EIF2AK4

引言 紫外线（UV）辐射会诱导DNA损伤并激活DNA损伤反应（DDR）途径，从而阻滞细胞周期为DNA修复留出时间，当DNA损伤严重到难以修复时就会激活细胞凋亡【1-3】。UV辐射诱导DNA损伤的研究早已被人们熟知，但是关于UV也可以诱导RNA损伤的产生却较少被提及。有研究发现，UV可以通过光化学反应生成嘧啶二聚体和其他光产物，这些产物可以诱导转录组范围内的RNA损伤，同时UV损伤还会导致翻译缺陷，核糖体会停滞在富含嘧啶的受损密码子上，引起核糖体碰撞，从而激活核糖毒性应激反应（ribotoxic stress response, RSR）【4-5】。RSR将会激活下游的ZAK和GCN2激酶，ZAK激酶激活MAPK途径介导细胞周期停滞和细胞凋亡，GCN2激酶的激活导致eIF2α磷酸化和通过整合应激反应（ISR）介导的蛋白合成抑制【6-10】。虽然已经发现UV诱导的RNA损伤可以通过核糖体碰撞激活RSR和ISR通路，但是这些研究未能解决一个关键问题：细胞如何整合这些反应来决定细胞的命运。 7月11日，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的Rachel Green课题组在Cell上发表了研究论文The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death。在本研究中，作者通过全面的分析揭示了UV照射后细胞内发生的各种核酸损伤应激反应作用，发现RSR在UV依赖的程序性细胞死亡中比DDR起到更为关键的作用。这一发现突破了传统的认知，为理解细胞如何应对UV损伤提供了新的见解。 为了阐明这个问题，作者首先研究了细胞对UV强度做出的分级反应，在较低强度UV辐射时细胞主要停滞在G2期，死亡细胞极少；而较高UV强度则导致凋亡细胞比例显著增加。在低剂量UV照射后数分钟内可以观察到核糖体碰撞的积累，并在几个小时内被清除。对低剂量UV照射后RSR、ISR和DDR三种信号通路的激活动力学进行分析发现：（1）代表RSR途径的ZAK激酶几分钟内就被磷酸化并在15分钟时达到峰值，与此同时ZAK下游的p38和JNK快速被激活，表明RSR途径在早期响应中高度协同；（2）ISR途径中的eIF2α在UV照射后早期被磷酸化并不断增加，说明ISR信号通路在应对UV照射后逐渐增强；（3）DDR的效应分子磷酸化速度较慢，显示出与RSR和ISR不同的激活模式。作者还通过磷酸化和蛋白质组学分析也进一步证实了这一发现，即UV照射不同应激反应的顺序激活模式，并强调了核糖体介导的信号转导在最早期的主导地位。 接下来，作者分别详细的研究了ZAK和GCN2在UV处理后对磷酸化蛋白质组变化的作用。通过敲除ZAK或GCN2，以及使用两种激酶的特异性抑制剂处理，作者研究发现ZAK在早期响应中起着关键作用，而GCN2在p38效应激酶的调控中发挥重要作用。此外，RSR和DDR信号通路在UV响应过程中是独立运行的，因为使用DDR效应激酶ATR的抑制剂处理可以发现DDR特异性磷酸化位点与ZAK激酶依赖的磷酸化位点没有相关性。对ZAK和ATR在决定细胞命运中的作用进行分析后，作者发现ZAK主要驱动UV响应的早期凋亡和G2/M检测点激活，而ATR在细胞增殖和DNA修复中起到了关键作用。相对应的是，GCN2通过磷酸化eIF2α和抑制mTOR活性来阻止翻译起始，从而限制受损mRNA上核糖体碰撞的积累；缺乏GCN2的细胞表现出更高的核糖体碰撞和RSR（ZAK）的过度激活，导致JNK信号通路的持续高活性和更高的细胞凋亡率；并且ZAK和GCN2在调控细胞应对UV损伤中的作用独立且互不影响。 在确定核糖体碰撞是如何激活RSR之后，作者将目光聚焦到RSR信号转导的衰减上。对此，作者分析了ZAK在响应RSR时的激活和降解机制。研究发现，ZAK的激活涉及多种磷酸化位点的动态变化，而降解主要通过CRL1 E3泛素连接酶复合物介导，ZAK的自磷酸化位点在降解时发挥了重要作用。并且ZAK的多结构域使其能够在响应核糖体碰撞时发挥复杂的调控功能。最后，作者探究了RSR信号转导的衰减是如何影响细胞命运的决定。通过一些列实验和分析，作者发现ZAK降解通过负反馈调控JNK信号，减少细胞凋亡，并使细胞对持续的核糖毒性应激产生耐受性。 模式图（Credit: Cell） 总的来说，这篇文章系统的研究了UV辐射诱导核酸损伤后的多种应激反应激活模式，揭示了各个途径在细胞命运决定的重要作用，特别是在细胞经历核糖体碰撞和核糖毒性应激时的细胞命运是如何被驱动的。深入研究了ZAK的激活和降解机制，有助于以此为靶标开发新药物来调节细胞应激反应，这对于治疗与应激响应失调相关的疾病具有重要潜力。 参考文献 1. Mare ́ chal, A., and Zou, L. (2013). DNA damage sensing by the ATM and ATR kinases. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 5, a012716. 2. Zhou, B.B., and Elledge, S.J. (2000). The DNA damage response: putting checkpoints in perspective. Nature 408, 433–439. 