魔高一尺道高一丈，抗性增强的结核杆菌该如何应对？

2023-09-08

微生物疗法放射疗法

近日，杨森（Janssen）中国宣布，其旗下药物斯奈瑞（通用名贝达喹啉）新适应症获得国家药监局批准，将作为联合治疗的一部分用于12至18岁且体重≥30kg的患耐多药肺结核青少年患者的治疗。在2016年，贝达喹啉已经在中国获批成人耐多药肺结核适应症。新适应症的获批增加了贝达喹啉的适用范围，也为青少年年龄段的耐多药肺结核患者提供了治疗手段。结核病(TB)是严重威胁全球公共卫生的流行病之一。它是由结核分枝杆菌引起的一种致命的空气传播感染。结核病自古以来就是人类的一种致命疾病，在所有传染病中，结核病是全球死亡率最高的疾病，其致死率超过了艾滋病。1993年结核病的全球爆发导致世界卫生组织宣布结核病为高度优先事项。随着耐药结核分枝杆菌变种的出现，结核病的治疗变得更加困难和具有挑战性。具有突变和其他结构变化的分枝杆菌基因组可以逃避常用的抑制药物。耐药性的爆发使得疾病的控制措施和用药更加复杂。肺结核的发病机制结核杆菌侵扰呼吸道后，被肺泡巨噬细胞吞噬。结核菌在巨噬细胞内生存复制，扩散到附近非活化的肺泡巨噬细胞并形成早期感染灶。在巨噬细胞中生长的结核菌与巨噬细胞共同形成中心成固态干酪坏死的结核灶。随后结核杆菌和宿主的细胞免疫形成了一种微妙的平衡。在这种平衡中，结核杆菌的生长繁殖被抑制。但若宿主的免疫系统受到损害，免疫功能下降，结核杆菌与免疫系统的对峙平衡被破坏，结核菌就会重新开始活动增殖、释放传播，进而对宿主健康造成威胁。结核杆菌的耐药性可以分为内在耐药和获得性耐药。内在耐药是结核杆菌与生俱来的耐药天赋。分枝杆菌细胞壁中对药物的低通透性霉菌酸结构以及细菌编码的β内酰胺酶都能降低药物的疗效。获得性耐药是分枝杆菌因基因突变而获得的，这种耐药可以进行水平或竖直方向的传播。由于用药方案和治疗程序的不规范，常用药耐药菌和多药耐药菌产生。抗药的特点赋予了结核杆菌额外的生存优势。对于患者来说，这也意味着需要在治疗方案纳入对细菌耐药机制和耐多菌药物的考虑。关于贝达喹啉贝达喹啉属于二芳基喹啉类药物，也被称为TMC207或R207910。它通过降解分枝杆菌的细胞膜，附着在亚基C上干扰ATP合成酶，抑制ATP合成从而达到抗菌杀菌作用。对于生长和非生长的结核杆菌均有作用。根据世卫组织耐药结核病指南，贝达喹啉已被推荐作为耐多药结核病的一线治疗药物。图1：贝达喹啉作用机制抗耐药性肺结核药物发展现状根据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台的数据显示，目前针对耐药性肺结核的药物共有6种，获批上市的药物有2种：贝达喹啉和德拉马尼。图2：中国/全球抗耐药性肺结核药物研发/上市情况来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心在市场上，贝达喹啉的销售额占比可以达到总销售额80%以上。根据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台的统计数据：2021年，抗耐多药结核杆菌的药物在三大终端总市场销售额为185.5百万元。其中，贝达喹啉的销售额达到了184.74百万元，占总销售额的99.59%。在国内，耐多药性肺结核的治疗中贝达喹啉显示出了“一家独大”的态势。而在不同公司的销售额分配上，可以从下图中看出，贝达喹啉的市场基本被杨森中国垄断。着眼全球市场，2021年，抗多药性肺结核药物的市场销售总额达到106百万美元。相较于国内市场贝达喹啉在耐多药结核菌上的“压倒性优势”，全球市场中，贝达喹啉销售的占比有所下降，2021年以91.25百万美元贡献了市场86.08%的销售额；以此同时，德拉马尼以14.76百万美元的成绩贡献了总销售额的13.92%。而在企业的销售额分配上，贝达喹啉赛道也不再是杨森一手遮天，Johnson & Johnson和Pharmstandard OJSC都取得了不错的市场成绩。图3：已上市耐药菌抗菌药物销售分析来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心根据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台的统计，按通用名计，全球一共有6种针对这一病症的药物在研/上市。目前共有11家公司在耐药性结核杆菌抗菌药物赛道上布局。表1:11家布局耐药性肺结核公司旗下药物所处阶段及数量来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心未来药物销售趋势方面，根据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台的统计和估算，耐多药结核菌抗菌药物的市场销售额将会逐年增长。以中国市场为分析对象：到2023年，耐多药性结合杆菌药物市场销售额可能达到356.22百万元，这一数字在2024年预计会增长到443.89百万元。图4：耐药性结核杆菌抗菌药中国市场销售分析来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心总结与展望肺结核作为致死率最高的传染病，有效的治疗和防控对于维护公共健康安全十分重要。常规的肺结核治疗需要至少2个月的联合用药+4个月的药物巩固，治疗周期较长。治疗过程中也会出现患者在症状减轻时擅自停药或因为其他原因减少服药量等破坏治疗方案的情况，导致结核病复发，甚至产生耐药菌，增加防控和治疗难度。三年疫情，限制了很多医疗资源的分配。在疫情持续过程中，也会出现患者的医疗需求被搁置的现象。在WHO发布的《2022年全球结核病报告》中，全球新发结核病患者1060万。新冠肺炎大流行对结核病诊疗服务的可及性以及结核病负担产生破坏性影响。全球在2019年前用多年取得的防控进展已经放缓、停滞甚至逆转。最直接和最明显的影响是全球报告中结核病患者数量的大幅下降，这说明未确诊和未治疗的结核病患者数有所增加。这将导致结核病死亡人数增加，耐药菌变种增多，社区传播感染风险增加。面对结核杆菌耐药性的变化以及新冠疫情带来的防治创伤，在把握住2+4的常规流程治疗结核病的同时，也需要研究新靶点、开拓新赛道、挖掘新的作用机制、寻找杀灭耐药菌的新出路。贝达喹啉是走在这条路上的先驱者，但它不应该是独行者。在全球结核病达到控制目标前，总要有数盏灯火照夜，引世人到达黎明。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001