中国药科大学杨劲教授：改良型高端制剂的开发-如何改？如何证明临床优势？

2024-06-17

临床3期临床2期

一键报名 · 见证合作！限量！扫描二维码抢免费门票高端制剂具有技术门槛相对较高、临床价值可以很大的特点。不少传统药企转型，定位在通过高端制剂CMC平台进行改良型新药的开发，但是往往存在以下痛点：第一，这类公司的知识背景是CMC的大规模生产的经验。他们的困境在于引进临床理念，对未被满足的临床需求进行改良开发。然而，如何选择合适的CMC平台去解决已有产品的不足？CMC改良和临床需求、临床优势如何关联？第二，如何证明临床优势？改良型新药立项、临床开发策略怎么做？基本逻辑是什么？业内对这一问题的认知仍然不足。许多申请人在与CDE交流遇到困难后，才开始寻求专业帮助。而且部分企业往往缺乏足够的知识背景，错误地认为，即使有重大改变，只要通过生物等效性试验就可以豁免临床风险，从而上市。但实际上，这种改变可能带来很多风险，需要提供更为充分的证据。图 | 2024年改良型新药申报情况图源 | 药融云数据库图源 | 杨劲教授课程 / 杨劲 / 中国药科大学教授中国药科大学药理系教授，从事临床药理和药品监管科学研究工作30余年，科研方向是建模仿真引导下的药物开发和监管科学研究。当前，“改良型新药”临床策略已然从一味想要BE/PK免确证性临床、追求“短平快”，迅速发展到追求“既有临床优势又有技术壁垒”。举几个成功案例：绿叶制药的注射用利培酮缓释微球改良了释放方式，通过改良药物释放方式，可以缩短初始的释药延滞期，注射给药后就能够直接获得药效作用所需的有效血药浓度，从而不再需要首次注射后的口服制剂补充。在保持临床有效血药浓度稳定的情况下，这个产品能提高临床治疗过程的便利性。从临床注册路径上，他们通过Ⅰ期临床试验豁免了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。石药集团中诺药业的盐酸米托蒽醌脂质体注射液通常用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤成人患者。盐酸米托蒽醌脂质体注射液是一种改良型新药，其在人体内的药代动力学特征和组织分布得到改良，能够选择性向肿瘤组织富集，在肿瘤微环境中以适合的释药速度持续释放药物，进而发挥抗肿瘤活性。同时，药物经脂质体包裹后，对正常组织的损伤减少，降低了蒽环类药物的心脏毒性；通过对粒径和形态改良，基本避免了手足综合征、口腔黏膜炎、药物输注相关反应等脂质体药物常见不良反应。该产品通过PK试验、 78 例患者的有效性试验和 13 项安全性试验，豁免了Ⅲ期临床试验。中国药科大学杨劲教授指出：做改良型新药，第一要了解原研，第二需要走三个步骤：“立、改、良”。立立项出发点奠定了筛寻项目来源，和临床治疗价值的基础。此时需要提出“五段论”的假说。现有产品当前面临什么样的不足？依从性不足？不良反应大？还是有效性不足？拟定适应症人群的关键指标和现有产品是否有显著改变？图源 | 杨劲教授课程确证性临床风险有多大？要花多少成本？是否可以豁免？如果不需要开展确证性临床试验，那此后如何推进？监管是否能批准上市？工业化是否可行？这些假说是整个改良型新药立项的根本逻辑，也决定了内部的投入成本，和对外体现的临床优势。图源 | 杨劲教授课程企业是否能在下述要点中体现优势？一是临床获益；二是安全性，耐受性是否更好？不良反应发生率是否能更低？但这里其实有一个悖论：降低有效性和提高安全性之间不能兼得。提供证据是一个很复杂的命题，每个项目、品种都不太一样。这其中还包含非劣效界值如何选择？安全性数据如何证明等等问题。三是依从性，依从性更多是减轻患者的治疗负担。比如把静脉改皮下注射，把皮下注射改为透皮贴剂，或者减少给药频次，这类肯定依从性更好。此处如果是非劣效临床试验，非劣效界值怎么算？用什么指标表示？依从性是否显而易见？这里都有很大的探讨空间。四就是其它。举个例子，如果针对脑卒中人群，由于这部分人群脑部受损，导致他们吞咽困难，此时就需要把药物碾碎或者做成溶液剂给药。针对普通片的不足，泡腾片或分散片的改良就是有价值，且有了具体场景。改 CMC平台如何进行改良？这对技术平台的要求很高。举个例子，口服给药由于首过效应代谢产物高，这对安全性有一定的影响。此时应该用什么平台改变口服代谢的不良反应？合适的技术平台非常重要，而不是自身有一个平台，再看能解决什么问题，这样的逻辑顺序是错误的。良改剂型的终极证据是什么？也就是临床优势如何证明？PK有三条路径，仿制药路径、临床优效性路径和临床非劣效路径。图源 | 杨劲教授课程通过PK改变来体现临床优势，如果是这个定位，是否要做确证性临床？是否可以用PK/PD代替有效性？是否可以用非统计学假设在内的安全性试验证明安全性？这相比传统的、以统计学为前提的RCT实验，风险对申请人来说就会小很多。如果针对优效性的改良，比如皮下埋置的长效注射液，肯定需要做确证性的临床；但如果只需要证明非劣效性，那就需要提供依从性的证据。案例很多，杨教授会在现场和大家进行分享。默沙东前任主席乔治·W·默克曾说：“我们应当永远铭记：药品是为人类而生产，而不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。” 改良型新药的发展是一个不断进步和创新的过程，未来，上市将不再是遥不可及的梦想。图源 | 杨劲教授课程杨教授将于8月15-16日参与CMC交流大会，并与大家探讨《一“立”二”改”三“良”，改良型新药上市的三个关键步骤》。届时，杨教授将与大家共同探讨业内改良型新药重要案例，我们诚挚邀请各位对改良型新药技术感兴趣的同仁参加这次论坛，与杨教授一起深入剖析行业深度内容。期待在苏州与大家相会。推荐阅读