LakeShore Biopharma Co., Ltd.

佐剂是一种添加到疫苗中，通过提供炎症信号、调节抗原向免疫细胞的递送或两者兼具来增强疫苗的免疫原性，诱导更强免疫反应的非特异性的免疫增强剂。其作用机制是通过激活固有免疫细胞来增强疫苗的适应性免疫应答。核心是佐剂通过激活APC促进抗原递呈信号（信号1）和共刺激信号（信号2）的产生。图1：佐剂的核心作用机制作为疫苗的辅助成分，佐剂在疫苗研发过程中发挥着重要作用。专业人士认为，“佐剂对于疫苗”犹如“芯片对于手机”。一款理想的佐剂不仅可以增强免疫反应，使机体获得最佳的保护性免疫，还具有减少免疫物质用量、降低疫苗生产成本等重要作用。佐剂的发展史长达一百多年，目前使用最广泛的疫苗佐剂是铝佐剂，但近年来随着基因工程技术和生物技术的飞速发展，重组疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗等新型疫苗逐步被开发出来，传统的铝盐佐剂也无法满足这些新型疫苗的研发需要。由此，许多新型佐剂被开发和应用，同时也有越来越多的佐剂疫苗产品被开发和研究。1、疫苗佐剂的分类目前，国际上尚未确立统一的佐剂分类标准。根据其化学成分的差异，佐剂大致可分为矿化盐佐剂、油水乳液佐剂、脂质体佐剂、蛋白质佐剂、核酸类佐剂以及其他佐剂。矿化盐佐剂包括传统铝盐佐剂和纳米铝盐佐剂。铝盐佐剂是目前使用最广泛、稳定、安全、耐受和有效的疫苗佐剂，已应用于100多种获批的疾病预防疫苗。疫苗中最常用的铝盐佐剂主要是氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾这三种类型的盐。铝盐佐剂可以有效地诱导体液免疫反应，增强疫苗效果，并且安全性良好，副作用较少。不过其也存在一些缺点，如其无法有效地诱导细胞免疫反应，同时铝在机体内具有一定的毒性。纳米铝盐佐剂则是将纳米材料与铝盐佐剂结合，近年来的研究表明将这两者结合可以提高其活性。油水乳液佐剂由于其特殊结构，可延缓疫苗中抗原释放和清除速度，延长抗原的暴露时间。该类佐剂常见的有水包油乳佐剂和油包水乳剂。如MF59和AS03均是水包油乳佐剂，MF59是第一个被批准用于人类疫苗的非铝佐剂，是以角鲨烯、Span 85和Tween 80为主要成分，主要用于流感疫苗；AS03则是以表面活性剂Tween 80、角鲨烯和α-生育酚为主要成分，基于AS03佐剂开发的Pandemrix和Arepanrix H1N1流感疫苗已在全世界进行了大规模的接种。最早用于疫苗佐剂的乳剂是一种被称为弗氏佐剂的油包水乳剂。油包水（W/O）乳液有两种形式：完全弗氏佐剂（CFA），含有矿物油、表面活性剂和灭活结核分枝杆菌；不完全弗氏佐剂（IFA），不含灭活细菌，但成分与CFA相同。由于弗氏佐剂含有不能被人类代谢的矿物油，且结核分枝杆菌可能会导致肉芽肿，出于安全考虑，弗氏佐剂不适合用于人类疫苗中，而是用于某些大型动物疫苗中。脂质体佐剂无毒性且能降低抗原的毒性，在宿主体内可以自行降解。脂质体类似于生物膜，是由磷脂和胆固醇双分子层包裹抗原形成的超微球状制剂，既可以运输抗原，又可以作为疫苗的佐剂。研究表明，脂质体能够增强机体的体液免疫应答和细胞免疫应答。此外，脂质体的结构有助于将抗原递呈给抗原处理细胞。当然，脂质体也存在一些缺点，例如稳定性差、易氧化和生产成本高等。AS系列佐剂是由葛兰素史克研发的一系列基于脂质体的新型佐剂组合，其中AS01是最具代表性的一种。AS01含有单磷酸酰脂质A（MPLA）和皂苷QS-21两种免疫刺激物质，被广泛用于疫苗的开发和改进，以AS01为佐剂的RTS、S/AS01（Mosquirix）疫苗是针对疟疾开发的第一个疫苗，也是全球首款获得世界卫生组织正式授权的疟疾疫苗。AS04是通过将TLR4 激动剂分子吸附在铝上制备的一种脂质体佐剂，目前主要被批准用于人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（Cervarix）和乙肝疫苗（Fendrix）。