件离子源：气帘气为30psi，离子源气体为1：55psi和2：55psi，离子源温度为550℃，加热板块置于ON，离子源电压为3000V。碰撞诱导解离（collision⁃activated dissociation，CAD）：5units；电离模式：电喷雾离子化（electroSpray ionization，ESI）、正离子模式、多反应监测（multiple reaction monitoring，MRM）。离子对：待测物和内标分别为二甲双胍和二甲双胍⁃d6，离子对质荷比分别为130.2/68.0和136.0/68.0，滞留时间均为100ms，碰撞能量（collision energy，CE）、碰撞室入口电压（entrance potential，EP）、碰撞室出口电压（collision cell exit potential，CXP）和去簇电压（declustering potential，DP）相同，分别为39，8，10和65V。4.3 血浆样品处理移取样品50.0μL至96孔板中，移取空白基质50.0μL作为空白样品、质控0样品（Quality Control0，QC0）。向标准曲线样品、质控样品、试验样品、QC0内加入50.0μL内标工作溶液（500ng·mL-1），向空白样品内加入50.0μL水∶乙腈（50∶50），涡旋混匀。加入300μL乙腈，封板后涡旋混合约2min（约1000g），再离心（4000g，10min）。另取一96孔板，每孔加150μL水∶乙腈（50∶50），加入150μL上层有机相并混匀，封板后离心（3000g，1min）。将样品转移至仪器进行上机检测或存放在室温条件下等待进样。5 方法学考察与评价5.1 选择性通过分析不同批次或个人空白血浆样品以评估方法的选择性，6个不同批次或个人的血浆至少处理一个样品进行检测分析。在空白血浆中化合物保留时间检测的峰面积不能大于该批次制备的化合物定量下限平均峰面积的20%，在空白血浆中内标保留时间检测到的峰面积都应小于该批次所有非空白样品中内标峰面积平均值的5.0%，6个空白样品必须全部通过接受标准。代表色谱图见图1。5.2 标准曲线及定量下限定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ）是可以精确地和准确地检测到二甲双胍的最低浓度水平，偏差必须在±20%之内，精密度（CV）必须≤20%。此方法验证二甲双胍的LLOQ浓度为2.00ng·mL-1，线性范围为2.00~1000ng·mL-1。采用2.00，4.00，20.0，100，300，600，900和1000ng·mL-1的标准品进行验证，测得二甲双胍的线性回归方程为y=0.001772x+0.000027，r2=0.9979。5.3 精密度、准确度和提取回收率通过重复检测（n=6）质控样品评估分析物的批内精密度和准确度，通过至少2d、至少3个分析批评估分析物二甲双胍的批间精密度和准确度。计算公式分别为：通过比较萃取后质控样品中分析物或内标的平均峰面积和加入化合物和内标的纯溶液中分析物的平均峰面积评估分析物或内标的绝对提取回收率。每个浓度测试6个平行样品，测试结果的相对标准差（relative standard deviation，RSD）应≤20%。采用质控样品进行批内和批间精密度和准确度、回收率检测结果均符合生物样品接受标准（表1）。5.4 基质效应精确量取20.0μL120ng·mL-1的工作液和400μL500ng·mL-1内标储备液，混匀，加2780μL稀释溶液（50∶50Water∶MeCN）得到低浓度稀释溶液；精确量取20.0μL的16000ng·mL-1工作液和400μL的500ng·mL-1内标储备液，混匀后加入2780μL稀释溶液（50∶50Water∶MeCN）得到高浓度稀释溶液。取6个单个人空白血浆各50.0μL，按照样品处理过程处理后，加入150μL样品低、高稀释溶液，通过分别比较基质样品和纯溶液样品中化合物和内标峰面积计算基质效应因子。使用生物基质相分析物与内标面积比和溶剂相分析物与内标面积比相比较得到归一化基质效应因子。5.5 稳定性在（37±2）℃条件下，将分析物加入新鲜全血中，配制得到全血质控样品，最终浓度与低浓度质控和高浓度质控浓度相同的2种质控样品。