3. Saldivar, J.C., Cortez, D., and Cimprich, K.A. (2017). The essential kinase ATR: ensuring faithful duplication of a challenging genome. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 622–636. 4. Wurtmann, E.J., and Wolin, S.L. (2009). RNA under attack: Cellular handling of RNA damage. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 44, 34–49. 5. Wu, C.C.-C., Peterson, A., Zinshteyn, B., Regot, S., and Green, R. (2020). Ribosome Collisions Trigger General Stress Responses to Regulate Cell Fate. Cell 182, 404–416.e14. 6. Jandhyala, D.M., Ahluwalia, A., Obrig, T., and Thorpe, C.M. (2008). ZAK: a MAP3Kinase that transduces Shiga toxin- and ricin-induced proinflammatory cytokine expression. Cell Microbiol. 10, 1468–1477. 7. Sauter, K.A.D., Magun, E.A., Iordanov, M.S., and Magun, B.E. (2010). ZAK is required for doxorubicin, a novel ribotoxic stressor, to induce SAPK activation and apoptosis in HaCaT cells. Cancer Biol. Ther. 10, 258–266. 8. Wang, X., Mader, M.M., Toth, J.E., Yu, X., Jin, N., Campbell, R.M., Smallwood, J.K., Christe, M.E., Chatterjee, A., Goodson, T., et al. (2005). Complete Inhibition of Anisomycin and UV Radiation but Not Cytokine Induced JNK and p38 Activation by an Aryl-substituted Dihydropyrrolopyrazole Quinoline and Mixed Lineage Kinase 7 Small Interfering RNA. J. Biol. Chem. 280, 19298–19305. 9. Stoneley, M., Harvey, R.F., Mulroney, T.E., Mordue, R., Jukes-Jones, R., Cain, K., Lilley, K.S., Sawarkar, R., and Willis, A.E. (2022). Unresolved stalled ribosome complexes restrict cell-cycle progression after genotoxic stress. Mol. Cell 82, 1557–1572.e7. 10. Vind, A.C., Snieckute, G., Blasius, M., Tiedje, C., Krogh, N., Bekker-Jensen, D.B., Andersen, K.L., Nordgaard, C., Tollenaere, M.A.X., Lund, A.H., et al. (2020). ZAKa Recognizes Stalled Ribosomes through Partially Redundant Sensor Domains. Mol. Cell 78, 700–713.e7. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.05.018 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