蛋白质佐剂主要是由免疫细胞和一些非免疫细胞受刺激后合成和分泌的一种生物活性物质，通常是小分子多肽或糖蛋白，如IL-2、IL-12、GM-CSF等。它们一般属于细胞因子类，对Th细胞的分化起着重要作用，并能增强NK细胞和T淋巴细胞的功能，广泛调节机体的免疫反应。另外，某些非细胞因子来源的天然蛋白质也可作为疫苗佐剂使用，比如热休克蛋白、补体、CD40 配体等。蛋白质佐剂适用于DNA疫苗领域，但需深入研究解决成本高、流程复杂等问题。核酸类佐剂核酸及其合成类似物是激活Toll 样受体（TLRs）的候选疫苗佐剂，目前应用较多的核苷酸类佐剂主要是CpG寡核苷酸（CpGODN），可通过TLR9识别引起免疫反应，包括补体激活、调节Th1/Th2免疫应答、激活NK细胞和T细胞，促进细胞因子分泌，增强疫苗特异性的体液免疫和细胞免疫反应。CpG 1018、1826、2007是临床前和临床试验中最常用的佐剂。乙肝疫苗是2017年批准的第一个使用CpG ODN 1018佐剂的疫苗。除CpG ODN外，dsRNA、IL-12 DNA、interleukin-2/immunoglobulin (IL-2/Ig) DNA、Poly-ICLC都属于核酸类佐剂，分别被用于流感、HIV等疫苗的临床试验中。其他佐剂有如聚集体结构佐剂、复合佐剂等。天然或合成可降解高分子材料作为佐剂或抗原传递载体具有良好的生物相容性和安全性，不同粒径、不同表面电荷的佐剂在不同的pH条件下可能有不同的形态，可诱导广泛的免疫细胞类型，产生强大的细胞免疫。聚D，L-丙交酯-乙交酯（PLG）、聚D，L-乳酸-羟基乙酸（PLGA）、聚乙二醇和聚苯乙烯等是目前发现的一些聚集体结构佐剂。鉴于单一佐剂引发的免疫应答强度可能较低且偏向某一种类型而无法满足需求，因此出现了复合佐剂。复合佐剂可以基于载体型佐剂或多种非载体佐剂的组合来实现。以载体为基础的复合佐剂可将免疫刺激分子与疫苗一起通过抗原递送系统呈递到免疫细胞，最大程度发挥作用；非载体佐剂的复合可由多种免疫激动剂组成，靶向激活特异性模式识别受体，提供广泛的免疫应答。总的来说，佐剂经历了从传统佐剂到新型佐剂的的优化过程：传统无机盐类佐剂的安全性和有效性虽已经历了历史的考验，但是随着疫苗学的发展和疫苗技术的更新迭代，其已无法满足如今疫苗开发的需求，从而发展出了各类佐剂。2、国内在研的佐剂疫苗对于疫苗研发而言，一款优秀的佐剂足以直接改变一款疫苗的命运，就比如葛兰素史克的AS01佐剂让重组蛋白带状疱疹疫苗Shingrix变身为行业天花板，直接创造了一款“重磅炸弹”疫苗。新冠疫情爆发后，国内疫苗供应链被催化强大，新型佐剂的开发和应用也随之持续加速。在国内，已有部分企业开始布局佐剂的研发，且有越来越多佐剂疫苗处于开发中。比如瑞科生物，其已搭建了新型佐剂平台，且研发对标AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59等FDA批准的新型佐剂。而且值得注意的是，目前瑞科生物已构建的10余款重组疫苗在研产品均搭载了佐剂系统，包括铝佐剂、BFA01、BFA03、BFA04等，疫苗品种涵盖宫颈癌、带状疱疹、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染等重大疾病领域。还有湖岸生物（原依生生物），研发了皮卡佐剂。皮卡佐剂是一种靶向TLR3、RIG-I、MDA5受体的佐剂。能够通过激活先天免疫产生共刺激因子CD40、CD80、CD86，促进抗原呈递细胞的提呈、活化T淋巴细胞，最终同时促进特异性的细胞免疫和体液免疫应答，以获得更强的免疫反应。其在研的佐剂疫苗管线包括皮卡狂犬疫苗、皮卡乙肝疫苗等。此外，百克生物在研的吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗、RSV疫苗均使用了纳米铝佐剂，流感裂解疫苗则使用了BK-01佐剂；迈科康生物、怡道生物、绿竹生物以及华诺泰生物的重组带状疱疹疫苗，也均选用了不同的佐剂。