不治之症的首款新药是如何诞生的？

2024-04-17

这是一类一旦发病基本致死的疾病。没有任何现行可用的治疗手段。此前发表于Science上的文章曾经用了这样几个案例去描述这一类疾病的几种细分。老查理的故事70岁的老查理是一位弗吉尼亚州阿灵顿著名的当地历史学家和记者，曾经采访过凯雷集团的掌门人大卫·鲁宾斯坦，是他记者生涯的高光，但在2023年9月老查理突然开始抱怨他的眼镜有问题。去了趟眼镜店也没有搞定。随后他开始逐渐失忆，不记得收看了半辈子的电视节目在什么时候播出，走路对空间的感知也出现问题，以为路边的车辆会撞向他。他随后在10月末住进了医院，很快出现瘫痪，在做磁核共振时甚至因为磁核共振的噪音以为医院被炸毁了而大哭。他随后被确证为克雅氏病。不到一个月，他便在痛苦中死去。老保罗一家的生死存亡61岁的老保罗是一名资深的机械师，但在2020年春天，他的身体开始莫名其妙地失去平衡。他跌跌撞撞，好不容易才站起来。他咨询了各类医生，但就是查不出病因。而就在第二年在同一家公司担任设计师的儿子扎克也开始出现类似症状，但是当时扎克并没有将其放在心上，直到他在2023年春天寻求医疗帮助时，他的医生考虑到父子两人相似的病情立即将他送到了遗传学家那里。在那里，父子俩经过遗传检测后发现自己患上的是格斯特曼综合症，一般在40岁时发病，通常在2至10年内致命。而更加令他们担忧的是，扎克的妻子刚刚为扎克生下了孩子亨利，父子俩担心亨利也可能有这种致病蛋白。100%死亡率的朊病毒这一类疾病就是人感染朊病毒所引发的疾病。除了较为有名的库鲁病（由巴布亚新几内亚土著食用已故亲属脏器和大脑的习俗导致），还有克雅氏综合症，致死性家族性失眠症，格斯特曼综合症。2006年起至今中国疾控中心组织开展了全国人朊病毒病的监测。截至2023年底，共收到全国上报疑似病例近6000例，其中临床诊断散发型克-雅病2100余例、遗传型朊病毒病260余例。这类疾病一般以感染多途径，100%死亡率，潜伏期长为特征。感染多途径体现在以下方面：可以通过部外科手术的仪器传染（朊病毒可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器），食用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病，可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染。也有可能像上文提到的保罗一家那样以家族性遗传为途径。在过去，这一类疾病的创新药挑战者几乎没有，但就在最近来自知名Biotech Ionis的一款管线ION717成为了首个进入临床的挑战者。潜在患病者的自救Ionis的临床尝试来自于一对夫妻Sonia Vallabh和Eric Minikel的努力。2010年冬天，Sonia Vallabh还是哈佛大学法学院的一名25岁学生。她的母亲Kamni Vallabh，51岁突然遭遇了不明原因的疾病，她的眼部出现重影，体重也开始迅速下降，认知也开始莫名衰退。而到了6月，她开始依靠生命维持系统，她的家人只能寄希望于奇迹能从死神手中夺回她的生命。但是奇迹终究没有发生，在历经6个月的等待后，他们无奈地选择了拔管。而就在她的母亲去世10个月后，Sonia Vallabh才收到了关于她母亲死亡真正原因的诊断报告，Kamni死于家族性失眠症(FFI)，这是一种极其罕见的朊病毒疾病，通常在中年发作。FFI是由朊病毒蛋白基因的显性突变引起的，这意味着Sonia Vallabh其实有50%的机会遗传这一突变。而当她做了测试后，晴天霹雳也随之来到，她是阳性。在这种情况下，她肯定会随着时间的推移而发病。当死神的镰刀高悬于额头，Sonia Vallabh是该做出行动了：朊病毒引发的疾病没有任何有效的治疗药物，如果不采取什么行动，她将和自己的母亲一样在中年面临一样的结局。为了自救，这对夫妻辞去了原来的法学工作，并在哈佛大学获得了生物医学博士学位。他们在布罗德建立了一个共享实验室。他们开始自称为“耐心科学家”Minikel将朊病毒疾病称为“我们的疾病”。游说Ionis2014年，这对夫妻找到了Ionis，接待这对夫妻的是Ionis神经病学研究高级副总裁的Holly Kordasiewicz，他们试图游说这家公司开发朊病毒药物。虽然Ionis之前已经有了针对神经退行性疾病的ASOs（反义寡核苷酸），甚至专门开发了针对朊病毒小鼠的ASO，但是仅凭这点就想让Ionis立项显然不够。毕竟制药公司也需要看重效益，考虑到朊病毒疾病本来就是相对罕见的，就算这对夫妻能够提供资金，能够支付药物价格，没有足够的患者，没有足够的临床前和临床数据最终仍然难以说服监管机构批准药物，而最关键的是甚至此前没人尝试过去除这些已经存在的朊病毒会不会对人体有严重影响。