【聚焦】植恩奥利司他胶囊——全球首家采用PDBE方式进行生物等效性研究

2023-08-22

生物类似药上市批准一致性评价

精彩内容近段时间，国内减肥药研发进展不断：仁会生物的贝那鲁肽成为国内首款获批减重适应症的原创新药，国内首个利拉鲁肽生物类似药花落华东医药......此前，国内仅有一款OTC减肥药获得CDE批准上市，为奥利司他胶囊。5月24日，植恩生物的奥利司他胶囊（商品名雅塑）通过国家仿制药质量和疗效一致性评价。奥利司他是一种可逆性胃肠道脂肪酯抑制剂，其通过与胃和小肠腔内的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失活，无法将食物中的脂肪（如甘油三酯）水解成可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未水解的甘油三酯无法被身体吸收。这样一来，可减少热量摄入，有助于控制体重。奥利司他胶囊不作用于中枢神经系统，安全性好，是迄今为止唯一一款FDA和CDE批准的OTC减肥药。由于奥利司他几乎不被血液吸收，血药浓度极低，其代谢主要集中在胃肠道壁，所服用剂量大约97%是从粪便排泄，其中83%是原形奥利司他，因此不能采用检测血浆中药物浓度的方式评估药物间的等效性。FDA针对奥利司他胶囊个案BE指导原则中采用PDBE（Dose-Scale）的方式（PD即药效指标）来评价仿制药品与原研药品之间的生物等效性以及制剂间差异的区分力。FDA指导原则给出的最佳量效关系模型为含E0的Emax模型：为什么不能以奥利司他受试制剂60mg和参比制剂60mg的粪便脂肪排泄率进行直接比较证明两者的生物等效性？引自《FDA生物等效性标准》图A中，多数情况下药品剂量和药动学关系呈线性，PK指标的差异直接反映了递药剂量的差异。图B中，药品剂量与药效学反应的关系为非线性，PD指标的差异不能反映出剂量的差异，即不能反映受试制剂和参比制剂的差异。如果对PD指标进行直接比较，其差异（T/R为0.9）比较细微，但药品递药剂量（发挥药理活性的剂量）的差异已经达到0.82。相反，如果药品间的真实差异为0.82，当仅对PD直接进行直接比较时，结果可能显示为等效，但实际上没有真正区分出药品间的真实差异。所以药品剂量与药效学反应的关系为非线性时，不能直接进行PD指标的比较来证明两者的生物等效性。为解决上述问题，原研引入了剂量标度（Dose Scale）分析的方法：1、通过给予不同剂量的参比药品来确立标准的量效曲线关系（如上图B或C）；2、将试验中所获得的受试制剂的PD效应代入上线曲线，计算得到受试制剂真实的递药剂量（横坐标），再将该真实递药剂量与参比制剂的理论剂量进行比较，得到相对生物利用度F；3、根据特定的生物等效标准和统计方法来确定等效性。同理，关于制剂间差异的区分力的问题（也可理解为研究方法和结果是否能够区分受试制剂和参比制剂的差异）：从上图C来看，T所对应的PD效应为81，R所对应的PD效应为90，T/R比值约为0.9。T所对应的递药剂量为46，R所对应的递药剂量为100，T/R比值为0.46。图C和图B所得到的PD效应的比值相同，但其所对应的递药剂量相差甚远（0.82 VS 0.46）更不能准确的反映药品间的真实差异。其根本原因为受试制剂的试验剂量处于或接近量效曲线的平台阶段。因此，影响制剂间差异主要依赖于所比较的剂量是否处在量效曲线的上升阶段。通常ED50处于量效曲线上升的最陡峭阶段，也是剂量标度试验方法设计中最为理想的试验剂量。若只看PD效应，且试验剂量远高于ED50，就很容易得出等效的结果。对于奥利司他而言，试验中参比制剂只设计了两个剂量60mg、120mg，研究所得到的量效曲线图主要由3个因素决定：1、基线FFE值；2、60mg剂量下的FFE值；3、120mg剂量下的FFE值。如果研究中60mg所得到的FFE值和120mg所得到的FFE值差异不明显，也就是说量效关系不明显，研究所获得的量效曲线图类似上图C，ED50可能远低于试验剂量。而奥利司他BE试验所比较的试验剂量为60mg，接近量效曲线平台期，无法区分试验制剂间的差异，甚至可能出现参比制剂60mg与120mg自身等效的情况。原研早期汇总多项研究所拟和的量效关系显示ED50为98.1mg/d（相当于32.7mg），原研在27mg咀嚼片研发过程中所开展的两项关键BE研究所获得的ED50分别为39.9mg和48.2mg，汇总研究的结果与单次试验所获得的结果存在一定的差异。植恩生物奥利司他BE研究所获得的ED50与原研单次试验研究结果接近，也证明了研究结果的可靠性，以及对试验制剂间差异有足够的区分力。植恩的奥利司他胶囊是全球首家采用FDA的BE指南完成PDBE研究，并按照仿制药质量和疗效一致性评价要求过评的产品，其安全性和有效性更有保障。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