作者｜小鱼 在药物开发过程中，商业交易与科学突破同样至关重要。 很多当今“最赚钱”的药物，如Keytruda、Enbrel，都是通过并购才得以走到大众面前，获得今日的辉煌成就。或许在今年上半年的并购案中，也能出现“爆款”明星药品。 2024年上半年，已经有25家biotech被收购，整理如下（按时间排序）： 从表格可见，在25个Biotech并购案中，并购金额最大三起为Vertex收购Alpine（ 49亿美元）、Gilead收购CymaBay（43亿美元）、诺华收购Morphosys（29亿美元）。6起并购案超过20亿美元，15起并购案超过10亿美元，分布在癌症、免疫疾病、罕见病、视网膜疾病、肝脏疾病领域。从中，我们能看到并购活动不仅集中在肿瘤和免疫疾病领域，还扩展到了肝脏疾病、眼科疾病以及罕见病等。其次，跨国药企重视新型药物技术，如双抗/三抗疗法、ADC药物、靶向放射性药物、RNA药物等。   01   6.8亿美元：默沙东收购Harpoon 1月8日，默沙东（MSD）公司宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics。默沙东将获得一系列T细胞接合器在研疗法，包括处于1/2期临床开发阶段的HPN328，扩展其肿瘤学研发管线。 HPN328（此后称为MK-6070）是基于TriTAC平台构建的DLL3靶向T细胞结合器，通过靶向激活T细胞，对表达DLL3的肿瘤细胞进行杀伤。DLL3是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤中高度表达。目前，HPN328正处于临床开发阶段，用于治疗SCLC/NEPC与其他神经内分泌肿瘤。其他候选药物包括HPN217，一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的T细胞接合剂，目前处于一期临床开发阶段，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，以及几种临床前阶段候选药物，包括HPN601，一种条件激活的靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM），用于治疗某些表达EpCAM的肿瘤患者。   02   20亿美元：强生收购Ambrx 1月8日，强生（Johnson & Johnson）宣布与Ambrx Biopharma达成最终协议，将斥资20亿美元收购Ambrx。此次收购，强生的重点是加速ARX517在晚期前列腺癌中的1/2期试验APEX01的进展，同时推进一系列新颖的候选产品。 ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。在临床前研究中，ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX517的位点特异性连接、稳定的共轭化学性质和不可裂解的连接体使ADC具有均匀的药物抗体比、类似单抗的生物物理特性和优异的稳定性。因此，Ambrx公司认为ARX517可以促进对肿瘤细胞的高度特异性杀伤，同时将脱靶毒性降至最低。ARX517有潜力成为“first-in-class”和“best-in-class”的抗PSMA ADC，以满足转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的巨大未竟医疗需求。   03   2.5亿美元：诺华收购Calypso 1月8日，诺华宣布将以2.5亿美元收购Calypso生物技术公司(Calypso Biotech)，并支付高达1.75亿美元的开发里程碑付款。此次收购，诺华将获得Calypso唯一一个项目CALY-002。 CALY-002是一种潜在的同类最佳治疗抗体，可结合并中和IL-15。IL-15是一种广泛的、未开发的免疫轴，在许多慢性自身免疫性疾病中控制屏障功能和下游免疫级联反应。CALY-002目前正在Celiac病和嗜酸性粒细胞性食管炎患者的1b期试验中进行评估。   04   10亿美元：GSK收购Aiolos 1月9日，GSK宣布已与一家专注于解决呼吸和炎症性疾病公司Aiolos达成收购协议，GSK将支付后者10亿美元的预付款和高达4亿美元的成功监管里程碑付款。此次收购使GSK获得了Aiolos的候选药物AIO-001（SHR-1905），扩大了GSK的呼吸道疾病管线。 AIO-001是一种潜在“best-in-class”的长效抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体，由于其药效具差异性、半衰期长，每6个月只需给药1次。TSLP是经过临床验证的哮喘治疗靶点，无论患者的生物标志物状态如何。靶向TSLP通路解决了主要过敏性和炎症性反应的关键驱动因素。AIO-001目前处于二期临床阶段，用于治疗成年哮喘者，并有可能用于其他适应症，包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉。   05   3.48亿美元：太阳制药收购Taro 1月17日，印度第一大仿制药巨头太阳制药（Sun Pharma）以3.48亿美元正式全资收购以色列老牌皮肤科仿制药公司Taro Pharmaceutical。此前，太阳制药已经拥有Taro 78.5%的股份。 Taro Pharmaceutical Industries 是一家以研究为基础的制药商，在纽约证券交易所上市。公司开发、生产、销售和分销高品质的仿制药、品牌处方药和非处方药产品。该公司拥有 200 多种产品，主要涉及皮肤科、镇痛药、胃药、中枢神经系统、心脏病等多个治疗领域。   