表1：国内部分在研的人用佐剂疫苗产品研发管线不过，值得注意的是，由于佐剂对安全性要求高，且其作用机制非常复杂，同时存在工艺稳定放大较难、原材料来之不易等问题，其也成为疫苗行业的稀缺物种。从1920年至今，美国FDA批准的佐剂仅有7款。至于国内，目前正式批准用于人用疫苗的佐剂只有铝佐剂，且没有正式的生产企业和供应商，国内厂商多自行配制铝佐剂。国内在新型灭活疫苗研发生产技术体系创新以及规模化生产等方面全球领先，但在新型佐剂、新型递送、新型细胞基质等技术开发仍存在不足。目前，国内只有少数疫苗企业具备新型佐剂研发、生产能力。期待日后有更多国产佐剂及疫苗的突破，持续为人类健康构筑更坚固的防线。参考资料：[1]高然,傅生芳.人用疫苗佐剂研究进展[J].微生物学免疫学进展,2024,52(04):74-81.DOI:10.13309/j.cnki.pmi.2024.04.012.[2]张丽,卢畅,安明惠,等.疫苗佐剂的作用机制及研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(07):785-791.[3]张欣妍,石晓姿,赵永明.疫苗佐剂的作用机制及研究进展[J].神经药理学报,2023,13(06):55-64.[4]吴小红,李加.新型疫苗佐剂及给药途径[J].中国医药生物技术,2023,18(S1):1-9.[5]夏芯,朱雅文,周利,等.疫苗新型佐剂的作用机制和研发进展综述[J].中国疫苗和免疫,2023,29(04):474-482.DOI:10.19914/j.CJVI.2023083.[6]经典疫苗佐剂盘点：作用机制和佐剂平台.生物医药前沿.2023年09月04日.[7]100年仅6款产品获批，疫苗竞争背后的“佐剂”江湖.氨基观察.2022年06月30日.[8]各公司官网、CDE、药物临床试验登记与信息公示平台等.识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

北京 2025年5月11日 /美通社/ -- 5月9日，2025中国狂犬病学术年会在重庆隆重召开。 在本次狂犬病学术年会展区，湖岸生物（Nasdaq: LSB）携旗下明星产品依生君安®冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）创新升级 成果参展 ，并首发国内首款搭载"药液转移装置"的产品。本届学术年会上，湖岸生物以"科技护航生命，创新双重保护"为主题，通过产品展示、技术研讨及现场体验活动，向领域专家及行业伙伴展现了其在疫苗安全领域的突破性成果。 创新驱动，打造疫苗安全解决新方案 ‌ 作为中国人用狂犬病疫苗的领军企业，湖岸生物依托二十余年技术积淀，其核心产品依生君安®疫苗累计销量超1亿+剂次。学术会上发布的升级版新包装，通过卡爪定位、无针复溶、封闭式无菌连接等四大核心技术，系统性解决了疫苗复配污染、医护人员职业暴露及受种者疼痛等行业痛点。 湖岸生物首席执行官王旭在展区上表示："本轮焕新产品将逐渐重塑传统配液过程中"职业暴露和污染风险"的行业痛点，通过封闭式无菌连接技术赋能行业人性化、安全性升级。以"更少暴露、更少残留、高效精准"的优势，开启人用狂犬病疫苗临床注射安全新思路。" 行业认可，体验效果 佳 ‌ 展会首日，湖岸生物与来自全国近1000名专业人员进行了充分的交流。重庆市南岸区疾病预防控制中心副主任医师朱玲评价称："创新包装的技术不仅为行业树立了新的安全标杆，还推动了在注射环节中接种者和受种者的品质体验升级。" 首发体验，助力公共卫生安全升级 ‌ 本次发布的新包装疫苗凭借其创新设计，吸引了部分宠物圈达人的关注。有关达人在现场体验后指出，该产品通过无针复溶、新针注射，为在选择人用狂犬病疫苗种类中提供了更具普适性的解决方案，对打针怕疼的人相当友好。 科技赋能，推动行业标准升级 无针复溶，新针注射，双重保护。这一创新不仅是企业技术实力的体现，更是对"医患双保护"理念的践行，未来将持续以科技赋能医疗安全，为行业树立标杆，为生命保驾护航。"

