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一个靶点触发一家Biotech的重生!
2024-04-03
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药时代
疫苗
细胞疗法
免疫疗法
正文共2146字 共2图预计阅读时间:7分钟资本寒冬之际,
Xilio Therapeutics Ink
却迎来了命运高光时刻,先是公布了总额最高超6亿美元的合作,后又迎来了1130万美元的融资。两笔巨额资金无疑是雪中送炭,让
Xilio
“起死回生”。2023年时,
Xilio
曾宣布其现有资金只够维持到2024年年中。但如今来看,Xilio维持到2025年应该不成问题。而Xilio的好运气大部分来自一个已经过气的靶点“
IL-12
”,关系到一个陷入困局的研发方向“细胞因子疗法”。引言1909年,奥地利科学家Paul Ehrlich首次提出了“免疫监视”(Immune Surveillance)的概念,Paul推测免疫系统具有识别并清除体内异常细胞(包括潜在癌变细胞)的能力。这一理论为后来
肿瘤
免疫(IO,Immunooncology)治疗的研究奠定了理论基础。历经数十年的实验与临床探索,一个又一个突破性的发现接连出世,
肿瘤
免疫治疗逐渐形成了包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、免疫激动剂(包括细胞因子疗法)、免疫调节细胞疗法、
肿瘤
疫苗等多个研究方向。其中风头最盛的是以
PD-1
/
PD-L1
抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂,新任药王K药就是其中的代表产品。同属于IO治疗,细胞因子疗法也被予以厚望,业界期待在这个领域有朝一日可以诞生如K药一样百万级别的重磅产品。细胞因子于20世纪七八十年代被发现,在
肿瘤
领域的应用已得到临床验证。1981年,
FDA
批准了首个细胞因子药物——
干扰素α(IFNα)
,用于治疗
慢性乙型肝炎
和
毛细胞白血病
。1992年,
FDA
又批准
Chiron Corporationde
的
aldesleukin
(重组
IL-2
)用于
转移性肾癌
的治疗。
白细胞介素-12(IL-12)
则是继
IL-2
之后又一个被看好的方向。
IL-12
是怎么在
肿瘤
治疗领域起作用的?介绍
IL-12
在
肿瘤
治疗中的作用机理之前,先要了解一个有趣的概念,即“热”
肿瘤
和“冷”
肿瘤
。所谓“热”和“冷”实际上描述的是
肿瘤
内免疫细胞的活性程度。其中,“热”
肿瘤
内部富含
CD8
+T细胞和NK细胞,这两种细胞均是对抗
肿瘤
细胞的关键效应细胞,可直接识别并杀伤
肿瘤
细胞。而冷
肿瘤
的情况与之截然相反,不仅缺乏
CD8
+T细胞和NK细胞,内部还存在一些抑制免疫反应的细胞。因此,相比之下热
肿瘤
往往更容易对
肿瘤
免疫治疗更敏感。此外,丰富的
CD8
+ T细胞和NK细胞往往伴随着局部的
炎症
反应和相关的促炎细胞因子(如
IFN-γ
、
TNF-α
等)的产生。这种
炎症
微环境虽然可能导致一定程度的
肿瘤
相关
炎症
,但也可能有利于吸引和激活更多的免疫细胞,形成对
肿瘤
的持续压力。了解了以上内容,让我们回到
IL-12
本身。
IL-12
由先天免疫细胞和抗原递呈细胞产生,可激活T细胞、NK细胞和巨噬细胞,并且将进一步诱导产生IFN-γ等细胞因子,这些细胞因子可增强
CD8
+T细胞、NK细胞的抗
肿瘤
活性,抑制
肿瘤
血管生成。最重要的是,
IL-12
能通过重塑
肿瘤
微环境,将将原本对免疫“冷”的
肿瘤
转化为“热,增加对现有免疫疗法的敏感性。图片来源:Xilio官网作为免疫治疗组合的一部分,
IL-12
还可与免疫检查点抑制剂、其他细胞因子疗法、
肿瘤
疫苗、放化疗等联用,可能产生协同效应,进一步增强免疫反应,提高治疗响应率。尤其是在对单一疗法响应不足的患者群体中,
IL-12
作为联合治疗的组成部分,可能提供新的治疗机会。表现出的巨大潜力让业界看到了新机遇,于是一众MNC纷纷合作入局,却又都草草收场。往事不可追忆纵览
