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10月8日，渤健中国宣布，中国国家药品监督管理局附条件批准托夫生注射液（商品名：凯盛迪）用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。 图片来源：NMPA 官网 自此，其成为中国内地第二款上市的ASO药物，且两款ASO药物的适应症均集中于神经系统疾病。 ASO与神经系统疾病 一直以来，由于神经系统结构及调控的复杂性，使得领域内的新药研发尤为困难，虽然近年来，神经系统疾病的发病率与日俱增，领域内的药物研发投入也在逐步增加。 但据ABPI（英国制药工业协会）的一份报告显示，相较于全球38%的研发资金集中到肿瘤和免疫治疗领域，中枢神经系统（CNS）领域仅吸引了7%的资金，地位差距一目了然。 塔夫茨大学药物开发研究中心的研究数据显示，FDA 最终批准上市的CNS药物成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为 6.2% 和 13.3%）。而无论是在临床前还是临床阶段，中枢神经系统药物的失败率都高于非中枢神经系统药物。 这也是为何全球大型制药企业在CNS领域陆续折戟，如2018年，辉瑞宣布退出神经系统领域，并裁员300位；2019年安进结束了其神经科学研究和早期开发项目，并宣布关闭了专注于神经科学领域研究的Erl Wood研究中心。 更关键的是，曾经带领MNC无往不利的小分子、抗体新药，却在中枢神经系统疾病面前频频失利，原因主要有以下几点： 血脑屏障阻碍有关药物进入中枢神经系统，包括ASO。 绝大多数CNS疾病目前尚缺乏明确的致病机理。 部分适应症实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物，如早期的阿尔兹海默症、精神分裂症。 毒副作用大，需要综合评估收益，安全性永远是CNS疾病首要考量因素。 虽然，在数十年的研究下，目前CNS领域临床上已有数百种小分子、抗体药物用于神经系统疾病，如多奈哌齐与美金刚用于治疗阿尔茨海默病、卡马西平与拉莫三嗪用于治疗癫痫，但这些药物通常只能减缓症状，却并不能达到治愈CNS疾病的效果。 而以ASO为代表的小核酸疗法却另辟蹊径，绕过小分子、抗体药物靶向蛋白的困难，与蛋白质之前的pre-mRNA或mRNA序列特异性结合，从而调节靶mRNA及下游靶蛋白的表达。因此，理论上ASO疗法一方面相较小分子、抗体药物具有更高成药性可能，另一方面也有望针对神经系统疾病进行病因治疗，达到治愈效果。 数据来源：公开数据整理 目前，神经系统疾病已成为了ASO疗法最受关注的领域，在已上市的12款ASO疗法中，有8款的适应症均为神经系统疾病，在230款在研ASO疗法中则有74款新药的适应症选择神经系统疾病，占比32.17%（下图）。 数据来源：药智数据 阿尔茨海默症成新关注点 当然，虽说ASO已成为神经系统疾病的新药研究中的主导疗法，但在神经系统疾病的细分适应症上，其主攻的方向却也发生了变化，即逐渐由杜氏肌营养不良（DMD）等罕见神经系统疾病转向了阿尔兹海默症等神经退行性疾病。 数据显示，在神经系统ASO疗法中，已上市产品中近50%的产品获批适应症为杜氏肌营养不良，这主要由于早期ASO研发水平尚浅，加之DMD作为单基因遗传性疾病，致病基因相对明确，ASO较容易在该疾病领域上取得突破。 但随着在研ASO神经疗法的数量增多，越来越多神经系统疾病的致病机制被研究透彻，部分ASO疗法的适应症已逐渐脱离罕见病领域，转而集中于市场更大的神经退行性疾病，如帕金森、阿尔兹海默症、癫痫等。 表1.