EIF2AK1

人脑堪称世界上最为精密且复杂的计算机，而患上神经退行性疾病，意味着这台计算机的控制和反应元件发生了故障。科学上来讲，神经退行性疾病（NDDs）是指由神经元结构或功能逐渐丧失引起的一类疾病的总称，包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病等等。NDDs的发病机制非常复杂。一直以来，科学界公认的观点是，大脑中病理性蛋白聚集是阿尔茨海默症等NDDs的主要病理特征——这些蛋白质聚集物可能会杀死脑细胞，进而损害神经系统的正常功能。2023年2月，Cell上刊登了一篇题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的研究，更是系统地总结了NDDs的八大标志，分别是：①病理性蛋白聚集、②突触和神经元网络功能障碍、③异常的蛋白质稳态、④细胞骨架系统异常、⑤能量稳态改变、⑥DNA和RNA缺陷、⑦炎症和⑧神经元细胞死亡。NDDs的八大标志但最近，Nature上刊登的重磅研究却提出了新观点！来自美国加州大学伯克利分校的研究团队惊讶地发现：大脑中蛋白斑块的沉积并非杀死脑细胞的直接原因；相反，长时间的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首。具体来说，在多种NDD的发病过程中，研究者找到了关键一环——综合应激反应的沉默因子（SIFI）。非疾病情况下，这种蛋白复合物能够有效地清理脑部蛋白斑块聚集，并关闭蛋白斑块聚集引发的应激反应。但疾病发病过程中，病理性聚集的蛋白斑块阻碍了SIFI发挥其应有的作用，导致脑细胞经历了持续的应激反应并最终死亡，进而诱发NDDs的发生。基于上述发现，研究者在早发性痴呆症小鼠模型中再次证实，如果药物能够“关闭”应激反应，那么甚至无需清除脑内的蛋白质聚集物，就能够挽救“濒临退行”的脑细胞并使其存活下来。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06985-7首先需要了解一个概念“应激反应”。人体内的所有细胞都生活在动态环境中，自然会接触到毒物、温度波动或营养限制等一系列的不利环境。要想在这些不利环境中存活下来，这时候就需要启动被称为“应激反应”的保守信号通路了。应激反应通路能够调节细胞分裂、mRNA翻译和新陈代谢等基础过程，给细胞提供时间和资源来修复损伤。也就是说，应激反应通路能检测和缓解体内的不利条件，以保护细胞和组织的稳态。但凡事物极必反。当细胞处于衰老或疾病的过程时，则会面临持续的应激，而长时间激活应激反应通路可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，反过来破坏机体的健康。那么，如果能够在恰当的时间和位置“关闭”应激反应，岂不是能最大化健康效应并防止疾病的发生？基于此，研究者定位到了“综合应激反应的沉默因子（SIFI）”——超大分子蛋白复合物E3连接酶。UBR4是E3连接酶的一种。研究者发现，UBR4的突变会导致共济失调和早发性痴呆症的发生，而UBR4保障特定通路的质量控制功能则能够确保细胞的稳态。当线粒体功能受损导致应激反应发生时，UBR4便显得尤为重要。UBR4的大多数基因交互因子控制着线粒体蛋白质的导入或电子传递链的生物生成和功能，而后者是将核编码的新生多肽转运到线粒体所必需的。其中，基因交互因子的突变，比如TIMM8A、PMPCB、NDUFAF3、NDUFA11、NDUFC2或NDUFS6，则会导致Mohr–Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征等神经退行性疾病。当然，UBR4只是SIFI复合物的一部分。UBR4、KCMF1和钙调素共同构成了E3连接酶复合物，又被称为SIFI，能够维持线粒体诱导应激反应下的细胞存活。E3连接酶能够保护处于应激反应下的细胞SIFI复合物的核心底物为DELE1和HRI。cDELE1是线粒体诱导应激的传感器，而HRI是参与整合应激反应（ISR）的激酶，两者均是SIFI的重要组成部分。具体来说，当细胞感知到线粒体输入的“压力/应激”时，DELE1的延迟易位会导致其在蛋白酶OMA1的作用下发生裂解，并释放出DELE1片段（cDELE1）进入细胞质中。