06   17亿美元：赛诺菲收购Inhibrx 1月23日，赛诺菲宣布，其与临床阶段生物制药上市公司Inhibrx已达成一项最终协议，将以17美元的股权价值和1.96亿美元的或有价值权益收购Inhibrx，扩赛默飞的单域抗体领域。 INBRX-101是一种重组人AAT-Fc融合蛋白，由2个与人lgG4 Fc结构域连接的重组人AAT分子组成，进过优化，比pdAAT有更长的半衰期和更高的暴露量，防止因氧化而失去活性。目前INBRX-101正在开发用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），于2022年3月获得FDA的“孤儿药”认定，2023年6月获FDA快速通道指定。Inhibrx临床在研的管线还有DR5激动剂、OX40激动剂。   07   29亿美元：诺华收购Morphosys 2月5日，诺华宣布与Morphosys达成全现金收购协议，收购对价27亿欧元，约合29亿美元。此次诺华收购的重点是Pelabresib——目前全球进展最快的BET抑制剂（Pelabresib），此次收购也将进一步强化诺华在肿瘤领域的布局。 溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族包括四种蛋白(BRD2,BRD3,BRD4和BRDT)，它们具有表观遗传修饰因子的功能，能够调控一系列异常致癌信号的基因表达途径。Pelabresib是一种BET抑制剂，它可以选择性地与BET蛋白结合，降低癌症中异常表达基因的表达，从而抑制肿瘤的发生发展。目前BET抑制剂已被证明可以靶向多种MF驱动机制，与JAKi联合治疗具有协同作用。pelabresib联合芦可替尼治疗初治骨髓纤维化患者三期研究达到主要终点。   08   43亿美元：吉利德收购CymaBay 2月12日，吉利德科学公司（Gilead Sciences）和CymaBay Therapeutics宣布达成最终协议，吉利德将以总金额43亿美元收购CymaBay。吉利德将获得Cymabay的核心管线PPARδ激动剂Seladelpar，以扩充其肝脏产品线。 Seladelpar为一在研、口服、潜在“first-in-class”的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体（PPARδ）激动剂。PPARδ表达在肝脏的多种细胞类型中，对调控胆汁酸合成、炎症、纤维化过程的多种基因有调节作用。也在2月12日收购协议达成日，CymaBay宣布美国FDA接受seladelpar用于治疗原发性胆汁性肝硬化患者，包括其瘙痒症状（pruritus）的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，该药物的PDUFA目标日期为2024年8月14日。   09   0.9亿美元：诺华收购IFM Due 3月13日，诺华宣布将收购私人控股公司IFM Therapeutics的子公司IFM Due，IFM Due将获得9000万美元预付款，并有资格获得高达7.45亿美元的里程碑付款。根据收购协议，诺华将获得IFM Due的STING拮抗剂产品组合的全部权利。 IFM Due专注于针对cGAS-STING通路引发的先天免疫系统异常炎症反应开发小分子口服候选药物。cGAS-STING通路通过侦测细胞质内的DNA（细胞危险信号）并启动STING依赖性炎症反应而在先天免疫系统中发挥作用。由于突变或线粒体功能障碍等原因所导致该通路不正常的激活，会引起过度的干扰素/细胞因子信号传导，进而导致多种严重炎症疾病的发生。目前该抑制cGAS/STING途径的免疫疗法还在临床前阶段。   10   8亿美元：阿斯利康收购Amolyt 3月14日，阿斯利康宣布已达成最终协议，拟斥资10.5亿美元收购Amolyt Pharma，包括8亿美元的预付款以及2.5亿美元的特定里程碑付款。这次收购讲使AZ获得Amolyt研发项目Eneboparatide（AZP-3601）。 Eneboparatide是一种研究性治疗肽，旨在与甲状旁腺激素（PTH）受体的特定构型高亲和力结合，以在血液中产生持续稳定的钙水平，从而管理甲状旁腺功能减退症的症状，并通过恢复肾脏对钙的重吸收来限制尿钙排泄，预防肾功能的逐渐下降和慢性肾病的发展。Amolyt Pharma公司与5月2日宣布，Eneboparatide已获得FDA授予的快速通道指定，三期Calypso试验正在美国、欧洲、加拿大和英国的50多个中心进行。   11   24亿美元：阿斯利康收购Fusion 3月19日，阿斯利康宣布将斥资24亿美元，收购专注于开发新一代放射性偶联药物（RDC）的生物制药公司Fusion Pharmaceuticals。这次收购是阿斯利康在核药领域的又一次重大布局。 Fusion核心产品FPI-2265是一款针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的靶向药物，目前正处于二期临床开发阶段，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。这一药物的研发，体现了核药在癌症治疗中的巨大潜力和独特优势。另一款临床在研产品为FPI-1434，靶向表达IGF-1R（IGF-1R是一种在许多肿瘤类型上过表达的受体）癌细胞并递送发射α的医用同位素，目前正处于一期临床开发阶段。   