神经系统ASO疗法中的“非罕见病”类型 药品名称 靶点 在研适应症（总） 原研单位 全球最高阶段 ION-464 SNCA 帕金森病;帕金森型多系统萎缩 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 BIIB-094 LRRK2 帕金森病 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 ION-717 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 BIIB-080 MAPT 阿尔茨海默病;轻度阿尔茨海默病性痴呆;阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍;轻度认知障碍 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 NIO-752 MAPT 阿尔茨海默病;进行性核上性麻痹;早期阿尔茨海默病 诺华制药 临床Ⅰ期 BMD-001 miR-485-3p 阿尔茨海默病;帕金森病;肌萎缩侧索硬化;神经炎 Biorchestra Ltd 临床前 PRAX-080 PCDH19 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 PRAX-100 - 癫痫性脑病 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 INT-2H10 - 内侧脑颞叶癫痫症 InteRNA Technologies BV 临床前 PRAX-090 SYNGAP1 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 ION-716 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床前 SNP-614 LRRK2 帕金森病 赛神医药有限公司 临床前 数据来源：药智数据 其中，帕金森、阿尔茨海默症以及癫痫是非罕见病ASO神经疗法中较为集中的领域，尤其是阿尔茨海默症，在全球老年化趋势愈发严峻之下，相关市场研究迅速兴起，有关数据推测2030年我国AD患者将接近2000万，用药市场规模将接近200亿元。 阿尔茨海默症：BIIB080 作为首款进入临床试验期的tau蛋白靶向治疗轻度AD的ASO药物，BIIB080主要是通过结合MAPTmRNA并诱导RNaseH介导其降解以减少tau蛋白生成。 与小分子、抗体药物不同，BIIB080不仅可以通过靶向微管相关蛋白tau（MAPT）mRNA，阻止tau蛋白的产生，从而在早期阿尔茨海默病患者中降低脑脊液中的可溶性tau蛋白含量，且首次实现了减少聚集的病理性tau蛋白的作用。 更关键的是，虽然BIIB080作为AD首款ASO疗法与仑卡奈单抗、donanemab、semorinemab等抗体药物在有效性上暂无明显差距（粗略估计），但ASO疗法一方面高特异性、高效性和长效性特点导致其与AD等慢病相性更佳（有望提供每半年或一年用药一次的新疗法），另一方面，BIIB080以安全性作为主要临床终点，也充分展示了BIIB080在安全性方面的优势。 目前，BIIB080的Ⅱ期临床试验正在进行，其改善轻度AD患者的疾病进行及认知功能的效果有待研究。 血脑屏障难挡ASO 纵然优势明显，但要想更广泛地将ASO疗法应用于神经系统疾病，仍存在诸多制约因素，其中如何建立ASO的特殊递送方式，使其可以选择性靶向脑组织、脊髓，或某种细胞，尤其是神经元特异性的ASO配体受体就是最大问题，即如何让ASO疗法更高效地通过“血脑屏障”。 因为，通常情况下只有分子量小于450Da的疏水性分子才能够穿越血脑屏障，这就导致几乎现阶段所有的ASO疗法在没有特殊递送方式的情况，根本无法穿越血脑屏障，更别说达到理想的有效性。 对此，在研ASO药物主要采取两种不同的开发思路： 一者是绕过血脑屏障，直接开发用于鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统。 二者则是通过ASO药物的靶向性改造，使其即使在静脉或皮下注射的方式下也能更高效地通过血脑屏障。 两者对比之下，前些年应用较普遍的鞘内注射、鼻内注射对患者的侵袭性太强，且伴随局部药物浓度过高的风险，近年来已被众多研究机构所摒弃，继而选择通过靶向性改造，开发静脉注射也能穿透血脑屏障的ASO药物，如以下两者。 2023年，Biorchestra开发的BMD-001作为一种针对AD和ALS等神经退行性疾病的ASO药物，其采用公司专利的脑聚合物（Brainpolymer）包裹，使BMD-001穿过血脑屏障和小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的质膜，降低microRNA485-3p的过度表达，高效治疗神经炎症和神经变性。 