CAR-T细胞疗法：癌症前线治疗的新希望

2024-06-24

细胞疗法免疫疗法临床3期

今天，我们与大家分享一篇来自《科学美国人》（Scientific American）的深度报道——关于CAR-T细胞疗法如何走向癌症的前线治疗(CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines)。 CAR-T细胞疗法：癌症前线治疗的新希望 CAR-T疗法是癌症治疗的有力武器。本文将介绍如何提高CAR-T疗法的患者可及性。随着其临床价值不断显现，CAR-T细胞疗法逐渐开始用于治疗血液癌早期患者。免疫疗法可为既往接受治疗后复发的血液癌患者带来长期缓解，改变了癌症治疗格局。得益于CAR-T等新型疗法，这些患者接受单次输注后，延长了生命，生活质量得以改善，而这在以往是无法想象的。传奇生物科技股份有限公司董事长章方良博士表示：“CAR-T疗法这项激动人心的技术为人们带来了治愈希望，如今我们期望可以造福更多患者。” 传奇生物的CAR-T产品已成功治疗多发性骨髓瘤患者。随着CAR-T需求日益增长以及监管机构批准更广泛的使用和更早期的治疗，制药企业也在寻求提升CAR-T生产产能，加快生产周期。目前，CAR-T疗法是一种采用患者自身细胞的个性化治疗方法，其生产耗时长且受到严格监管。传奇生物致力于让CAR-T疗法更快惠及患者。癌症前线治疗与所有癌症疗法一样，免疫疗法用于早期治疗时疗效更佳，此时癌症尚未快速扩散或生长，免疫系统更有可能击败癌症。但这也面临困境。在临床试验中，实验性疗法首先应用于病情较重的患者，这些患者先前接受成熟疗法治疗后复发，因此治疗难度更高。通过临床试验增强监管机构对新型疗法的信心，或可一定程度上解决这一困境。今年4月，基于3期临床试验数据，美国食品药品监督管理局批准传奇生物的CAR-T疗法西达基奥仑赛（商品名：CARVYKTI）用于治疗在接受初步治疗后复发的癌症患者。自体CAR-T疗法利用癌症患者的自身免疫细胞来对抗癌症。通过从患者体内收集T细胞，在体外培养，制备CAR-T细胞。这些白细胞对抗病原体做出适应性免疫应答。 T细胞分离后进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR）。CAR可识别并与癌细胞表面的特定蛋白（抗原）结合，使改造后的T细胞与癌细胞结合，从而杀伤癌细胞。之后对CAR-T细胞进行培养，扩增到一定数量，最终回输到患者体内。这些CAR-T细胞作为活性药物，可增强免疫系统清除肿瘤细胞的能力。从收集免疫细胞到CAR-T细胞回输到患者体内的整个过程需要数周时间，导致细胞厂房通量和可治疗的患者数量有限。这一过程对重症患者来说周期过长。章博士称：“癌症恶化非常迅速，许多患者等不及” 。扩大生产规模通过缩短细胞制备时间来提升产能，可为更多患者提供CAR-T疗法。传奇生物CEO黄颖博士称，各个生产环节仍有改进空间。黄博士表示：“我们正从各个方面应对这一问题”。首先，自动化。传奇生物计划在细胞改造过程中以机械臂代替移液等高重复性人工操作。“机器可以全天24小时工作，不会因为长时间站立而疲倦。” 其次，使用更大容量的生物反应器培养慢病毒，用于患者T细胞改造。慢病毒用于将嵌合抗原受体转导到T细胞中。通常采用1L或5L的摇瓶培养用于CAR-T细胞开发的慢病毒，可支持约100人的CAR-T试验。黄博士表示：“但我们希望每年可以治疗几千名患者。”传奇生物与强生合作开发了50L生物反应器，使用在悬浮液中生长的细胞培养慢病毒。“这意味着我们将不必担心慢病毒短缺或供应受限。” 即用型CAR-T细胞疗法宾夕法尼亚大学新型细胞疗法研究人员Bruce Levine表示，CAR-T细胞疗法可通过几十种其他潜在方式治疗更多患者。其中一种方式是，通过分析患者T细胞的质量，预测何种特性的细胞对治疗反应更佳。“具有这些特性的T细胞比例越高，药物的质量就越高，越有可能实现缓解。” 另一种方式是，寻找无需慢病毒进行T细胞改造的方法。例如，其实验室使用脂质纳米粒递送遗传物质，以增强患者T细胞功能。Levine表示：“这样可以实现脂质纳米粒对T细胞的特异性靶向。” 与当前CAR-T细胞疗法相比，即用型或异体CAR-T细胞与大多数药物一样可提前生产、储存和使用，因此可以治疗更多的患者。章博士称，这种方法面临一大挑战。患者的免疫系统会将这种细胞识别为外来物并进行攻击，因此异体疗法需要进一步改造，避免被免疫系统检测，确保有效性和安全性。章博士表示，异体技术的发展需要投入更多时间和研究，“目前来看，使用患者自体细胞治疗的疗效很好。未来任何药物要至少达到同等疗效，才能与之一较高下。” 传奇生物的故事 2008年，金斯瑞开始开发抗体设计和抗体工程、体外测试和体内测试，成功为国际知名公司开发药物抗体。抗体设计和开发是CAR-T开发的核心。通过抗体药物的开发，金斯瑞积累了技术，并为CAR-T的开发奠定了坚实的基础。2014年，传奇生物由金斯瑞内部孵化正式成立，起初被称为 “传奇项目” 。传奇生物成立伊始，即旨在为治疗多发性骨髓瘤寻找细胞疗法，这是一种经常复发且难以治疗的血液癌症。传奇生物的团队为单域抗体药物生产纳米抗体，并使用专有技术延长了纳米抗体的半衰期。2015年，传奇的科学家们聚焦于靶向BCMA的CAR-T疗法（cilta-cel）的研发，使传奇成为全球首批以BCMA为靶点设计CAR-T疗法的公司之一。2016年传奇生物在中国开始了研究者发起的试验（IIT），2017年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了试验数据。2020年6月，传奇生物以当年生物科技板块融资最高纪录在纳斯达克上市。 2022 年，cilta-cel cel获得 FDA 批准，用于复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的末线治疗，此后cilta-cel cel 还相继在欧洲和日本获批上市，并于2024年4月进一步获美国FDA及欧盟委员会批准用于早期复发/难治 MM 的治疗（2-4L），适用人群显著扩大。传奇生物就cilta-cel cel 治疗新诊断 MM 的两项III期研究正在进行中。我们期待创新疗法能够推动癌症治疗的边界，造福更多的患者。参考资料： CAR-T Cells Approach Cancer’s Front Lines https://www-scientificamerican-com.libproxy1.nus.edu.sg/custom-media/legend-biotech/car-t-cells-approach-cancers-front-lines/