12   1.38亿美元：艾伯维收购Landos 3月25日，艾伯维宣布将收购Landos Biopharma，获得其炎症性肠病研发管线NX-13，艾伯维支付1.375亿美元现金，以及7500万美元里程碑付款。 NX-13是一款口服NLRX1激动剂，开发用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。NX-13可以通过胞外、胞内两种路径来减少炎症循环，发挥双重机制，具有抗炎作用并促进上皮修复的潜力。目前处于二期临床阶段，溃疡性结肠炎二期临床数据预计2024年四季度读出。   13   18亿美元：Genmab收购ProfoundBio 4月3日，Genmab和ProfoundBio（普方生物）共同宣布签署了一项确定性协议，Genmab将以18亿美元现金收购ProfoundBio。此次收购将使Genmab在全球范围内拥有三个临床开发候选药物的权利，包括rinatabart sesutecan（Rina-S），以及ProfoundBio的新型抗体-药物偶联物（ADC）技术平台。 Rina-S是一种新型的、下一代的、潜在的同类最佳Topo1 ADC，靶向叶酸受体α（FRα）。FRα在一系列实体瘤中过表达，在正常组织中表达有限，因此是ADC有吸引力的靶标。Rina-S由人FRα的单克隆抗体、一种新型可裂解亲水接头、拓扑异构酶1抑制剂有效载荷Exatecan组成。目前正在招募晚期实体瘤患者进行首次人体1/2期研究。此外，普方生物披露的在研药物还有靶向CD70的ADC、靶向PTK7的ADC、靶向EGFR和cMET的双特异性ADC等。   14   49亿美元：Vertex收购Alpine 4月10日，Vertex宣布，将斥资49亿美元收购Alpine immune science，收获该公司主打产品Povetacicept（ALPN-303），并扩大其肾脏和免疫系统疾病的业务。 Povetacicept是BAFF/APRIL双重拮抗剂，BAFF/APRIL可促进B细胞、T细胞和髓系细胞的活化、分化和存活，在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用，包括但不限于系统性红斑狼疮（SLE）和IgA肾病等。目前Povetacicept有3条临床管线：针对自身免疫性肾小球肾炎处于临床二期阶段、针对系统性红斑狼疮（SLE）处于临床一期阶段、针对自身免疫性血细胞减少症处于临床二期阶段。   15   7.5亿美元：Incyte收购Escient 4月23日，Incyte和Escient Pharmaceuticals宣布达成最终协议，Incyte同意以约7.5亿美元款项收购Escient，并收获该公司两款潜在FIC小分子疗法EP262和EP547，扩大其在炎症与自身免疫疾病领域的研发管线。 EP262是一种强效、高选择性、每日一次的小分子MRGPRX2拮抗剂，通过阻断MRGPRX2和肥大细胞颗粒释放，EP262有潜力治疗多种肥大细胞介导的疾病，包括特应性皮炎（AD）、慢性诱发性荨麻疹（CIndU）和慢性自发性荨麻疹（CSU），目前均处于临床一期阶段。EP547则是一种强效、高选择性MRGPRX4小分子拮抗剂，可阻断各种胆汁酸、胆红素和尿胆素激活MRGPRX4，有望成为治疗胆汁淤积性和尿毒症性瘙痒症的潜在有效疗法。   16   24亿美元：小野制药收购Deciphera 4月29日，小野制药（ONO Pharmaceutical）宣布以24亿美元收购Deciphera Pharmaceuticals，届时Deciphera将成为小野制药全资子公司。这一收购将增强小野制药的肿瘤学研发管线。 Deciphera公司擅长激酶药物发现和开发，其小分子抑制剂Qinlock已经在美国和其他40多个国家和地区获批上市，用于治疗经治胃肠间质瘤（GIST）患者。Deciphera还拥有CSF-1R抑制剂、ULK抑制剂、pan-RAF抑制剂、pan-KIT抑制剂、GCN2激活剂等多种研发管线，包括Vimseltinib、DCC-3116（一种ULK抑制剂）以及多个其他的肿瘤学候选药物。   17   10亿美元：诺华收购Mariana 5月2日，专注于开发新型放射性配体疗法（RLT）的生物技术公司Mariana Oncology宣布，诺华将以10亿美元的预付款和高达7.5亿美元的潜在里程碑付款收购该公司。次收购将Mariana Oncology的创新放射性药物管线和平台与诺华公司成熟的临床开发和商业化专业技术相结合。 Mariana 公司由Atlas Venture、Access Biotechnology和RA Capital Management于2021年创立，并从Deep Track Capital和Forbion等其他顶级投资者处筹集了额外资金。 Mariana Oncology公司已开发出一系列基于多肽的新型放射性药物，可用于治疗多种实体瘤癌症，并在生产能力、广泛的同位素供应链和新型配方方面进行了投资，以提高最终产品的保质期。公司的领先项目MC-339是一款RTL，专门针对小细胞肺癌。   