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液-液相分离如何突破靶点的“不可成药”? | DJS
2024-05-09
·
研发客
AACR会议
临床1期
临床申请
临床结果
//
奕拓医药
突破不可成药的方式是液-液相分离技术。因为他们发现,很多不可成药的靶点蛋白会通过液-液相分离行使功能,典型为转录因子和磷酸酶。
奕拓
在AACR展示的核心产品,均以转录因子为靶点。
奕拓
将在2024年DJS创新合作峰会参与路演环节。撰文 | 殷丹妮刚结束的AACR会议,
奕拓医药
展示了管线中三款核心产品的壁报。产品均由蛋白质液-液相分离(LLPS)技术平台开发而来,分别是
AR-V7
特异性降解剂、两种不同作用机制的YAP/TEAD抑制剂。这些靶点的共性特点,都是
肿瘤
中难以成药的靶点蛋白。利用LLPS技术针对这些靶点开发小分子抑制剂,是推动
奕拓
不断成长的引擎,也是吸引
罗氏
等MNC合作的关键点。成立自2018年的
奕拓医药
,近期刚完成B+轮融资,累计完成4轮融资。目前已有两个管线产品完成1期临床,预计2024年还将完成一至两款新药的IND递交工作。
奕拓医药
首席执行官朱继东博士将在2024DJS代表公司路演。欢迎参与投票“谁是您最喜爱的路演公司”,投票通道在这里。“不可成药”靶点的秘密突破“不可成药”靶点一直是新药研发致力于攻克的难点和热点,近年也有分子胶、蛋白降解、小核酸等多种尝试,而
奕拓
突破不可成药的方式是液-液相分离技术。什么是液-液相分离?“通俗来讲,油在水里形成的油滴,是最常见的液-液相分离状态。”
奕拓
的联合创始人兼首席执行官朱继东解释道,细胞内存在很多有固定空间的有膜细胞器,例如线粒体、高尔基体等,也有很多无膜细胞器,这些无膜细胞器是很多蛋白质、RNA通过液-液相分离形成的液态凝聚体。这类凝聚体没有细胞膜包裹,但能自发形成类似油滴的稳定状态,在细胞中局部特定位置浓缩并加速发生生物化学反应,进行信号传导、转录、激活等工作。液-液相分离如何帮助难成药的靶点成药?朱继东继续解释,
奕拓
的LLPS平台发现,很多不可成药的靶点蛋白会通过液-液相分离行使功能,典型为转录因子和磷酸酶。例如,
雄激素受体(AR)
信号通路的激活是去势抵抗
性前列腺癌(CRPC)
的主要驱动因素,常规
AR
拮抗剂如
恩杂鲁胺
引发耐药的主要机制是
AR
的LBD(配体结合域)发生突变,或表达缺失LBD结构域的
AR
剪接体
AR-V7
。而常规药物很难靶向缺失了LBD结构域的
AR-V7
。不过,
AR-V7
在转录过程中会发生液-液相分离,且
AR-V7
通过NTD(N端转录激活域)介导的相分离来促进其转录活性。进而
奕拓
团队进行进一步的化合物筛选,筛选出的小分子能够直接靶向
AR
的NTD结构域,抑制
AR
转录活性,最终抑制表达
AR
-
V7
耐药的
前列腺癌肿瘤
细胞。“AR蛋白中的NTD是无序区域,以往没有有效的小分子抑制剂能够靶向和抑制,而液-液相分离能够开发无序区域,即没有稳定有序的蛋白质结构。”朱继东说。该研究成果也发表在2022年的Nature Chemical Biology期刊,并转化为ETS-007小分子展示于2024年AACR会议中。“今年
奕拓
在AACR展示的3个临床前小分子都是以转录因子为靶点。”朱继东说。除了ETS-007,另两款小分子
ETS-006
和ETS-005均是靶向YAP/TEAD通路开发的抑制剂,但作用机制不同,一个是抑制蛋白-蛋白相互作用(PPI),一个是抑制TEAD棕榈酰化。
奕拓
也将根据不同作用机制开发相应的适应症。微观层面的探索在创立
奕拓医药
前,朱继东就集合了科学界和工业界的双重经验。他博士就读于中科院上海有机所化学专业,在哈佛大学博士后期间涉足生物专业,毕业后并未直接回到学术界,而选择加入
诺华
从事创新靶点开发研究工作。
诺华
工作5年后,朱继东于2014年回到中科院上海有机所继续科研工作,并于2018年创立
奕拓医药
。“在
诺华
期间我就对各种不可成药的创新靶点非常感兴趣,再次进入学术界后一直在思考,如何将液-液相分离用于新药研发,所以我在中科院上海有机所的每个研究课题,都引入了新药研发的概念。”朱继东认为,液-液相分离适用于各种疾病,包括
代谢性疾病
、
中枢神经系统疾病
。
奕拓
也在进行一些与神经退行疾病相关的早期项目,包括靶点的发现验证、化合物的筛选等工作。全球范围内,专注液-液相分离新药研发的企业也屈指可数,且都处在早期探索的阶段,侧重点也各不相同。例如Dewpoint和Faze Medicines等聚焦在
ALS
等
退行性疾病
,
Nereid
公司侧重于偏宏观的物理学方向。而
奕拓
是从生物学角度出发,从微观层面探索液-液相分离技术,朱继东表示。创立
奕拓医药
后,朱继东也深感创业与科研的不同。“对于
奕拓
这样的技术平台型企业,拥有高凝聚力的人才团队非常重要,目前我们也确实组建了这样的团队,纳入生物、化学、药理、药代动力学等各类专业人才,公司规模已达四五十人。平台只是手段和方法,更关键是筛选化合物,并在临床中验证疗效和安全性。”对于当前生物医药行业所处“寒冬”,朱继东依然坚信,公司始终以创新为根本,坚定自己的研究方向,在打造独特的技术平台的同时,积极推进与MNC的合作,快速发展具备强大竞争力的管线。“未来总是存在许多的不确定,我们拥有差异化优势的创新产品和聚焦亟需解决的临床需求,始终有信心能够脱颖而出。”编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2104期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
上海奕拓医药科技有限责任公司
Roche Holding AG
Novartis AG
[+1]
适应症
肿瘤
前列腺癌
代谢性疾病
[+3]
靶点
AR-v7
AR
CD101
药物
恩扎卢胺
ETS-006
标准版
¥
16800
元/账号/年
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