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重要成果!山大齐鲁医院首次揭示
乳腺癌
治疗可靠新靶点
2023-08-10
·
生物制品圈
导读:转录因子
ETS-1
激活的LINC01016可明显促进细胞增殖活性,增强细胞迁移能力,阻滞S期细胞周期,降低细胞凋亡率。近日,山大齐鲁医院研究团队在《Cell Death&Disease》上发表题为“ETS-1-activated LINC01016 over-expression promotes tumor progression via suppression of RFFL-mediated DHX9 ubiquitination degradation in breast cancers”的研究报告。通过RNA pull-down分析和质谱分析,报告确定LINC01016通过阻止E3泛素连接酶RFFL与
DHX9
结合,从而抑制
DHX9
蛋白酶体降解,从而竞争性结合并稳定
DHX9
蛋白。这最终导致细胞内
DHX9
表达增加,并激活
PI3K
/
AKT
信号,
p-AKT
、
Bcl-2
和
MMP-9
参与。本研究首次揭示了LINC01016/
DHX9
/
PI3K
/
AKT
轴在
BC
进展中发挥关键作用,因此,LINC01016可能成为
BC
患者的潜在治疗靶点。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06016-3研究背景 01
乳腺癌(BC)
是最常见的
恶性肿瘤
之一,2020年有230万新诊断病例和68.5万以上妇女死亡。
三阴性乳腺癌(TNBC)
占所有
乳腺癌
的15%,与其他亚型相比,TNBC的预后较差。许多研究已经在遗传学和表观遗传学水平上探索了TNBC的致病基础。然而,调控
肿瘤
发生发展的详细分子机制尚不清楚,亟待进一步研究。蛋白质编码基因约占人类基因组的2%,其中大部分细胞内转录物为非编码RNA,如长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA),其长度为>200个核苷酸,参与多种生物学过程。lncRNA的异常表达在
肿瘤
的发生、发展或转移中起着重要作用。尽管有这些发现,单个lncRNA在BC中的具体作用仍然不清楚。研究团队已经鉴定出
胃癌
(
GC)
GC
)样本中差异表达的lncRNA,并提交至基因表达综合(GEO)数据库(GSE72307)。LINC01016在有淋巴结转移的
胃癌
组织中表达高于无淋巴结转移的
胃癌
组织。LINC01016定位于染色体6q21.31,在多种
肿瘤
类型中检测到其表达上调。Yun等人鉴定出LINC01016是在
甲状腺癌
中上调并与
肿瘤
发展相关的几个lncRNA之一。Philip等发现LINC01016在
雌激素受体(ER)阳性亚型乳腺癌
中表达上调,可能与预后不良相关。然而,其功能和潜在的调控机制尚未被探索。LINC01016是否在TNBC中起作用尚未见报道。LINC01016在包括TNBC亚型在内的BC组织中表达上调,并与淋巴结转移相关。研究结果强调了LINC01016在人类
乳腺癌
中的潜在致癌作用。研究团队确定LINC01016通过竞争性抑制E3泛素连接酶RFFL与DHX9蛋白结合并稳定
DHX9
蛋白促进TNBC细胞增殖和侵袭,从而激活
DHX9
介导的
PI3K
/
AKT
信号通路加速
乳腺肿瘤
进展。研究成果 02 EdU实验和MTS实验显示
ETS-1
显著增强BC细胞的增殖。同样,
ETS-1
在Transwell实验和伤口愈合中增强了BC细胞的迁移和侵袭。
ETS-1
过表达降低了BC细胞的凋亡率,促进细胞周期向S期进展。这些结果表明,ETS-1激活了LINC01016的转录,促进了
BC
进展。
ETS-1
促进BC细胞恶性进展从功能的角度,研究人员发现LINC01016上调细胞内
DHX9
蛋白水平,而不影响
DHX9
mRNA的表达。研究人员假设LINC01016是
DHX9
的翻译后调节因子。
DHX9
存在多种不同的翻译后修饰,可影响蛋白质的功能和稳定性,而泛素化修饰是目前研究较多的
DHX9
蛋白调控方法。许多不同的
DHX9
残基可以被泛素化,包括赖氨酸1048、146、191、417、857和1037 (https://www.genecards.org/)。在本研究中,研究人员发现LINC01016在BC细胞中过表达与DHX9泛素化降低相关,而当LINC01016被敲低时,观察到相反的结果。通过Co-IP和
MS
分析,研究人员进一步确定了
E3泛素连接酶
RFFL
负责
DHX9
的泛素化。先前的研究表明,
RFFL
可诱导一系列靶蛋白的泛素化和随后的蛋白酶体降解。在本研究中,研究人员发现
RFFL
过表达足以通过泛素化和随后的蛋白酶体依赖性降解机制降低
DHX9
蛋白水平。研究人员推测LINC01016通过
DHX9
和
RFFL
介导的泛素化依赖机制促进BC细胞的恶性。LINC01016与
DHX9
物理结合,显著削弱了
DHX9
与
RFFL
的共沉淀,并将
DHX9
与
RFFL
隔离,从而阻止了
DHX9
的泛素化和随后的降解。通过mRNA测序,研究人员发现
DHX9
可能通过激活
PI3K
/
AKT
信号通路发挥其恶性生物学行为。Western blotting分析显示,过表达LINC01016可增加
DHX9
、
MMP-9
、
p-AKT
和
Bcl-2
的表达。LINC01016促进
AKT
磷酸化的具体机制将在未来探索。综上所述,研究人员发现ETS -1诱导的LINC01016上调增强了BC细胞的增殖,迁移,凋亡抗性和细胞周期进程。诱导后,LINC01016通过竞争性结合抑制
RFFL
介导的
DHX9
泛素化,从而保护这一解旋酶不被蛋白酶体降解,并最终增强
PI3K
/
AKT
信号传导。因此,LINC01016和LINC01016介导的
DHX9
/
PI3K
/
AKT
信号通路可能成为TNBC患者治疗的可行靶点。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06016-3
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机构
-
适应症
乳腺癌
肿瘤
三阴性乳腺癌
[+4]
靶点
ETS1
DHX9
PI3K family
[+6]
药物
叶酸
ET-0038
标准版
¥
16800
元/账号/年
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