18   8.5亿美元：强生收购Proteologix 5月16日，强生宣布以8.5亿美元收购专注于开发免疫介导疾病双特异性抗体的私营生物技术公司Proteologix，已签订最终协议，并有可能支付额外的里程碑付款。 Proteologix的研发管线中包括PX128，这是一种靶向IL-13和TSLP的双特异性抗体，准备进入针对中度至重度特应性皮炎（AD）和中度至重度哮喘的一期开发。另一款在研疗法PX130是一种靶向IL-13和IL-22的双特异性抗体，正在进行针对中度至重度AD的临床前开发。由于AD和哮喘都是异质性疾病，不同患者亚群的疾病由不同信号通路驱动，靶向多条信号通路有可能实现更好的疗效和疾病缓解。 PX128和PX130之外，此外收购还将为强生提供其他双特异性抗体研发项目，这些项目可应用于各种其他疾病，进一步增强公司在开发新型双特异性治疗方案方面的能力。   19   11.5亿美元：渤健收购HI-Bio 5月22日，Biogen（渤健）和免疫疗法公司Human Immunology Biosciences（HI-Bio）宣布，两家公司已达成收购协议。根据协议条款，渤健将向HI-Bio支付11.5亿美元的预付款。如果Felzartamab项目达成某些开发里程碑，HI-Bio还有资格获得高达6.5亿美元的额外款项，总交易款项可能高达18亿美元。 HI-Bio的主要资产Felzartamab（菲泽妥单抗）是一款靶向CD38的单抗，主要用于开发自免适应症。目前，Felzartamab用于原发性膜性肾病、抗体介导的排斥反应、IgA肾病等临床试验处于二期阶段，狼疮性肾炎处于临床一期阶段。 除了Felzartamab外，HI-Bio的管线还包括izastobart/HIB210，这是一种C5aR1靶向抗体，目前处于临床一期试验阶段，具有用于治疗一系列补体介导疾病的潜力。HI-Bio还拥有处于发现阶段的肥大细胞靶向管线，该管线亦具有在多种免疫介导疾病中应用的潜力。   20   12.5亿美元：强生收购YJT 5月28日，强生宣布已与Numab therapeutics达成最终协议，将以约12.5亿美元的现金收购其全资子公司Yellow Jersey therapeutics（YJT），该公司将分拆给Numab的股东。将其新型、在研一流双特异性抗体NM26的全球权利收入囊下。 NM26是一种用于治疗特应性皮炎（AD）的同类首创双特异性抗体，靶点是AD中两种经临床验证的通路-IL-4Rα和IL-31，前者会引发Th2介导的皮肤炎症，后者会影响皮肤骚痒和随后的骚抓，从而使病情恶化。NM26除了有可能改变AD的治疗标准外，对其他涉及Th2炎症和骚痒的炎症性皮肤病也有疗效。   21   11亿美元：旭化成收购Calliditas 5月28日，日本公司旭化成注株式会社（Asahi Kasei）拟提出以118亿瑞典克朗（约合11亿美元）收购瑞典药企Calliditas Therapeutics，以扩大在肾脏和自身免疫性疾病领域的产品规模，并在欧洲建立业务，扩充研发管线。同日，Calliditas宣布已经接受旭化成的收购要约。该收购要约受到了Calliditas董事会的支持。 Calliditas在售产品是Nefecon（布地奈德肠溶胶囊）。作为全球第一款上市的IgA肾病疗法，Nefecon通过特殊的制作工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞，胶囊溶解后，三层包衣微丸持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。 目前，Calliditas主打在研药品为NOX1/4抑制剂Setanaxib（潜在FIC药物）。该产品用于治疗一系列纤维化罕见疾病和实体瘤，预计今年将有三项临床二期研究结果公布，分别针对原发性胆汁性胆管炎、特发性肺纤维化以及头颈部鳞状细胞癌。   22   13亿美元：默沙东收购EyeBio 5月29日，默沙东（MSD）和EyeBiotech Limited（EyeBio）联合宣布，两家公司已达成最终协议，默沙东将通过一家子公司以13亿美元的前付款和高达17亿美元的里程碑付款收购EyeBio公司。本次收购潜在总价值30亿美元。 通过这一收购，默沙东将收获EyeBio的先导候选药物Restoret（EYE103），一种治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和新生血管性年龄相关性黄斑病变性（NVAMD）的新型晚期候选药物，以及一种针对视网膜疾病的临床前管线。 Restoret是一种四价、三特异性Wnt抗体，可以同时与受体LRP5和FZD4结合，激活Wnt信号通路。Wnt信号通路在恢复和维持血网膜屏障方面具有关键性作用。临床前研究显示，Restoret可持久减少DME和额NVAMD相关的视网膜血管渗漏。Restoret预计将于2024年下半年进入糖尿病性黄斑水肿关键研究。   23   0.5亿美元：GSK收购Elsie 6月7日，GSK宣布以5000万美元的款项收购了致力于开发寡核苷酸疗法的Elsie Biotechnologies公司。此次收购使GSK能够整合Elsie的寡核苷酸发现、合成和递送技术，以增强GSK平台的研发能力。 Elsie的发现平台是超高通量专有工艺，能够对寡核苷酸化学空间进行全面评估。