2024年，Denali研究团队在Science上发表了其关于ASO疗法的最新研究，其使用专有的OTV平台，开发出一款通过静脉注射递送ASO药物的新方法，使灵长类动物的大脑暴露量比之前提高了1000多倍。 龙头企业技术优势显著 血脑屏障的突破并非朝夕之事，ASO疗法在神经系统领域的局限性也不止血脑屏障一项，如此多技术痛点，往往需要多方产业与药企的共同努力才行。但ASO神经疗法领域目前尚处于早期发展阶段，市场格局尚未完全构筑，龙头集中效应过于明显。这对行业而言既是好事，也不是好事。 数据显示，在目前拥有神经系统适应症的在研ASO疗法中，超过90%的相关管线均来自海外龙头企业，TOP5企业分别是Ionis（23条）、渤健（10条）、WAVE（7条）、Praxis（4条）、武田（4条）。 表2.ASO神经系统疗法管线TOP5 排序 原研企业 管线数量 1 Ionis 23 2 渤健 10 3 WAVE 7 4 Sarepta 5 5 Praxis 4 数据来源：药智数据 并且，在原研企业方面，我国在ASO疗法上的布局情况与海外差距明显，不仅仅是ASO整体布局管线数量不足，且大部分ASO疗法还多集中于感染、肿瘤领域，而神经系统疾病领域目前仅有神济昌华的SG-005与SG006两款新药，且均处于临床前阶段。 这也导致ASO疗法在神经系统疾病的分布呈现三种不同类型： 即丰富技术积累的头部Biotech企业占据了领域的绝对优势，例如Ionis在ASO神经系统领域的技术垄断情况。 渤健、武田等MNC企业通过与头部Biotech企业合作来重点运营，利用自身临床与商业化的优势，实现双赢。 至于底层Biotech，目前其在ASO神经系统领域的优势并不明显，且管线数量稀少、推进缓慢。 作为ASO疗法的绝对霸主，Ionis凭借超过三十年的研发和上市经验，已经建立了坚实的技术领先优势，并积极拓展ASO在各种疾病领域的应用潜力。其分子修饰与分子递送能力作为企业突出的核心竞争力，深度体现在旗下两大技术平台——核苷酸化学修饰技术平台与GalNAc LICA递送技术平台。 图片来源： 肽研社 通过两大技术的融合，Ionis新药开发效能得以大大提高。目前仅神经系统ASO疗法领域，既有4款新药属于Ionis，分别是tofersen、nusinersen sodium、eplontersen与inotersen。而在研新药领域，各公司广泛与百健、阿斯利康、诺华和GSK、渤健等多家跨国药企达成合作，几乎是统领了该领域全球的新药产出，管线聚焦于神经、心血管与病毒几大领域。 图片来源：Ionis官网 如果说Alnylam是研究小核酸行业中的绝对先驱，那么Ionis就是ASO细分领域绝对的霸主，几乎掌握着整个行业发展的趋势，甚至未来ASO在神经系统疾病的发展也主要决定于Ionis的选择。 但是，光靠一个龙头企业推动整个创新领域发展，明显力有不逮。要想整个领域快速发展，MNC与龙头技术企业的合作只是一方面，另一方面相对底层的Biotech企业也应从更聚焦、更细分领域上做出差异化，如此才能让ASO神经系统领域得到可持续且高效的发展。 小结 过去几十年，纵然明知神经系统疾病患者群体庞大，但限于领域内疾病发生发展的复杂性，以及药物无法高效穿透血脑屏障等技术局限，以至于各类神经系统疾病的新药研发非常困难且缓慢。 ASO疗法的出现，因其区别于传统小分子、抗体药物的优势，一方面为该领域的新药研发提供了新的思路，另一方面也让新药疗法可以在具备足够有效性的同时，可以兼顾神经药物安全性与顺应性。 如今，在市场方面，随着领域技术成熟之后，ASO的神经系统适应症正逐渐由罕见病转向市场空间更大的慢性病领域，如阿尔兹海默症、帕金森等，这也预示着由市场反向推动行业进步的机会已至，未来或许会有更多看重慢病市场的资本投入其中。 技术方面，随着Ionis为首的一众ASO龙头企业对于化学修饰与递送技术水平上涨，越来越多CNS疾病有了明确的致病机理，甚至连制衡ASO疗效多年的“血脑屏障”因素也正在逐渐被攻克。 或许，在不久的未来，至少在神经系统疾病领域，ASO疗法或许真能做到一家独大？ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