IL-12
在
肿瘤
治疗方面的研究,
OncoSec
的
TAVO
(
IL-12
的质粒DNA药物)进度最快,其关于
黑色素瘤
的研究目前已进入III期临床阶段。除此之外,大部分研究还处在I期临床。这其中有不少MNC的影子,但均为与第三方合作/授权的项目,结果也未见突破性进展。翻来翻去,一半是“失败”,另一半是“进行中”。2018年,
远大医药
联营公司
OncoSec Medical Incorporated(OncoSec)
与
默沙东
合作,启动了
TAVO
(
IL-12
的质粒DNA药物)和K药(
PD-1)
PD-1
)联用治疗
晚期三阴性乳腺癌
的II期临床研究(KEYNOTE-890)。2020年时,KEYNOTE-890研究得出积极结果,
OncoSec
宣布计划将此试验提升至一线治疗
三阴性乳腺癌
。两年后,两家公司又启动了另一项III期KEYNOTE-C87研究,旨在研究
TAVO
与K药联用对难以通过免疫检查点治疗方案获益的
晚期黑色素瘤
患者总生存期方面的影响。2020年8月,
BMS
花费4.75亿美元获得了
Dragonfly Therapeutics
开发的
IL-12
在研免疫疗法
DF6002
的全球独家许可。
DF6002
是一种单价
IL-12
细胞因子与Fc融合形成的融合蛋白,具有延长的半衰期。不到三年(2023年2月),
BMS
宣布退回了
DF6002
。理由是:
DF6002
的临床表现未达预期。目前,被退回的
DF6002
由
Dragonfly
继续开发。就在一年前,
阿斯利康
陆续停止了两项
IL-12
疗法与
PD-L1
联用治疗
实体瘤
的I期临床试验。2022年11月,因治疗效果有效,
阿斯利康
宣布停止
MEDI9253
项目。2023年2月,
阿斯利康
宣布管线优化计划,项目
MEDI1191
赫然在列。试验数据不如意,MNC又接连退出。再加上全球资本寒冬,不少公司管线缩紧,
IL-12
的头顶一片阴霾。MNC的又一次押注
IL-12
最近又被提起,是因为
吉利德
的一项合作。几天前,
吉利德
与
Xilio
达成独家许可协议,用4350万美元的预付款拿下了Xilio的一款处于I期临床的
IL-12
项目:
XTX301
。据悉,通过这项合作,
Xilio
将有机会拿到最高6亿美元的收益。在先行者接连挑战失败的情况下,
吉利德
却大手笔入场,是在
XTX301
身上看到了成功的希望吗?从理论上讲,
XTX301
的确有其独特之处。由于引入掩蔽结构和半衰期延长结构,
XTX301
可以实现在
肿瘤
局部高效释放活性
IL-12
,达到减少毒性、扩大治疗窗的作用,这恰好解决了
IL-12
全身给药会导致严重系统性毒性这一难题。图片来源:Xilio官网这一点也得了其I期爬坡试验数据的支持。试验结果显示,在高剂量下,受试者耐受性良好,且未观察到剂量限制性毒性。但这并不能保证之后的试验也一样顺利,掩蔽结构的临床有效性也还需要更多试验去验证,
XTX301
的成功目前还无法保证。或许,这仅仅只是
吉利德
一次普普通通的押注,成功固然是好,失败也可以承受。但对于仅有技术傍身的
Xilio
来讲,这次合作却直接影响了今后的命运。参考资料1.各公司官网2.其他公开资料封面图来源:PIXABAY版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击阅读原文,了解更多!
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机构
Xilio Therapeutics, Inc.
US Food & Drug Administration
Chiron Technologies Corp.
[+7]
适应症
癌症
慢性乙型肝炎
毛细胞白血病
[+6]
靶点
IL-12
PD-1
PDL1
[+4]
药物
干扰素α (Otsuka Holdings Co., Ltd.)
阿地白介素
TAVO (OncoSec Medical)
[+5]
标准版
¥
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