《细胞》重磅：牛磺酸也能给T细胞“提神”！西京医院团队首次发现，癌细胞会与T细胞争夺牛磺酸，补充牛磺酸可增强T细胞抗癌能力

2024-04-02

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考困了累了，喝点东西提神，这应该是许多人的常规操作，像奇点糕每天得喝完一杯咖啡才算“开机”，但冰柜里也总要放一瓶牛磺酸含量拉满的提神饮料（省略品牌名了嗷）。人会困会累，组成人体的细胞当然也如此，但奇点糕没想到，牛磺酸提神的功效属实是“神通广大”。今天在《细胞》上，空军军医大学附属西京医院赵晓迪、王新、聂勇战、卢瑗瑗团队发表的最新重磅研究，就首次阐明了牛磺酸在癌症中的重要影响：癌细胞会通过与CD8+T细胞竞争牛磺酸，导致CD8+T细胞陷入耗竭状态乃至死亡，压制抗肿瘤免疫应答！研究显示，癌细胞会过表达牛磺酸转运体SLC6A6，从而在竞争牛磺酸时占据上风，而缺少牛磺酸会增加CD8+T细胞的内质网应激水平，促使转录因子ATF4水平上升，进而上调多个免疫检查点的表达，诱导T细胞耗竭乃至死亡，导致肿瘤免疫逃逸，对癌症患者的预后不利；补充牛磺酸则能够重新激活耗竭的CD8+T细胞，增强化疗和免疫治疗的效果[1]。论文核心内容总结相比起广为人知的提神功效，科学界对牛磺酸在癌症和抗肿瘤免疫中的影响还所知不多[2]，虽说此前有一些基础研究显示，牛磺酸具有诱导癌细胞凋亡的能力[3]，并能通过影响CD8+T细胞的功能和增殖，参与调控抗肿瘤免疫应答[4]，但癌细胞会跳出来争抢牛磺酸，以此压制CD8+T细胞来占据上风，就是本次研究的全新发现了。西京医院研究者们本次的探索，从素以恶性程度高、易复发转移的胃癌展开：研究者们分析了6例经手术切除和辅助化疗，但仍在术后2年内复发的患者肿瘤样本，寻找初治肿瘤和原位复发肿瘤表达存在显著差异的基因（DEGs），而其中如果有介导营养物质转运的溶质载体转运蛋白（SLCs），就作为重点怀疑对象进行深入审查，毕竟消化道是它们的主场。基于上述思路，研究者们发现DEGs中赫然就有负责转运牛磺酸的SLC6A6，它的表达上调与外部数据库中胃癌患者的生存预后不良【包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和无复发生存期（RFS）】显著相关；对本院胃癌患者的分析也显示，SLC6A6在胃癌组织中表达水平较周围正常组织显著更高，且与淋巴结转移、远处转移等不利因素都有正相关性。SLC6A6与胃癌患者预后不良有关而且在肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种治疗难度很大的癌症中，研究者们都发现SLC6A6高表达与患者不良预后有关，说明胃癌中的发现不是个别现象，那么就该看看SLC6A6及其调控的牛磺酸摄取，到底会产生哪些影响了。研究者们首先敲除了胃癌细胞中的SLC6A6，发现癌细胞增殖、迁移和化疗耐药的能力都明显下降，使癌细胞整体转为恶性程度较低的表型，而SLC6A6过表达则会起到完全相反的作用来促癌；SLC6A6是否存在，也会直接影响癌细胞内外的牛磺酸水平，说明癌细胞并不怎么依赖内源性牛磺酸，经SLC6A6摄取进细胞内的牛磺酸才是主要来源。但这一步实验的结论就意味着，直接补充牛磺酸可能会有“促癌”作用，和既往研究中牛磺酸抗癌就矛盾了，原因在哪呢？通过在免疫正常小鼠和裸鼠上分别进行实验，研究者们再度证实牛磺酸确实可改善CD8+T细胞激活状态和功能，但当CD8+T细胞等免疫细胞不存在时，补充牛磺酸就会促癌。那么在肿瘤微环境中，癌细胞和CD8+T细胞肯定会争抢牛磺酸。分析显示，胃癌微环境中CD8+T细胞的SLC6A6表达水平相较其它SLCs更高，意味着CD8+T细胞更依赖SLC6A6来摄取牛磺酸，以维持自身存活和正常功能，但癌细胞可以靠着过表达SLC6A6抢来更多的牛磺酸；共培养实验也证实，CD8+T细胞争抢牛磺酸的能力比不过癌细胞，必须靠着外源性补充牛磺酸才能“重振雄风”、再度抑癌。过表达SLC6A6使癌细胞抢到了更多牛磺酸CD8+T细胞之所以会在缺乏牛磺酸时功能受限乃至更易凋亡，是因为牛磺酸缺乏会导致内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR），进而激活PERK激酶（即EIF2AK3）来上调关键转录因子ATF4的基因表达水平；同时在转录层面，牛磺酸缺乏还会使正常情况下它通过PERK激酶调控JAK1-STAT3信号轴的能力减弱，这也会使ATF4蛋白水平上调。ATF4的上调则会使CD8+T细胞内编码多个关键免疫检查点的基因，如PDCD1、CTLA4、TIGIT和TIM3表达水平上调，这就相当于让CD8+T细胞“自缚请降”、进入耗竭状态，抗肿瘤活性大幅减弱，而补充牛磺酸能够逆转上述影响，在与PD-1抑制剂联合使用时也有明显的协同增效性，牛磺酸增敏免疫治疗，实锤了。牛磺酸缺乏使ATF4增多，进而调控免疫检查点表达和CD8+T细胞耗竭此外研究者们还发现，转录因子SP1是上调胃癌细胞中SLC6A6表达水平的关键调控因子，而胃癌治疗中常用的化疗药物氟尿嘧啶，却偏偏会激活SP1的自身调控（即SP1蛋白结合到SP1基因启动子部位），使在化疗中存活的癌细胞SLC6A6表达上调，更能争抢牛磺酸；外源性补充牛磺酸也可逆转这种不利影响，还能保护CD8+T细胞，从两方面为化疗助力。总而言之，癌细胞和CD8+T细胞围绕牛磺酸的这场争夺战，又是营养物质和代谢通路影响抗肿瘤免疫应答的经典案例，希望此次西京医院研究者们的发现能尽快向临床转化，开辟出一条用牛磺酸抗癌的新路子。当然还是那句老话，奇点糕的读者们可别轻易尝试“喝XX，抗癌症”的路数，现在还只是基础研究，牛磺酸该怎么用才对，还是等等未来的科研探索吧参考文献：[1]Cao T, Zhang W, Wang Q, et al. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells[J]. Cell, 2024.[2]Ma N, He F, Kawanokuchi J, et al. Taurine and its anticancer functions: In vivo and in vitro study[J]. Taurine 12: A Conditionally Essential Amino Acid, 2022: 121-128.[3]Zhang X, Tu S, Wang Y, et al. Mechanism of taurine-induced apoptosis in human colon cancer cells[J]. Acta Biochim Biophys Sin, 2014, 46(4): 261-272.[4]Ping Y, Shan J, Liu Y, et al. Taurine enhances the antitumor efficacy of PD-1 antibody by boosting CD8+ T cell function[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2023, 72(4): 1015-1027.本文作者丨谭硕