当cDELE1进入细胞质后，它会进一步激活HRI，从而磷酸化eIF2α和抑制翻译起始因子eIF2，即开启应激反应，关闭大多数新蛋白质合成，为细胞进行运输和降解等过程争取了时间。SIFI两大核心底物DELE1和HRI事实上，SIFI复合物同时具有“清理和关闭”两大作用。第一个情况下，当脑细胞中出现蛋白斑块的异常聚集时，SIFI会开启脑内的应激反应，来将病理性斑块清楚出去。而在第二个情况下，当蛋白斑块被从脑内清理干净后，SIFI会关闭脑细胞的应激反应，防止其过度激活。一切正常时，SIFI就依照上述过程进行运转，经历自己的每日“routine”。但在神经退行性疾病中，SIFI的某些部分发生了突变，导致其无法正常工作。在这种疾病情况下，大量聚集的蛋白斑块就会干扰SIFI调控的脑细胞应激反应沉默机制，SIFI没办法发挥“清理和关闭”的作用，导致脑细胞处于持续的应激反应中，最终发展为死亡并损害了大脑功能。举例来说，SIFI复合物中UBR4的突变会导致共济失调和早期痴呆症，而EIF2B亚基的突变恐诱发脑白质病。SIFI能够沉默线粒体应激反应既然“持续的应激反应”才是罪魁祸首，就要从“根本”出发，将更多的关注投入到对该过程的抑制上，或能有效地治疗神经退行性疾病。研究者发现了一款小分子化合物ISRIB，它能使HRI下游的ISR失活。该药物能跳过“清除聚集蛋白斑块”的过程，直接通过药理来沉默应激反应，从而挽救下“脆弱”的神经细胞。目前，ISRIB的衍生物已经进入临床试验阶段，为神经退行性疾病的治疗带去新曙光！综上，这项新研究给出了个“颠覆性”的观点，长期的应激反应而非病理性蛋白斑块是“杀死”脑细胞的直接原因，并找到了其中关键一环——E3连接酶SIFI。因此，想要拯救神经退行性疾病患者，或许可以从沉默应激反应的角度来努努力了！参考资料：[1] Wilson DM 3rd, Cookson MR, Van Den Bosch L, Zetterberg H, Holtzman DM, Dewachter I. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell. 2023 Feb 16;186(4):693-714. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.032. PMID: 36803602.[2]Haakonsen DL, Heider M, Ingersoll AJ, Vodehnal K, Witus SR, Uenaka T, Wernig M, Rapé M. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature. 2024 Feb;626(8000):874-880. doi: 10.1038/s41586-023-06985-7. Epub 2024 Jan 31. PMID: 38297121; PMCID: PMC10881396.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 震撼！211毕业小伙辞去医院工作卖烧饼，生意爆火！自述医院太安稳，自己爱折腾！网友：你这名校白读了，多年苦心教育就为了这？● 事态又严重！韩国近万名医生罢工后，有患者被7家医院拒绝而死亡！韩政府将吊销执照、强迫服兵役！彻底决裂信号明显，最终可如何收场？● 接种217针新冠疫苗，身体会发生什么？柳叶刀：全球接种最多的“狂人”，免疫系统竟一切正常！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

神经退行性疾病，是一类由神经细胞的退行性损害导致神经系统功能逐渐丧失的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、渐冻症等。需要注意的是，神经退行性疾病目前尚无根治方法，现有疗法主要是减轻症状和延缓疾病进程。许多神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病，其特征是蛋白质团块在大脑中积聚，这些蛋白质聚集物会杀死脑细胞，从而损害神经系统的正常功能。然而，虽然科学家们一直致力于开发分解和清除这些蛋白质聚集物的疗法，但收效甚微。