Seagen押注的癌症潜力靶点：ITGB6

2023-10-09

抗体药物偶联物临床1期临床2期临床3期临床结果

2023年8月，Seagen启动ITGB6 ADC药物SGN-B6A的三期临床，旨在观察SGN-B6A在治疗NSCLC方面是否比多西他赛更有效。该药是公开资料显示的唯一一个进入临床的ITGB6药物，也是Seagen重点产品之一。ITGB6是整合蛋白αvβ6的β6亚基，是控制整个异二聚体αvβ6表达的关键性亚单位。整合素整合素是一种细胞表面跨膜糖蛋白受体，作用是介导细胞与胞外环境的连接。大多数整合素参与细胞-细胞外基质（ECM）相互作用，而其中一些则参与细胞-细胞相互作用。整合素在细胞与其周围环境之间传递双向信号，并参与调节细胞的各种行为，包括细胞增殖、迁移、存活、组织侵袭和先天免疫。整合素是由非共价结合的 α 和 β 亚基组成的异二聚体。哺乳动物细胞有 18 个不同的整合素 α 亚基和 8 个 β 亚基，它们可以不同的方式结合成 24 种不同的受体异二聚体，具有不同的配体识别和组织分布特征。Pairing of integrin subunits[1]整合素αvβ6整合素αvβ6是由αv和β6整合素亚基组成的异二聚体，每个亚基都由一个大的胞外头、一个灵活的腿部、一个跨膜段和一个短的胞质尾组成。The major structural domains of αvβ6 integrin[2]整合素αvβ6的配体是细胞外基质（ECM）蛋白纤连蛋白、玻连蛋白、腱生蛋白和非活性状态的TGF-β（LAP）。β6 亚基的细胞质尾部将受体与细胞骨架和庞大的细胞内信号网络连接起来。值得注意的是，整合素 β6 细胞质尾含有一个 C 端 11 氨基酸延伸，这是其他整合素所没有的。αvβ6整合素的许多独特功能都是由这一延伸部分产生的，这些功能与癌症尤其相关。整合素β6（ITGB6）是αvβ6整合素形成的限速亚基，它只能与αv结合。因此，αvβ6 整合素的表达取决于只在上皮细胞中表达的 β6 整合素基因的转录活性。整合素 αvβ6 仅在上皮细胞上表达，大多数正常健康组织中表达水平较低。但在癌症和纤维化等疾病中经常上调，在所有实体癌中估计有三分之一上调，其表达与疾病进展和较差的预后相关。多项研究表明，肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌和卵巢癌等许多癌症的严重程度都与αvβ6的表达有关。总之，αvβ6 在发育、组织修复和肿瘤形成过程中发挥调节上皮重塑的作用。ITGB6蛋白表达情况在研进展目前公开资料显示的ITGB6在研靶向药共两款，包括Seagen的ADC药物SGN-B6A和Harpoon Therapeutics的抗体药物。SGN-B6A由IB6抗体、MMAE和mc-vc linker偶联而成。除了NSCLC的三期，目前还在进行一项单药或与Keytruda联用治疗实体瘤的1期临床。早期临床结果显示，在27例NSCLC患者中cORR位33.3%。Harpoon的抗体药物是通过其ProTriTAC技术构建，是抗ITGB6/CD3/白蛋白抗体，在CD3和白蛋白之间加入可以被肿瘤微环境特异性酶切割的linker和掩蔽肽，因此，该抗体仅在肿瘤组织中被酶切后激活，减少脱靶毒性；同时被酶切后激活的CD3/ITGB6不含白蛋白抗体，半衰期缩短，安全性提升。目前该抗体处于临床前阶段。临床前研究显示，ITGB6 ProTriTAC ITGB6 ProTriTAC 对多种表达 ITGB6 的实体瘤具有治疗潜力https://www.harpoontx.com/file.cfm/43/docs/2023_aacr_itgb6_ptt_poster_vfinal.pdf细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考：1. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/cancers120719102. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.biocel.2018.04.0133. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3389/fcell.2022.9203034. doi: 10.2174/138945009788680374往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理2023前三季度Biotech裁员汇总石药集团生物药技术平台及管线梳理新模式的兴起 —— 降解抗体偶联药物（DAC）点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

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