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【Nature子刊】
中国科学技术大学
发现
肝细胞癌
有效治疗策略
2024-06-23
·
今日头条
蛋白降解靶向嵌合体
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Rainbow 导读: 尽管剪接体核心成分在细胞过程中很重要,但它们在
癌症
发展中的作用,包括
肝细胞癌(HCC)
,仍然知之甚少。 6月18日,
中国科学技术大学
研究团队在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Acetylation-dependent regulation of core spliceosome modulates hepatocellular carcinoma cassette exons and sensitivity to
PARP inhibitors
”的研究论文, 研究强调了SmD2在选择性剪接事件中的关键调节作用及其对DNA损伤途径的影响,强调了它们作为
HCC
治疗的有希望的治疗途径的潜力。此外,结果表明,将
HDAC2
抑制与PARPi相结合可以提供有效的
HCC
策略。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-49573-7 研究背景 01
肝细胞癌(HCC)
是
癌症
死亡的主要原因之一。 尽管如此,对剪接过程在HCC中的潜在作用缺乏研究。剪接失调是
癌症
的常见特征,与正常组织相比,在选择性剪接方面通常表现出相当大的差异。编码核心或调节剪接体成分的基因突变以及RNA剪接因子的特定
肿瘤
相关变化都与这种现象有关。然而,关于剪接体机制如何以及在多大程度上影响
HCC
的发生和进展的先进知识仍然不足。 剪接体是由五种小核核糖核蛋白(snRNPs)
U1
、U2、U4、U5和U6以及200多种非snRNP蛋白成分组成的复合物,这些成分负责几乎所有剪接反应。U snRNPs 的成熟和核输入涉及将Sm蛋白SmB、D1、
D2
、D3、E、F和G组装到核RNA (snRNA)的特定序列(Sm位点)上。
PRMT5
介导的SmB、D1和D3甲基化促进了这一过程,从而影响了snRNPs的水平,从而影响了选择性剪接决策。目前,研究
PRMT5抑制剂
PRMT5
抑制剂治疗晚期MDS/
AML
和
晚期实体瘤
/
血液系统恶性肿瘤
的临床试验正在进行中。尽管Sm蛋白在剪接过程中是必不可少的,但
肿瘤
中其他成分(如SmD2)的机制和功能尚未得到彻底研究。 随着各种
癌症
(尤其是
BRCA1/2缺陷型癌症
)的出现,
PARP
抑制剂(PARPi)被用于靶向DNA损伤修复的合成致死策略。然而,BRCA-WT肿瘤的单一
PARPi
疗法似乎效果有限。因此,已经进行了许多研究来检查
PARPi
与其他治疗方法联合治疗 BRCA-WT 肿瘤的潜力。 非组蛋白的赖氨酸乙酰化可以与泛素化竞争,并增强泛素化,最终影响蛋白质稳定性。值得注意的是,
TIP60
调节的
DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶1(DNMT1)
的乙酰化,主要在细胞核中表达,通过E3泛素蛋白连接酶UHRF1刺激其泛素化, 靶向
DNMT1
进行蛋白酶体降解。SmD2也是一种核蛋白,但其调控机制、功能作用和乙酰化状态尚不清楚。 研究发现 02 在这项研究中,研究人员揭示了剪接体机制的核心成分SmD2通过其对
BRCA1
/FANC 盒外显子和表达的影响在调节HCC中DNA损伤的关键作用。研究结果表明,SmD2耗竭使
HCC
细胞对
PARP
抑制剂敏感,扩大了潜在的治疗靶点。研究人员还证明
p300
的SmD2乙酰化导致其降解,而
HDAC2
介导的去乙酰化稳定SmD2。 重要的是,研究人员发现
罗米地辛
和
奥拉帕尼
的组合在多种
HCC
模型中表现出显著的治疗潜力,突出了靶向SmD2乙酰化和
HDAC2
抑制以及
PARP
抑制剂治疗
HCC
的前景。 SmD2的高表达与
HCC
的不良预后相关 研究结论 03 综上所述, 研究强调了SmD2在选择性剪接事件中的关键调节作用及其对DNA损伤途径的影响,强调了它们作为
HCC
治疗的有希望的治疗途径的潜力。此外,结果表明,将
HDAC2
抑制与PARPi相结合可以提供有效的
HCC
策略。 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-49573-7 【关于投稿】 转化医学网(360zhyx.com)是转化医学核心门户,旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展,核心内容涵盖组学、检验、免疫、
肿瘤
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机构
中国科学技术大学
适应症
肝细胞癌
肿瘤
急性髓性白血病
[+3]
靶点
HDAC2
RNU1-1
IGHD2-15
[+6]
药物
3-Aminobenzamide
PRMT5抑制剂(优理生物)
帕米帕利
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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