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Nature子刊:揭示
ATF4
依赖的果糖代谢促进
胶质瘤
的恶性进展
2022-10-25
·
中国生物技术网
多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)
是一种恶性程度极高的
脑部肿瘤
。在正常生理条件下,
GBM
利用葡萄糖作为主要能量物质来源支持
肿瘤
细胞的快速增殖,此外,其它营养物质,如果糖、氨基酸和脂肪酸等,也可作为
GBM
的能量来源。流行病学研究表明果糖的过量摄取与
肿瘤
恶性进展密切相关。在哺乳动物细胞中,果糖代谢通路与葡萄糖代谢通路的起始阶段不同,
GLUT5
(由
SLC2A5
基因编码)负责把果糖转运进入细胞,在细胞中果糖被
ketohexokinase
磷酸化转化成1-磷酸果糖,随后 aldolase B将一分子1-磷酸果糖裂解为一分子甘油醛和一分子磷酸二羟丙酮,两者分别通过被triokinase磷酸化和异构化转化为3-磷酸甘油醛,进入糖酵解代谢途径。在哺乳动物中,整合应激反应(Integrate Stress Response,ISR)可分为以下四种:内质网应激、
氨基酸缺乏
应激、
病毒感染
应激和血红素缺陷应激,对应激活以下四种蛋白激酶:PERK、
GCN2
、
PKR
和
HRI
。已有的研究表明这四种蛋白激酶可通过磷酸化蛋白翻译起始因子eIF2α选择性激活转录因子
ATF4
的翻译,随后
ATF4
激活其下游靶基因的表达完成细胞应激反应程序。2022年10月16日,
中国科学院生物物理研究所
李新建研究团队在《Nature Communications》上在线发表了题为“ATF4-dependent fructolysis fuels growth of glioblastoma multiforme” 的研究论文。该研究揭示了GBM在葡萄糖缺乏条件下激活细胞ISR,通过针对
ATF4
染色质免疫共沉淀的高通量测序(
ATF4
ChIP
-Seq),研究人员发现
ATF4
能够结合在果糖代谢通路中的两个关键蛋白(GLUT5和
ALDOB
)编码基因的启动子区域并激活这两个蛋白的表达,通过基因编辑破坏
SLC2A5
和
ALDOB
启动子区域与
ATF4
结合的DNA序列能有效抑制ISR诱导的果糖代谢。进一步的功能研究结果发现从基因水平以及小分子抑制剂水平阻断ISR诱导的果糖代谢能够显著抑制GBM以果糖(非葡萄糖)为供能物质条件下的细胞增殖和克隆形成能力。并且,在裸鼠
移植瘤
模型中,研究人员发现
GBM
组织中广泛存在着由葡萄糖缺乏导致的ISR, 阻断ISR诱导的果糖代谢能有效延缓
GBM
的进展。以上证据提示果糖是
GBM
在葡萄糖缺乏条件下的替代供能营养物质,因此,
GBM
病人应警惕高果糖饮食,设计小分子药物靶向果糖代谢是潜在的
GBM
治疗手段。图.
ATF4
介导的果糖代谢促进胶质瘤的恶性进展在能量应激(葡萄糖缺乏)条件下蛋白激酶GCN2和PERK通过磷酸化蛋白翻译起始因子eIF2α选择性激活转录因子
ATF4
的翻译,
ATF4
结合在果糖代谢通路中的两个关键基因
SLC2A5
和
ALDOB
的启动子区域并激活这两个基因的表达诱导的果糖代谢,为葡萄糖缺乏的GBM细胞提供能量来源并维持
肿瘤
恶性进展。文章链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-022-33859-9
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机构
中国科学院生物物理研究所
适应症
胶质瘤
胶质母细胞瘤
癌症
[+2]
靶点
ATF4
GLUT5
KHK
[+4]
药物
异丙铂
标准版
¥
16800
元/账号/年
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