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NCB | 吴乐乐/江涛团队揭示RNA-RNA结合蛋白复合物对胶质瘤母细胞瘤的
肿瘤
微环境影响,或可作为潜在治疗靶点
2024-06-19
·
生物探索
引言
IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)
作为最恶性的脑
肿瘤
类型之一,其患者的5年生存率不足10%,现有的一线治疗手段效果有限。研究表明,
GBM
免疫抑制环境中的
肿瘤
相关巨噬细胞是导致治疗抵抗的主要原因之一。 2024年6月10日,北京神经外科研究所江涛院士团队、新加坡分子与细胞生物研究所Vinay Tergaonkar教授团队、韩国三星医学中心Do-Hyun Nam教授合作,在Nature Cell Biology以封面文章发表了题为Tumour microenvironment programming by an RNA-RNA-binding protein complex creates a druggable vulnerability in IDH-wild-type glioblastoma 的研究性论文。该研究揭示了一种独特的RNA:RBP复合物-LOC:DHX15,在IDH野生型GBM疾病进展中发挥关键作用。研究团队进一步证明,该RNA:RBP复合物通过调控
肿瘤
细胞与巨噬细胞的互作,重编程
肿瘤
微环境,从而影响
肿瘤
的生长和发展。特别重要的是,研究指出靶向该复合物能显著减少
肿瘤
相关巨噬细胞的浸润,提高对标准治疗
替莫唑胺(TMZ)
的响应率。这项研究强调基于RNA:RBPs复合物而非传统蛋白靶向的治疗策略的重要性,为IDH野生型
GBM
的治疗开辟了新的方向。
GBM
患者预后差,现有治疗选择有限。
胶质瘤
相关的小胶质细胞和巨噬细胞(GAMs)在免疫微环境中的变化被认为是
肿瘤
发展、治疗抵抗的主要驱动因素之一,GAMs占
胶质母细胞瘤
免疫细胞群的30-50%。寻找调控GAMs浸润的新因子和机制对于开发新的治疗手段至关重要。虽然已有研究发现了一些调控因子及其靶向策略,但准确的调控机制尚不明确。与此同时,现有的靶向策略大多基于蛋白质。通过来靶向RNA以调控GAMs浸润可能有助于拓宽现有治疗策略的范围。 人类基因组中只有少部分基因编码蛋白质,且不到5%的基因被用作药物靶点。随着小分子药物靶向RNA和
RNA结合蛋白(RBPs)
进入临床,靶向RNA和RBPs可能成为靶向GAM浸润和治疗
GBM
的新前沿。大脑是RBPs表达最高的器官之一,这意味着RNA和RBPs在调节该组织的生理机能中具有重要作用。已有研究显示,许多RBP在
胶质瘤
中异常表达,并促进
肿瘤
的发生和生长。因此,RNA-RBP复合物的研究有有望通过扩展药物开发的化学空间,开辟新的治疗途径。 为了发现在GBM中具有重要功能的RNA (本研究主要关注长链非编码RNA),研究团队充分利用江涛院士团队建立的CGGA数据库平台 (http://cgga.org.cn/) 的优势。他们挖掘出了一个高度保守的lncRNA-LOC(其小鼠直系同源物为Gm16685),并且发现与巨噬细胞浸润密切相关。通过结合来自患者样本的测序数据及实验验证,作者发现LOC的表达受IDH突变状态的调控,而IDH突变则通过高度甲基化其CpG岛来抑制LOC的表达。为了探索LOC与巨噬细胞浸润的关系,研究团队分析了来自IDH野生型GBM的单细胞和组织块的转录组测序数据,结果显示LOC的表达与巨噬细胞浸润高度正相关,并且其主要表达于
肿瘤
细胞与巨噬细胞中。此外,基于RNA scope的染色实验进一步验证了这一结论。作者还利用LOC/Gm16685敲除小鼠模型,在IDH野生型GBM模型中验证了LOC/Gm16685在
肿瘤
微环境和
肿瘤
干性维持中的关键作用。机制研究发现,LOC能与RNA解旋酶DHX15形成LOC:
DHX15
复合物,该复合物能过捕获
炎症
信号通路负调控因子磷酸酶Wip1,并隔离其与NFκB和p38等信号通路的底物,从而抑制这些信号通路的激活,进一步影响巨噬细胞浸润及相关因子的表达。有趣的是,在
肿瘤
细胞内部,LOC的表达也受NFκB通路的调控(LOC/Gm16685的启动子区域含有保守的NFκB结合位点),这表明该复合物介导了
肿瘤
细胞内外的两种正反馈回路。在临床前小鼠模型中,通过
RNA解旋酶抑制剂
靶向该复合物显著抑制了
肿瘤
的生长并提高了存活率,且
RNA解旋酶抑制剂
与标准治疗
替莫唑胺
(TMZ)的联合应用呈现出协同效应。 综上所述,本研究发现RNA-RNA结合蛋白复合物LOC:
DHX15
通过在
肿瘤
细胞和免疫细胞之间建立正反馈回路,增强了
癌症
的侵袭性,推动了免疫细胞浸润和
肿瘤
生长。利用能穿透血脑屏障的小分子靶向这种复合体,不仅能显著改善治疗效果,还能破坏其正反馈回路,抑制癌细胞的存活和干细胞样特性。这项研究提示,靶向RNA-RNA结合蛋白复合物可能成为治疗
GBM
的一种前景性策略。 模式图(Credit: Nature Cell Biology) 这项研究的发现不仅揭示了在
GBM
治疗中一个新的治疗靶点,也为RNA和RNA结合蛋白在
肿瘤
免疫微环境调节中的关键作用提供了新的认识,为开发新型治疗策略提供了理论支持和实验依据。 该研究成果发表在近期的Nature Cell Biology封面文章上,论文第一作者为新加坡分子与细胞生物研究所的吴乐乐博士、
北京市神经外科研究所
的赵征副研究员、韩国三星医学中心Yong Jae Shin博士以及
北京市神经外科研究所
尹艺运博士研究生。通讯作者为北京神经外科研究所江涛院士、新加坡分子与细胞生物研究所Vinay Tergaonkar教授。 参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41556-024-01428-5 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版) 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小? 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature |
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机构
北京市神经外科研究所
适应症
肿瘤
胶质母细胞瘤
多形性胶质母细胞瘤
[+3]
靶点
RNA结合蛋白
DHX15
药物
替莫唑胺
酶抑制剂 (和其瑞医药)
标准版
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