通过应用专有编码技术，Elsie能够评估所有潜在的序列或化学修饰模式，旨在增强活性、降低毒性并改善寡核苷酸治疗候选药物的递送。此外，Elsie还采用专有的P（V）化学技术，包括一套新型试剂和工艺，通过精确的合成控制合成多种寡核苷酸疗法。   24   3.81亿美元：ANI收购Alimera 6月24日，仿制药公司ANI Pharmaceuticals（ANI）宣布以3.81亿美元收购Alimera Science。 Alimera 是一家全球性的专门从事用于治疗视网膜疾病处方药商业化开发的制药公司，因其两款主要产品而闻名：Iluvien是一种可注射的、非生物降解的氟轻松玻璃体内植入物，用于治疗糖尿病性黄斑水肿 (DME) ，以及慢性非感染性葡萄膜炎(NIU-PS)；Yutiq是一种氟轻松玻璃体内植入物，治疗NIU-PS。   25   2.5亿美元：艾伯维收购Celsius 6月27日，艾伯维（AbbVie）宣布以2.5亿美元款项收购Celsius Therapeutics。艾伯维将收获一款潜在“first-in-class”候选药物CEL383。 CEL383是一种针对TREM1的实验性抗体，已完成治疗炎症性肠病（IBD）的一期临床研究。TREM1已被确认为IBD中的关键致病基因，主要表达于炎性单核细胞和中性粒细胞上。在这些及其他细胞类型中，TREM1位于多个已知炎症通路的上游，能够放大炎症反应。CEL383已被证明可以抑制TREM1信号传导，降低炎症条件下具有高临床相关性的多种炎症介质的水平。   写在最后   2024年上半年生物医药行业发生了25个并购案，其中我们不难看出交易集中在癌症（7起）和免疫系统疾病（11起）上，交易金额随着药物研发平台的含金量、管线的临床进展和临床重大成果而水涨船高。 对于跨国制药巨头来说，并购重组能够获取优质资产，填补专利悬崖带来的销售缺口，并切入新兴赛道，重塑自己的产品管线和销售体系。 对于Biotech企业来说，通过并购实现退出，这不仅为股东带来回报，也为Biotech的早期投资机构提供了退出渠道。同时，也意味着几乎不再面临资本市场的不确定性和资金链的挑战。 如何促成并购案呢？上述成功的并购案例显示，具有创新技术平台和研发管线的企业更受青睐。如Elsie的寡核苷酸合成平台、Mariana的创新放射性药物管线和平台、Ambrx的非天然氨基酸的定点插入技术平台等。因此，面对市场寒冬，Biotech企业需要聚焦核心竞争力，对管线进行评估，避免局限于me-too或fast-follow药物。 资料来源：公司官网、咨询类订阅号 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

关注并星标CPHI制药在线4月29日，小野制药（ONO Pharmaceutical）宣布以25.6美元/股的价格收购Deciphera Pharmaceuticals，收购总价为24亿美元（173.5亿元），较上周五收盘溢价75%。预计交易将在7月至9月完成，届时Deciphera将成为小野制药全资子公司。这项交易将以全现金形式进行。受并购消息影响，Deciphera盘中大涨72.56%。图片来源：小野制药官网       对于小野制药来说，这笔交易提供了一种既可以发展癌症研究方向又能在其他市场获得更强有力立足点的方法。该公司首席执行官Gyo Sagara在一份声明中指出，收购Deciphera将强化小野制药在肿瘤学领域的布局，并加快其在美国和欧洲的业务发展活动。       去年以来，小野制药已经三次出手重金加码肿瘤治疗领域。包括：       1. 与计算生物学公司Turbine达成合作，Turbine将应用其端到端、可解释的细胞模拟技术Simulated Cell™ 平台，在计算中发现潜在治疗开发的新靶点，从而推动小野制药肿瘤产品线的扩展。       2. 与Macomics达成药物发现合作，以发现并开发用于癌症治疗的巨噬细胞靶向抗体疗法。根据协议条款，Macomics将利用ENIGMACTM巨噬细胞药物发现平台，针对新靶点识别、表征并开发候选抗体。小野制药将获得候选抗体的全球独家权利，以进行后续开发和商业化。       3. 与德国研究机构BioMed X展开了一项新的癌症免疫疗法联合研究项目，该研究项目的目标是通过利用嗜中性粒细胞的抗肿瘤效应设计下一代免疫疗法。       Deciphera管线中的潜力股们       Deciphera是一家位于马萨诸塞州沃尔瑟姆市的临床阶段生物制药公司，致力于通过解决耐药性的关键机制来改善癌症患者的生活。Deciphera利用其专有的激酶开关控制抑制剂平台来开发高度选择性，有效的小分子候选药物。Deciphera利用对激酶生物学的深刻理解以及专有的化学文库，有目的地设计将激酶维持在"关闭"或失活构象的化合物，这些候选药物可直接抑制与癌症的生长和扩散有关的激酶的活化。       Deciphera Pharmaceuticals首发管线Ripretinib已经在美国、欧洲、中国等40多个国家获批上市，用于四线治疗胃肠间质瘤（GIST）。Ripretinib在2023年实现1.6亿美元销售额，并正在向二线治疗拓展。Ripretinib是一种口服激酶开关抑制剂，目前还将其开发用于治疗晚期全身性肥大细胞增多症（ASM），神经胶质瘤和其他由KIT或PDGFRα激酶诱发的实体瘤等疾病。