或许ASO能够专门针对朊病毒，但是这一过程中患者会怎么样呢？这没人知道。因此这对夫妻的幻灯片中，他们的论述从市场和可行性两个角度出发：市场方面将目标放在了预防这种疾病上，考虑到本来就有许多突变携带者，因此预防可能具有一定市场。可行性研究则说明，在一些动物中去除朊病毒蛋白不太可能有害。Kordasiewicz很快对这对夫妻的描述产生了一定兴趣，然后给这对夫妇上了一堂药物开发速成课，讲述了Ionis需要什么才能成功开发出预防朊病毒疾病的ASO：①他们需要研究表明，接受ASO治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠在朊病毒疾病中存活得更好。②他们需要一个朊病毒病患者登记处来加快治疗试验的注册。③为了帮助确定最终预防试验的参与者，他们需要对携带朊病毒疾病突变但未出现症状的人的生物标志物进行研究。这对夫妻将其称之为“待办事项”。Ionis可以为两人提供专门用于攻击小鼠朊病毒疾病的ASOs，不过，完成ASO临床前验证，这需要他们自己动手。ION717的临床转化5年过后，这对夫妻已经成功完成了Ionis的要求，相关成果发表于JCI Insight.上。具体来说，他们证明了针对朊病毒蛋白（PrP）的ASOs（ION717）对小鼠朊病毒疾病的疗效，解决了阻碍针对朊病毒疾病的ASOs发展的3个问题。①首先，他们发现ION717针对朊病毒诱发疾病的功效是通过2个PrP靶向ASO实现的。体内PrP靶向ASOs的益处是由PrP mRNA和蛋白质水平的降低驱动的，ASO和mRNA结合时会释放一种酶来破坏mRNA。而考虑到这种破坏并不是由ASOs与PrP的适体结合驱动的，这说明可以实现从鼠到人的临床转化。②其次，当神经病理学显著且临床体征迫近时（即将发病前夕），他们采用用单剂量降低PrP的ASO 120 dpi治疗的小鼠存在显著存活益处。这支持了在确定朊病毒感染的时间点进行ASO治疗的相关性，扩展了早期在条件表达模型。也就是说在人体内进行预防性治疗确实是有可能行的。③最后，大剂量静脉注射是有效的。这种递送到啮齿类动物CSF中的途径实现了与灵长类动物鞘内给药相似的脑分布，这表明通过腰椎穿刺进行定期人体给药的可能性，类似于临床上用于其他ASO给药方案。另外，他们还开发了一项测试来辅助生物标志物数据，使用脊髓液样本精确测量人类和动物大脑中正常朊病毒蛋白的水平——这是在人类治疗试验中显示ASO影响所需的工具。他们的努力看到了收获，Ionis见证了他们的研究，并为他们提供了100多万美金的支持。2024年1月4日，这项临床正式启动。截至目前，总计招募到了56名患者，前文提到的保罗和扎克一家也参与了这项临床，扎克参与这项临床的原因是为了他的儿子亨利，这样一来，即便亨利也患上这一疾病，那时候或许ION-717就能够治疗他了。甚至于2024年4月，因为研究现阶段已达到容量，临床还暂停招募了。预计招聘将于2024年晚些时候恢复。新征程当然，这对夫妻的研究并未终止，就和“鸡蛋不能放在一个篮子里”是一个道理，目前这对夫妻现在正与Sangamo合作，在小鼠中测试该公司的锌指试剂，准备申请监管机构批准启动人体试验。另外，他们还与Gate Bioscience合作，这家初创公司致力于研究朊病毒疾病。这家初创公司的方法称为分子门控（molecular gate），使用一种小分子将自己停在通往内质网的通道中，因为蛋白质注定要从细胞中分泌出来，经过最后的制造阶段。该药物旨在阻止产生朊病毒蛋白的新生氨基酸链通过。由于没有成品朊病毒产生，错误折叠的朊病毒就没有了它们传染的媒介。参考来源：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/content/article/can-new-drugs-stop-deadly-set-brain-eating-diseasesRaymond GJ, Zhao HT, Race B, Raymond LD, Williams K, Swayze EE, Graffam S, Le J, Caron T, Stathopoulos J, O'Keefe R, Lubke LL, Reidenbach AG, Kraus A, Schreiber SL, Mazur C, Cabin DE, Carroll JB, Minikel EV, Kordasiewicz H, Caughey B, Vallabh SM. Antisense oligonucleotides extend survival of prion-infected mice. JCI Insight. 2019 Jul 30;5(16):e131175. doi: 10.1172/jci.insight.131175.