新策略！中山大学研究人员发文：促进癌症进展和转移的机制

2024-03-10

信使RNA临床1期临床终止

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：头颈部鳞状癌（HNSCC）以其高侵袭性和对颈部淋巴结转移的易感性而闻名，这极大地导致了其预后不良。在肿瘤发生过程中，许多类型的癌细胞获得致癌超增强子（SE），从而驱动癌基因的过表达，从而维持恶性进展。 2024年3月5日，中山大学侯劲松、王成共同通讯在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“KLF7 regulates super-enhancer-driven IGF2BP2 overexpression to promote the progression of head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文，我们鉴定了胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 2 （IGF2BP2）作为 HNSCC 中的枢纽 SE 相关基因。我们观察到IGF2BP2表达的显著上调，这促进了 HNSCC 的致瘤性和转移。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02996-y 研究背景 01 头颈癌包括各种组织学类型，其中鳞状细胞癌是最常见的。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）具有高度侵袭性，容易发生转移性颈部淋巴结（CLN），导致复发和转移的风险较高，是死亡的主要原因。尽管诊断和治疗方法取得了进步，但在过去 30 年中，HNSCC 患者的 5 年生存率没有显着提高，仍保持在 50% 左右。因此，了解HNSCC侵袭性转移的调控机制对于开发创新的治疗策略和改善患者的预后至关重要。由遗传和表观遗传改变驱动的癌基因的异常转录在癌症的致瘤性和转移性中起着关键作用。最近的证据表明，超级增强子（SEs）是重要的非编码调控元件，可决定不同细胞类型的身份。SE增强基因的表达，这些基因在生物体发育和疾病进展过程中对维持细胞身份至关重要。SE 是 DNA 顺式调节元件，具有卓越的转录活性，是由多个相邻增强子组成的簇。SE 主要由转录激活相关的组蛋白修饰（组蛋白 3 赖氨酸 27 乙酰化，H3K27Ac;组蛋白 3 赖氨酸 4 单甲基化，H3K4me1）、辅因子（含溴结构域的蛋白 4、BRD4、介质复合物亚基 1、MED1）、染色质调节因子（p300）、RNA 聚合酶 II （RNA Pol II）和细胞类型特异性转录因子（TF）通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）进行定义。一些研究利用超级增强子排名（ROSE）算法来识别不同类型癌症中的 SE。这些研究证实，SE负责调节癌症发展过程中重要癌基因（如CCAT1、TP63、MYC、SOX2、KLF5和FOSL1）的过表达。这种调节有助于维持癌细胞的特征并促进其恶性进展。 SE是在控制基因表达和细胞功能方面起着至关重要作用的基因组区域。有研究表明，在不同的细胞环境中，SE相关转录的抑制优先调节重要的癌细胞或组织特异性基因。目前，通过破坏SE或抑制SE相关转录程序直接靶向SE的治疗策略已在各种癌症中显示出有希望的结果。研究结果 02 在此，我们的研究将IGF2BP2确定为枢纽SE相关基因，在HNSCC组织中表现出异常表达。观察到 IGF2BP2 表达增加与 HNSCC 患者的恶性进展和不良预后有关。体外和体内实验均证实，IGF2BP2通过促进细胞增殖、迁移和侵袭来促进HNSCC的致瘤性和转移。从机制上讲， IGF2BP2-SE 区域显示出 H3K27Ac、BRD4 和 MED1 的富集，这导致通过失活 SE 相关转录程序来抑制IGF2BP2转录和表达。此外，还发现KLF7诱导IGF2BP2转录并直接与其启动子和SE区域结合。KLF7丰度与HNSCC中IGF2BP2丰度呈正相关。KLF7 和 IGF2BP2 高表达的患者预后较差。最后，我们证明了靶向BRD4的小分子抑制剂JQ1减弱了HNSCC细胞的增殖和转移能力。 KLF7调控SE驱动的IGF2BP2过表达促进HNSCC恶性进展的机制模型。总之，我们的研究揭示了 SE 和 KLF7 介导的IGF2BP2过表达在促进 HNSCC 进展中的关键作用。靶向 SE 相关转录程序可能代表了管理 HNSCC 的潜在治疗策略。研究结论 03 综上所述，我们的研究揭示了IGF2BP2作为SE相关基因在促进HNSCC恶性进展中的临床和生物学功能。在机制方面，我们观察到 SE 驱动的 IGF2BP2 表达通过 KLF7 以及其他转录元件（如 BRD4 和 MED1）的参与而发生转录激活。这些元素在IGF2BP2转录的异常成瘾中起作用。此外，我们还提供了证据来支持这样一种观点，即靶向 SE 驱动的转录程序可以作为治疗干预的有效策略。这些发现有可能为探索旨在根除HNSCC的创新预后生物标志物和治疗方法提供有价值的临床证据。参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02996-y 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推肿瘤瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情