2019年6月，再鼎医药引进Ripretinib的大中华区权益，支付对价为2000万美元预付款+1.85亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。       Ripretinib之外，Deciphera还拥有CSF-1R抑制剂、ULK抑制剂、pan-RAF抑制剂、pan-KIT抑制剂、GCN2激活剂等多种研发管线，包括vimseltinib、DCC-3116（一种ULK抑制剂）以及多个其他的肿瘤学候选药物。Deciphera管线（图片来源：Deciphera Pharmaceuticals官网）       Vimseltinib是一款在研、强效、具高选择性的口服CSF1R激酶抑制剂，通过利用调节激酶构象激活的开关控制区的独特特征来选择性和有效地抑制CSF1R，用于治疗腱鞘巨细胞瘤（3期）、色素沉着的绒毛结节性滑膜炎（3期）和实体瘤（2期）等。       去年10月，Deciphera公布了vimseltinib在腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 患者中开展的关键3期MOTION研究的积极结果，使用vimseltinib治疗的ORR 出现了统计学上显着且具有临床意义的改善。在意向治疗 (ITT) 人群中，vimseltinib 组在第 25 周的 ORR 为 40%，安慰剂组为 0%（p<0.0001）。同时Deciphera还公布了一项国际、多中心、开放标签的1/2期研究的最新结果，该研究评估了vimseltinib对TGCT患者的安全性和有效性，结果显示：在安全性上，使用vimseltinib治疗耐受性良好，与先前披露的数据一致。没有胆汁淤积性肝毒性的证据。Deciphera预计在今年第二季度向美国FDA递交新药申请（NDA），并在今年第三季度向欧盟递交上市许可申请（MAA）。       目前全球仅第一三共pexidartinib这一款CSF-1R抑制剂获批了TGCT适应症，虽然带来了新的治疗方案，但pexidartinib具有严重的肝毒性并被列入黑框警告。因此，临床上仍然需要新一代安全性更高的CSF-1R抑制剂，vimseltinib则有望成为pexidartinib的me-better品种。       DCC-3116是Deciphera公司开发的一款选择性的小分子ULK1/2激酶抑制剂，旨在通过抑制负责启动自噬的ULK1/2激酶来抑制癌症自噬，从而影响肿瘤细胞的存活。DCC-3116是潜在的选择性ULK1/2抑制剂的FIC药物，也是目前该靶标唯一的临床药物。2022年ESMO会议上，公布了一项DCC-3116单药活性的临床数据。结果显示，DCC-3116单药在结直肠癌、胰腺癌等多种携带不同KRAS亚型突变的瘤种中具有初步的临床迹象，部分患者实现了疾病稳定。Deciphera公司希望在今年晚些时候能够确定用于2期临床试验的给药剂量。       小野制药肿瘤领域布局       小野制药（Ono Pharmaceutical）是日本一家专注于肿瘤学、免疫学、神经病学和专业研究领域的制药公司。       目前，小野制药已经上市的药物包括注射、口服和贴片三类。其中注射抗癌药物包括PD-1 Opdivo、治疗多发性骨髓瘤的Kyprolis（卡非佐米）、针对化疗后呕吐的Proemend（fosaprepitant）等。       PD-1基因是由日本京都大学本庶佑教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，1996~2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项相关专利。期间，小野制药与美国制药公司Medarex联合开发PD-1抑制剂，而Medarex后期又被BMS收购；故随着纳武单抗在日本（2014年7月）、美国（2014年12月）、欧洲（2015年6月）、中国（2018年6月）的获批，市场销售分别由小野制药负责日本地区，BMS负责美国、欧洲和中国地区。据BMS 2023年财报，O药全球销售额为90亿美元，再加上小野制药在日本的10亿美元，总计超过100亿美元。       口服抗癌药物有BTK抑制剂Velexbru（tirabrutinib hydrochloride）、BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）和MEK抑制剂Mektovi（binimetinib）、针对化疗引起的恶心呕吐的Emend（阿瑞匹坦）以及癌症恶病质的Adlumiz（anamorelin）。小野制药肿瘤管线图片来源：只投BioTech       目前在小野制药的肿瘤管线中，既有着TIGIT、LAG-3、BTK、CD47这些热门肿瘤靶点，也有着ILT-4、EP4、MALT1这些新型靶点。整体研发策略一方面以O药为基础的免疫联合治疗在多癌种探索，另一方面在可成药新靶点持续挖掘潜力。       参考来源       1. 各公司官网       2. 智慧芽新药科讯【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~