北京 2025年4月24日 /美通社/ -- 2025年4月18日，湖岸生物（Nasdaq: LSB，曾用名：依生生物）在湖南省长沙市成功举办湖岸生物2025服务商年会暨湖岸生物依生君安 ® 冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）新包装（药液转移装置）上市会。会议邀请了护理医学领域权威专家以及湖岸生物的服务商一起见证上市。该新包装疫苗于2025年4月15日获得批签发，并计划于近日正式开始上市接种。 湖岸生物管理层与服务商代表合影留念 用心保护-开启人用狂犬病疫苗临床注射安全新思路 湖岸生物深耕人用狂犬病疫苗领域二十二年，此次上市的新包装（药液转移装置）在过去稳定安全使用超1亿 + 剂次的人用狂犬病疫苗的基础上，进行了更前沿的包装升级。 湖岸生物首席执行官CEO王旭表示："为解决复配中不洁微粒的污染、医护人员接种过程中职业暴露以及针尖受钝后导致受种者更疼的痛点，提升安全接种体验，湖岸生物推出国内首款采用药液转移器装置的人用狂犬病疫苗，此次升级具有 四大核心优势，具备差异化竞争力，标志着人用狂犬病疫苗的品质迈向新阶段。 " 该产品沿用目前国内最广泛用于培养人用狂犬病疫苗的Vero细胞（在中国批签发占比约90% [1] ）。但不同于其他冻干制剂抽取设备，该产品有特殊设计的卡爪、穿刺器和吸头。分别用于定位、药液吸取和无针复溶。升级后的产品可实现自动卡位、无针复溶、新针注射，使接种更便捷安全。同时保护医护人员避免针刺伤，规避职业暴露风险。由于采用特殊的穿刺器，可同时减少复配过程中不洁微粒的污染而降低其致炎风险 [2] 。 依生君安®冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）新包装（药液转移装置） 福建省厦门护理协会理事长张锦辉女士对依生君安 @ 升级焕新包装也表达了高度的认可，分享中她提到："据国外相关数据显示，每年全球造成的针刺伤约为100多万例次，其中医务人员是主要的职业伤害群体。在某些国家，护士发生针刺的职业暴露比例高达70%" [3、4] 。 早在2022年，《中国疫苗接种用注射器(注射针)选用专家共识》指出注射针在穿透西林瓶胶塞吸取药物后针尖明显受损或变钝，故应考虑更换注射针再行注射，以免增加注射疼痛，尽量避免二次穿刺使用 [5] 。 福建省厦门护理协会张锦辉理事长介绍科学、便捷的狂犬疫苗接种 此次 焕新的产品更精准、更舒适、更省时和更安全，可以系统性降低接种不良反应风险，填补了国内人用狂犬病疫苗市场的空白。 参会的大部分服务商充分认可了新包装对行业的贡献："接种包装焕新后的依生君安 @ 不仅为行业树立了新的安全标杆，还推动了在注射环节中接种者和受种者的品质体验升级。" 在人用狂犬病疫苗领域，湖岸生物依生君安 @ 是 中国第 1个冻干、无佐剂的人用狂犬病疫苗(Vero细胞)，有22年使用历史，超1亿剂次使用。分别与不同的Vero细胞狂犬病疫苗相比且在10岁以下儿童， 依生君安 @ 安全性更优 [6、7] 。相比三种Vero细胞人用狂犬病疫苗五针程序中，依生君安 @ 阳转率更高 [8] 。 湖岸生物市场营销中心总经理冉智元强调：对受种者而言，冻干疫苗在复配过程彻底告别污染隐患，用药安全性显著提升。精准剂量控制进一步降低因复溶误差导致的安全风险，让受种者从"第一滴药液"开始便享有更高品质的医疗守护。 湖岸生物首席执行官王旭强调：这一焕新产品将逐渐重塑传统配液过程中"职业暴露和污染风险"的行业痛点，通过封闭式无菌连接技术赋能行业人性化、安全性升级。以"更少暴露、更少残留、高效精准"的优势，开启人用狂犬病疫苗临床注射安全新思路。 