免疫治疗新星：靶向HPK1的药物研发进展

2022-06-21

免疫疗法小分子药物细胞疗法抗体蛋白降解靶向嵌合体

造血祖细胞激酶1（Hematopoietic progenitor kinase 1 ，HPK1）是T细胞受体、B细胞受体和树突状细胞的负调节因子。HPK1激酶功能的丧失增加了细胞因子的分泌，增强了T细胞信号传导、病毒清除和肿瘤生长抑制。因此，HPK1被认为是肿瘤免疫治疗的一个有希望的靶点。据报道，几种HPK1抑制剂可调节T细胞功能。此外，还开发了能够诱导HPK1降解的HPK1靶向蛋白。最新一期JMC上，尤启冬等综述了HPK1的蛋白结构、功能和抑制剂的研究现状，并对HPK1靶向药物的未来发展提出了展望。HPK1是hematopoietic progenitor kinase 1（造血祖细胞激酶1）的简称，又名MAP4K1，是MAP4K家族的成员之一，它是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。MAP4K家族中除HPK1外还有5个成员，包括MAP3K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5和MAP4K6。HPK1蛋白结构由N端激酶结构域（HPK1-KD）、四个富含脯氨酸（PR）的基序（PR1、PR2、PR3、PR4）和C端的柠檬酸同源结构域组成。PR1、PR2和PR4含有典型的II类结合基序，可与一系列含有Src同源3（SH3）结构域的衔接蛋白结合，如Grb2、Gads、Crk I/II、CrkL、Nck和HIP-55。这种结合模式不诱导磷酸化，表明HPK1蛋白的支架作用。HPK1的C端同源结构域可能作为调节结构域参与分子间相互作用。全长HPK1可在半胱氨酸蛋白酶切割位点（DDVD）被Caspas3切割，从而提高HPK1-KD的催化活性。HPK1激酶HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP76家族，Gads、HIP-55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的SAPK/JNK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。HPK1激酶是TCR信号的关键负反馈调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈；而抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫。HPK1主要由造血细胞包括其祖细胞表达。在T-细胞中，HPK1通过磷酰化SLP76上的Ser376和Gads上的Thr254激活SLP76，其磷酸化的复合体参与ERK信号途径的下调，并接到SLP-76的泛素化降解过程，导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。2018年，Genentech的研究人员在Cell report上发表了一篇论文，显示共同阻断HPK1和PD-L1增强了抗肿瘤反应，证实HPK1可能提高检查点抑制剂功效。2020年8月28日，清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作在《Cancer Cell》杂志上发表文章“造血祖细胞激酶1 (HPK1)通过有效调控T细胞功能，成为T细胞免疫治疗的药物靶点（Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies）”，该工作进一步证实HPK1可成为T细胞免疫疗法的药物热门研发靶点。HPK1抑制剂十多年前，研发人员就发现了HPK1可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点，但截止目前尚还没有相关药物上市。HPK1抑制剂开发所面临的挑战主要是HPK1 家族成员功能不同，设计高选择性抑制性化合物难度较大。据不完全统计，处于临床研发阶段的HPK1抑制剂包括：CFI-402411：是Treadwell Therapeutics公司研发的一种口服强效HPK1激酶抑制剂。临床前研究表明CFI-402411有望作为一种潜在的单一疗法，并与多种实体和血液癌症模型中的现有检查点抑制剂结合使用。2020年9月2日，该公司宣布CFI-402411的1/2期研究将进行首次患者给药，以评估TWT-101在实体瘤患者中作为单一疗法或与PD-1抑制剂联用的疗效。BGB-15025：是百济神州开发的一款高强度、高选择性的HPK1小分子口服抑制剂。2021年3月10日，百济神州公司宣布，一项针对其在研造血干细胞激酶1（HPK1）抑制剂BGB-15025的1期临床试验已完成首例患者给药。PRJ1-3024：是珠海宇繁研发的HPK1小分子抑制剂。PRJ1-3024胶囊分别于2021年11月和2022年2月在美国和中国进入临床试验阶段，主要用于胰腺癌、结直肠癌、肝癌等恶性肿瘤的免疫治疗。NDI-101150：无公开信息。其他研发中的小分子抑制剂结构包括下图（全部结构请阅读原文）等：已经报道的HPK1降解剂包括：在过去的5年中，已经报道了大量针对HPK1的小分子激酶抑制剂，大多数是ATP竞争性抑制剂。综合结构信息，作者发现与铰链相连的常见支架结构多为吲哚唑、氨基吡啶、氮杂吲哚等；面对P环的基团通常基于取代苯基或吡啶环；溶剂区域倾向于引入增溶基团如哌嗪或含氮杂环等。开发HPK1抑制剂的主要挑战是难以在MAP4K激酶家族中获得足够的选择性。此外，很难避免抑制参与TCR信号传导的其他相关激酶，如Src和其他Ste20样激酶家族。此外。已经报道了几种基于PROTAC技术的HPK1降解剂，这为靶向HPK1治疗创造了一个新的窗口，并可能进一步增强激酶的选择性。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。