反油酸抗癌有什么说头？

2024-02-21

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考前不久，我们分享过华中科技大学的一项研究成果，研究团队揭示低密度脂蛋白（LDL）竟为抗肿瘤免疫出一份力[1]。这次，华中科技大学的另一组研究团队表明，让心血管避之不及的又一号危险角色——反油酸，也能在癌症免疫治疗中找到一份合适工作[2]。华中科技大学同济医学院的王维民、吕付佳与附属同济医院的褚倩等人发现，参与脂质代谢的酶ACSL5是肿瘤抑制因子，通过加强肿瘤细胞的抗原呈递来促进T细胞介导的抗肿瘤效应。在饮食中添加ASCL5的催化底物反油酸，可以抑制肿瘤进展并增强PD-1抑制剂治疗的敏感性。论文于近日发表在《细胞·代谢》期刊上。论文首页截图长链脂肪酸是细胞的重要能量来源和细胞膜组成成分，参与调节许多生物学过程，属于中立资源，为免疫细胞和肿瘤细胞等各种类型细胞所利用。再加上长链脂肪酸在各个细胞中的代谢方式有所不同，类型众多的长链脂肪酸究竟是敌是友，以及如何将其利用起来化解肿瘤危机，是科学家们长久以来探讨的课题。对于细胞来说，要想将长链脂肪酸化为己用，需要由酰基辅酶A合成酶长链家族（ACSLs）插手。ACSL催化长链脂肪酸与辅酶A结合，从而将长链脂肪酸转化为可供细胞代谢利用的形式，进一步参与脂肪酸的氧化代谢、合成脂类等生物学过程。ACSL家族包括ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5、ACSL6，具有不同的底物偏好。在这项研究中，研究团队发现，在多种组织类型中广泛表达的ACSL5是个肿瘤抑制因子。ACSL5在肿瘤细胞中的过表达显著抑制肿瘤生长，表达缺陷导致肿瘤加速生长。更重要的是，ACSL5高水平表达与黑色素瘤患者、肺腺癌患者总体生存率改善相关。与不表达相比，特异性表达ACSL5的肿瘤生长受抑制顺着这条线索查下去，研究团队揭示ACSL5如何协助T细胞对抗肿瘤。结合遗传学手段和小鼠实验，他们发现，ASCL5能够通过调节转录因子NLRC5的表达，进而促进肿瘤细胞表达主要组织相容性复合体I类（MHC-I）、增强MHC-I介导的抗原呈递，从而增强细胞毒性T细胞介导的免疫应答。ASCL6缺陷会损害MHC-I的表达，并减弱PD-1抑制剂对荷瘤小鼠的疗效。机制图进一步研究表明，反油酸作为ASCL5的特异性催化底物，饮食中添加反油酸便可以有效增强黑色素瘤小鼠的肿瘤细胞抗原提呈能力，使肿瘤细胞对T细胞介导的免疫杀伤更加敏感。不仅如此，补充反油酸还与PD-1抑制剂具有协同作用，增强其疗效。肺腺癌对于免疫检查点抑制剂疗法通常具有耐药性，PD-1抑制剂无法有效抑制荷瘤小鼠的肿瘤进展；而研究团队通过饮食补充反油酸后，发现接受PD-1抑制剂治疗的荷瘤小鼠肿瘤生长得到了更好的控制，存活率显著提高，对体重没有明显影响。研究团队还利用患者队列评估研究结论在免疫治疗中的临床意义。结果显示，与无反应者相比，对PD-1抑制剂有反应的肺腺癌患者在治疗基线时的反油酸血浆水平更高，并且高水平的反油酸与患者更好的总生存期或无进展生存期相关，表明反油酸血浆水平可作为临床上免疫治疗反应的预测因子。饮食补充反油酸与免疫治疗有协同作用（G-I）；反油酸可作为免疫治疗预测因子（J-K）话说回来，虽然此次研究提示补充反油酸能够帮助T细胞杀伤肿瘤细胞，但不代表为反油酸洗白，只是指出补充反油酸或可作为癌症免疫治疗中增强疗效的一种新策略。反油酸是一种常见于氢化植物油内的反式长链脂肪酸，长期摄入反油酸可能增加患冠心病和动脉硬化等心血管疾病的风险！总之，这项研究帮助我们更加深入地了解长链脂肪酸代谢对于抗肿瘤免疫反应的影响，揭示了肿瘤细胞内调节MHC-I表达的ASCL5-NLRC5信号通路。参考文献：[1]Sun L, Ma Z, Zhao X, et alLRP11 promotes stem-like T cells via MAPK13-mediated TCF1 phosphorylation, enhancing anti-PD1 immunotherapyJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e008367. doi: 10.1136/jitc-2023-008367[2]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00012-3本文作者丨张艾迪