等量分装，分别在常温和4℃条件下保存0h（对照组），1h，2h，取出离心（4000g，5min），收集血浆样品，按照质控样品的处理方法对其进行处理和进样检测，验证全血中待测物稳定性。使用空白混合人血浆稀释高浓度质控、低浓度质控工作液20倍得到基质稳定性样品，分别在室温6h和-80℃22d以后按照样品处理过程处理后进样，考察基质的短期和长期稳定性。经过上述方法学考察与评价，表明血浆二甲双胍浓度测定标准曲线（范围：2.00~1000ng·mL-1）的试验方法，准确度、精密度、选择性、基质效应、回收率、稀释因子、稳定性等均符合国家标准，可以用于人血浆（含抗凝剂K2⁃EDTA）中二甲双胍浓度检测。6 统计学处理血药浓度数据采用Phoenix WinNolin 8.1软件（Pharsight Corporation，USA）进行非房室模型药动学参数估算并进行生物等效性评价；同时采用SAS9.4软件进行统计描述与分析。生物等效性评价：将Cmax，AUC0~t和AUC0~∞经对数转换后进行方差分析（ANOVA），以给药顺序、制剂、周期作为固定效应，受试者（顺序）作为随机效应；并对受试制剂与参比制剂的几何均值比的90%置信区间进行双侧t检验，若90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内，则判断为生物等效。非正态分布的计量资料用中位数及范围表示，两组间差异采用Wilcoxon秩和检验；正态分布的计量资料用xᢲ±s表示，两组间差异采用t检验。计数资料：以例数和百分数（n，%）表示，两组间差异采用卡方检验，如果期望值<5，则采用Fisher精确检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P<0.05被认为所检验的差别有统计学意义。结果1 血药浓度⁃时间曲线健康受试者餐后口服仿制盐酸二甲双胍片（0.25g，T）和原研Glycoran（0.25g，R）后的平均血药浓度⁃时间曲线见图2。2 药动学参数健康受试者餐后口服仿制盐酸二甲双胍片（0.25g，T）和原研Glycoran（0.25g，R）后的主要药动学参数见表2。3 生物等效性评价健康受试者餐后口服盐酸二甲双胍片受试制剂和参比制剂，受试者的Cmax，AUC0-t和AUC0-∝几何均值之比（T/R）分别为103.11%，104.73%和104.63%，其90%置信区间分别为98.69%~107.72%，100.11%~109.57%和100.03%~109.44%均落在80.00%~125.00%内，表明餐后口服二甲双胍受试制剂与参比制剂具有生物等效性，见表3。4 安全性评价本项试验36例受试者中有1例于第二周期给药（R）后由于发生不良事件“上呼吸道感染”脱落，其余35例受试者按照试验方案完成试验。服用受试制剂周期中，有6例受试者（16.67%，6/36）发生10例次药物相关的不良事件（Ⅰ级9例次，Ⅱ级1例次），在服用参比制剂周期中有4例受试者（11.11%，4/36）发生5例次药物相关的不良事件（Ⅰ级4例次，Ⅱ级1例次），随访所有不良反应均恢复正常，两组之间无显著性差异（P>0.05）。2种制剂均未发生严重不良事件和非预期不良事件。讨论本项试验为北京中新药业股份有限公司生产的仿制盐酸二甲双胍片（0.25g）上市前研究，严格按照国家药品监督管理局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》标准完成[5]。根据国家药品监督管理局公布的《仿制药参比制剂目录（第五批）》[6]，选择日本新药株式会社生产的Glycoran作为参比制剂。原研制剂的药动学研究报道其Tmax为（2.36±0.96）h，进食会延迟Tmax[7]，据此设定16个时间点，每次采集静脉血4mL。检测方法采用液相色谱⁃串联质谱分析法，是目前药物一致性评价广泛采用的检测方法[8-9]。本临床试验中2种制剂在中国健康受试者中无严重不良事件和非预期不良事件发生，安全性和耐受性好。盐酸二甲双胍片在临床有60余年的用药史，有充分数据证实药物安全性好[10]；低剂量盐酸二甲双胍片（0.25g）较普通剂量药物（0.85g）的不良反应发生率更低[8]。参考文献详见《中国新药杂志》2023年第32卷第4期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读