减肥药与PD-1抑制剂还能有碰撞？

2023-12-04

临床3期

*仅供医学专业人士阅读参考奥利司他是一种自1999年起获得FDA批准的减肥药物，主要通过抑制胃肠道脂肪酶来减少脂肪吸收，从而减轻体重。没想到，如今竟被发掘与PD-1抑制剂迸发新的火花。江苏省人民医院的王学浩、夏永祥以及天津中医药大学第一附属医院的刘莉等人利用单细胞RNA测序技术分析发现，肿瘤相关巨噬细胞过表达的脂肪酸结合蛋白1（FABP1），能够驱动肝细胞癌的免疫抑制性肿瘤微环境。小鼠实验中，奥利司他可以显著抑制FABP1活性，与PD-1抑制剂具有协同治疗效果，缓解肝细胞癌进展。论文首页截图根据世界卫生组织的数据，肝癌是全球第5大常见癌症，同时也是第三大癌症致死原因。其中，肝细胞癌（HCC）是一种常见的原发性肝癌，约占所有肝癌的90%。了解肿瘤微环境的组成，可以帮助我们理解肿瘤进展的机制，破解肿瘤的免疫抑制性。在此之前，已有许多研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），描绘了人类HCC中复杂的肿瘤微环境景观和细胞间的相互作用。尽管如此，尚无研究调查HCC不同阶段的肿瘤微环境差异。在这项研究中，研究团队获取3名II期HCC患者和4名III期HCC患者的肿瘤组织和邻近组织样本，从中分离免疫细胞并进行scRNA-seq，以揭示不同阶段HCC肿瘤微环境中免疫细胞的富集状态和功能，帮助我们理解HCC的进展。结果显示，与邻近正常组织和II期HCC组织相比，FABP1在III期HCC组织的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中过度表达。这一结果在对另外15名HCC患者活检样本进行免疫荧光检测后得到充分验证。III期HCC组织中FABP1表达水平更高结合CytoTRACE工具分析scRNA-seq数据，研究团队发现，与HCC进展阶段一致，III期HCC中表达FABP1的肿瘤相关巨噬细胞已处于分化末期，而邻居正常组织和II期HCC组织中的肿瘤相关巨噬细胞处于分化早期。那么，与HCC进展“并肩前行”的FABP1，究竟扮演了什么角色呢？先来说说肿瘤相关巨噬细胞，这类免疫细胞可分为M1和M2两种极化状态。其中，M2肿瘤相关巨噬细胞被证明具有促肿瘤作用，不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监测，还能促进血管生成、组织重塑和肿瘤细胞的侵袭能力，参与构成免疫抑制性肿瘤微环境。脂肪酸氧化，可以帮助维持M2巨噬细胞的极化状态。在这里，研究团队发现，FABP1便是通过与肿瘤微环境中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARg）相互作用，促进脂肪酸氧化的发生，从而维持肿瘤相关巨噬细胞的M2表型，促进HCC进展。体外实验和HCC小鼠实验结果表明，抑制肿瘤相关巨噬细胞表达FABP1，能够显著减少HCC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。另一方面，FABP1表达缺失的HCC小鼠免疫抑制性肿瘤微环境得到改善，免疫激活并且对PD-1抑制剂治疗的敏感性增强，抗肿瘤的树突状细胞、M1巨噬细胞、CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞的浸润水平及其活化标志物的表达增加，调节性T细胞的比例减少。FABP1缺失的肿瘤微环境免疫激活由于当前尚无抑制FABP1的药物，研究团队采用虚拟筛选寻找可能抑制FABP1的小分子化合物。经筛选，减肥药奥利司他浮出水面，能够有效抑制FABP1的活性。在小鼠实验中，相比于安慰剂治疗和PD-1抑制剂单独治疗，奥利司他+PD-1抑制剂的联合治疗具有明显更优的肿瘤抑制效果，增加CD8阳性T细胞浸润和活化水平。不仅如此，研究团队将奥利司他和近红外荧光探针IR780包裹在脂质体内作为药物传递系统，以进一步增强奥利司他的给药效果，并对体内药物代谢进行可视化观察。结果显示，在与PD-1抑制剂的联合使用时，与直接注射奥利司他相比，通过脂质体递送奥利司他抑制HCC生长的效果得到提升，表现出更高的肿瘤抑制作用；脂质体注射后1小时，药物在肝脏积累，而在其它器官很少积累。奥利司他与PD-1抑制剂具有协同作用另外，研究团队在小鼠实验中有意外发现。对于原发性结直肠癌小鼠来说，FABP1表达缺失使其肝转移明显减少，说明FABP1还可作为结直肠癌肝转移的治疗靶点。以往研究结果指出，FABP1在47%-100%的肝细胞癌、47.4%-83.3%的肺癌、30%-81.5%的结直肠癌、38.6%的胃腺癌、27%-36.4%的肾癌以及12.1%的胰腺癌中呈阳性表达，但迄今为止少有研究探讨其在肿瘤微环境中的作用。这项研究利用单细胞RNA测序描绘HCC不同阶段的肿瘤浸润免疫细胞组成，确定了FABP1是肝细胞癌的治疗新靶点。为应对FABP1，研究团队将奥利司他这一减肥药老药新用，并且结合脂质体技术使治疗效果进一步优化，为HCC的免疫治疗耐药性提供了新颖的解法。参考文献：[1]https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/11/11/e007030本文作者丨张艾迪