我们坚信， 无针复溶，新针注射，双重保护。 这一创新不仅是企业技术实力的体现，更是对"医患双保护"理念的践行，未来将持续以科技赋能医疗安全，为行业树立标杆，为生命保驾护航。 关于湖岸生物 湖岸生物（Nasdaq: LSB，曾用名：依生生物），美国纳斯达克上市公司，是一家集疫苗生物制品生产、销售和研发为一体的综合性生物制药企业，专注于传染性疾病领域的疫苗及其他免疫制品的研发和生产。 现阶段，公司销售的主要产品为冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）；该产品自上市以来的累计销量已超1亿剂次。凭借独特的PIKA免疫调节技术，公司三次荣列"国家重大新药创制项目"。公司核心产品依生君安 @ 疫苗，是国内首款无铝佐剂人用狂犬病疫苗，具有上亿人次的安全使用记录，国内市场占有率最高曾达40%。公司研发的治疗性PIKA狂犬病疫苗（VERO细胞）为国家科技部"重大新药创制项目"；公司现有在研产品还包括：PIKA狂犬病疫苗（人二倍体）、PIKA新冠疫苗、PIKA乙肝疫苗等。 公司位于北京大兴区生物医药产业园和辽宁省沈阳市沈北新区，现有研发人员及各类员工1000余人，公司核心研发人员平均拥有超15年的疫苗研制和商业化经验，具有深厚的发展潜力和良好的发展基础。海松资本、高瓴资本、富达基金、康桥资本、比尔盖茨基金会等国际知名投资机构均是公司的重要投资方，已向公司累计投资超过4亿美元。 湖岸生物始终坚持"为人类的健康保驾护航"的使命，严格把控疫苗质量；同时，秉持"严谨务实、精益求精、追求卓越、协作共赢"的核心价值观，为公司发展保驾护航，为人类健康做更大的贡献。 关于海松资本 海松资本 （ Oceanpine Capital ）由资深产业投资人 陈立光 先生于 2018 年创立，是一家致力于长期价值投资的 专业投资管理机构 。团队由成功的企业家、在业界享有良好口碑的资深投资人、投资银行家以及曾在大型金融机构和跨国企业担任高级管理职务的专业人士组成。公司以推动科技产业发展为宗旨，聚焦先进科技、绿色科技和生命科技等行业，目前管理多支美元和人民币基金，折合管理资金规模超过 250亿元人民币 。作为 华瑞世纪集团 旗下核心投资平台，海松资本依托集团在科技、能源、医疗三大产业板块的深度布局与全球化资源网络，形成 "资本 + 产业" 双轮驱动模式，为被投企业提供战略赋能与生态协同支持。海松资本总部位于北京，同时在上海、香港、美国硅谷设有办公室。 [1] 生物制品批签发产品公示情况汇总. (2025) 中国食品药品检定研究所. https://bio.nifdc.org.cn/pqf/search.do?formAction=pqfGs 2025年4月7日； [2] 侯鹏高，李广淮. 临床输液不洁微粒污染及对策的研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报,2014,35(19):2898-2900； [3] 王富丽，张流波等. 国内外安全注射研究现状与对策[J].中国消毒学杂志,2019,36(1):66-69 [4] 毛爽，倪悦，刘艳红. 安全注射的研究现状及其应对策略[J].中国现代医生,2023,61(23):120-122； [5] 中华预防医学会. 中国疫苗接种使用注射器（注射针）选用专家共识[J]. 中国疫苗和免疫，  2022，（28）3：371-376； [6] 罗静霞,杨进业,梁江明,梁伟献,张丽芳.辽宁成大及辽宁依生狂犬病疫苗不良反应分析[J].广西医学,2014,36(11):1620-1621+1624； [7] 赵娜,不同剂型人用狂犬病疫苗的不良反应和免疫效果比较研究[J]饮食科学,2018(10):99 [8] 邝浩成,阮世荣,陈慧玲,谢亮彬.2825例狂犬病暴露后免疫效果分析[J].疾病监测与控制,2009,3(08):456-457；