近日，加州大学伯克利分校的研究人员在 Nature 期刊发表题为：Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration 的研究论文。这项研究表明，蛋白质聚集物的积累并不是杀死脑细胞的直接原因，过度的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首，这是一种应激后的“自杀行为”。该研究进一步提出，迫使应激反应停止的药物可以在无需清除大脑中蛋白质聚集物的情况下挽救神经退行性疾病的脑细胞，这为神经退行性疾病的治疗开辟了新的道路。人体内所有的细胞都生存在一种动态环境中，它们可能会暴露于温度波动、病毒、毒素或营养限制之下，到那时，细胞会启动一种被称为应激反应的保守信号通路，从而在这些不利条件下存活下来。短暂的应激反应可以帮助细胞度过难关，但长时间的应激反应却会造成致命的后果——触发细胞凋亡程序，促使细胞死亡。然而，当细胞在衰老或疾病中面临持续的应激反应时，可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，对机体健康造成不可逆的破坏性后果。早在2017年，该论文通讯作者 Michael Rapé 教授发现一种名为UBR4的E3泛素连接酶可以招募特定的泛素化信号，这种信号是消除细胞内蛋白质聚集体所必需的。直到后来，其他研究在某些神经退行性疾病患者中发现了UBR4的突变，才将UBR4与神经退行性疾病联系起来。在这项发表于 Nature 的最新研究中，研究团队进一步发现了一种被称为综合应激反应沉默因子（SIFI）的超大分子量蛋白质复合物。这台蛋白质机器有两种功能——清理聚集的蛋白质团块，然后关闭蛋白质团块引发的应激反应。有意思的是，UBR4实际上正是SIFI复合物的一部分。E3连接酶SIFI在线粒体输入应激时保护细胞SIFI复合物的核心底物是两种蛋白质——DELE1和HRI。DELE1可以感知线粒体定位的蛋白质的聚集，当它检测到有问题时，就会激活激酶HRI，启动应激反应——关闭大多数新蛋白质的合成，从而给细胞争取时间来解决这一问题，例如将这些聚集的蛋白质运输到正确位置或将其降解。在另一方面，SIFI复合物可以识别一个短的蛋白质片段，该片段充当一种邮政编码，允许蛋白质或蛋白质前体进入线粒体。当含有该片段的蛋白质在细胞质中积聚时，SIFI复合物就识别并降解它们。有趣的是，DELE1和HRI也通过SIFI机制进行降解，防止应激反应的过度激活。SIFI的核心底物是DELE1和HRI因此，在正常情况下，当线粒体定位的蛋白质在细胞质中异常积累时，SIFI会短暂激活其控制的应激反应来处理这一细胞内问题。然而，如果SIFI的某些组分发生突变，例如UBR4缺失，SIFI无法快速降解DELE1和HRI，细胞就会经历长期性的应激反应，最终导致细胞死亡。打个形象的比喻，这就像是打扫干净房子再睡觉一样，你不仅需要打扫房间，还需要在睡觉前关灯。如果你直接关灯，那么就没办法清扫垃圾；如果你打扫完不关灯，你也难以入睡。在某种情况下，如果你缺少打扫工具、垃圾太多或者开关坏了，你都无法入睡，最终被“活活累死”。SIFI沉默线粒体应激反应回归正题，对于细胞来说也是如此。SIFI复合物总是试图先收拾烂摊子，因此它不能关灯，只要细胞中仍有一个蛋白质团块，灯总是亮着的。然而，如果灯一直亮着——即持续性应激反应，细胞就会死亡。换而言之，在神经退行性疾病中，大量积累的蛋白质团块劫持了SIFI复合物介导的应激反应的沉默机制，通过干扰它使其彻底停摆，进而诱导持续性应激反应，最终导致神经细胞大量死亡，损害大脑正常功能。SIFI靶向降解异常聚集的线粒体蛋白从这一点来看，如果能有一种药物可以直接关闭应激反应，是否就能拯救脑细胞从根本上治疗神经退行性疾病呢？2013年，加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种名为ISRIB的药物，可以作为应激反应的抑制剂，并已经被证明可以改善小鼠的记忆力，减少与年龄相关的认知能力下降。此外，在神经退行性疾病小鼠模型中，即使不清除聚集的蛋白质团块，仅仅通过药物沉默应激反应也能促进神经细胞存活。这一发现强调了应激反应信号终止的重要性，意味着可以通过控制应激反应来治疗广泛的神经退行性疾病。SIFI调节应激反应沉默的模式图Michael Rapé教授表示，在过去，科学家们一致认为普遍存在于神经退行性疾病患者大脑中的蛋白质聚集体会直接杀死神经细胞，例如，通过刺穿这些细胞内的膜结构。然而，这项最新研究表明，蛋白质聚集体抑制应激反应的沉默过程，使得应激反应一直在进行，而后者才是杀死脑细胞的根本原因。Michael Rapé 教授已经是两家初创公司 Nurix Therapeutics 和 Lyterian Therapeutics 的联合创始人，他正在致力于寻找一种新疗法，可以在关闭应激反应的同时，保持细胞对蛋白质聚集体的清理，进而用于治疗神经退行性疾病。论文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06985-7封面图来源：pixabay版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……传奇Carvykti获批二线适应症在即！Claudin 18.2：被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们点击这里，欣赏更多精彩内容！

多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是一种恶性程度极高的脑部肿瘤。在正常生理条件下，GBM利用葡萄糖作为主要能量物质来源支持肿瘤细胞的快速增殖，此外，其它营养物质，如果糖、氨基酸和脂肪酸等，也可作为GBM的能量来源。流行病学研究表明果糖的过量摄取与肿瘤恶性进展密切相关。在哺乳动物细胞中，果糖代谢通路与葡萄糖代谢通路的起始阶段不同， GLUT5（由SLC2A5基因编码）负责把果糖转运进入细胞，在细胞中果糖被ketohexokinase磷酸化转化成1-磷酸果糖，随后 aldolase B将一分子1-磷酸果糖裂解为一分子甘油醛和一分子磷酸二羟丙酮，两者分别通过被triokinase磷酸化和异构化转化为3-磷酸甘油醛，进入糖酵解代谢途径。在哺乳动物中，整合应激反应（Integrate Stress Response，ISR）可分为以下四种：内质网应激、氨基酸缺乏应激、病毒感染应激和血红素缺陷应激，对应激活以下四种蛋白激酶：PERK、GCN2、PKR和HRI。已有的研究表明这四种蛋白激酶可通过磷酸化蛋白翻译起始因子eIF2α选择性激活转录因子ATF4的翻译，随后ATF4激活其下游靶基因的表达完成细胞应激反应程序。2022年10月16日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在《Nature Communications》上在线发表了题为“ATF4-dependent fructolysis fuels growth of glioblastoma multiforme” 的研究论文。该研究揭示了GBM在葡萄糖缺乏条件下激活细胞ISR，通过针对ATF4染色质免疫共沉淀的高通量测序(ATF4 ChIP-Seq)，研究人员发现ATF4能够结合在果糖代谢通路中的两个关键蛋白（GLUT5和ALDOB）编码基因的启动子区域并激活这两个蛋白的表达，通过基因编辑破坏SLC2A5和ALDOB启动子区域与ATF4结合的DNA序列能有效抑制ISR诱导的果糖代谢。进一步的功能研究结果发现从基因水平以及小分子抑制剂水平阻断ISR诱导的果糖代谢能够显著抑制GBM以果糖（非葡萄糖）为供能物质条件下的细胞增殖和克隆形成能力。并且，在裸鼠移植瘤模型中，研究人员发现GBM组织中广泛存在着由葡萄糖缺乏导致的ISR, 阻断ISR诱导的果糖代谢能有效延缓GBM的进展。以上证据提示果糖是GBM在葡萄糖缺乏条件下的替代供能营养物质，因此，GBM病人应警惕高果糖饮食，设计小分子药物靶向果糖代谢是潜在的GBM治疗手段。图. ATF4介导的果糖代谢促进胶质瘤的恶性进展在能量应激（葡萄糖缺乏）条件下蛋白激酶GCN2和PERK通过磷酸化蛋白翻译起始因子eIF2α选择性激活转录因子ATF4的翻译，ATF4结合在果糖代谢通路中的两个关键基因SLC2A5和ALDOB的启动子区域并激活这两个基因的表达诱导的果糖代谢，为葡萄糖缺乏的GBM细胞提供能量来源并维持肿瘤恶性进展。文章链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-022-33859-9