我国科学家闫建斌领衔在“明星抗癌药”领域取得重大突破

2024-01-30

专利到期核酸药物

转自：光明网2024年1月26日，《科学（Science）》期刊在线发表了中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）闫建斌研究员与北京大学雷晓光教授等合作完成的最新研究成果：“Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III（巴卡亭III生物合成酶的鉴定与异源重构）”，标志着我国在紫杉醇合成生物学理论和技术上站在了世界领先地位。该研究发现了紫杉醇生物合成途径中的两个缺失的关键酶“T9αH”“TOT”，阐明了关键结构分子—紫杉烷氧杂环丁烷的形成机制，打通了紫杉醇生物合成途径。相关研究成果已申请或获得多项专利，为我国紫杉醇绿色制造产业化奠定基础。千棵红豆杉仅提取一公斤，珍稀“明星抗癌药”紫杉醇作为一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，紫杉醇因其药效显著和用途广泛，被誉为“明星抗癌药”，广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大肠癌等多种癌症的临床治疗。然而，紫杉醇的来源却十分稀缺，几乎全部来源于一种稀有的植物——红豆杉。数千棵红豆杉中仅能提取出1公斤左右的紫杉醇，而治疗1个卵巢癌患者至少需要几十克紫杉醇。如何不依赖红豆杉来生产紫杉醇？这是全球科学家面临的重大挑战。自上世纪80年代以来，科学家们一直在寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美国率先开发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速实现了商业化生产。接下来的30余年内，尽管全球上百个科研团队都投入到了紫杉醇的生物全合成研究中，但至今仍未能取得突破性的进展。抗癌救命药成负担，亟需打破欧美技术垄断紫杉醇发现以来的半个世纪里，最先进的紫杉醇提取技术、核心的红豆杉细胞生产技术和基因工程技术等，依然牢牢掌控在欧美制药公司的手中，如美国的百时美施贵宝制药公司，法国的赛诺菲公司，德国 Phyton公司等。为解决“明星抗癌药”紫杉醇生物合成的卡脖子难题，打破国外技术垄断，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）领衔，联合北京大学、清华大学等国内外六家单位开展技术攻关。突破“卡脖子”，率先实现紫杉醇生物合成2021年，闫建斌团队领衔绘制国际首张染色体级别的南方红豆杉高质量参考基因组图谱，揭示了红豆杉合成抗癌药物紫杉醇的遗传基础，为紫杉醇生物合成途径的解析提供了基因组学蓝图和关键候选基因。相关研究成果以封面文章形式发表在《自然植物（Nature Plants）》上。在此基础上，研究团队综合利用基因组学、代谢组学、生物化学、分子生物学、化学生物学、合成生物学等技术手段，对多个紫杉醇生物合成关键候选基因进行筛选，成功发现了紫杉烷氧杂环丁烷合酶和紫杉烷碳9位氧化酶，并进一步解析了植物中氧杂环丁烷结构形成的催化机制，改变了环氧化物是生成氧杂环丁烷的先决条件的传统认知。在这个前提下，科研人员通过人工异源合成途径构建策略，利用植物底盘实现了合成路线的人工重构，成功在植物底盘中以9个关键合成酶生成了紫杉醇工业化生产前体巴卡亭Ш。闫建斌领衔的研究团队在国际上率先实现了紫杉醇的生物合成，有望解决“明星抗癌药”紫杉醇供应不足的问题，为癌症患者和家庭“减负”。该研究不仅对指导红豆杉遗传育种和种质资源的高效利用具有重要意义，更能够为我国的紫杉醇合成底盘改造提供数据和专利保障，为我国的紫杉醇绿色制造产业化铺平道路。代谢工程学科创始人和诺贝尔奖评审委员会委员Jens Nielsen教授认为这一研究将对于制药领域有更深远的影响：“在闫建斌教授的这项研究中，他们发现了一种参与重要抗癌药物巴卡亭的生物合成的重要酶。这一发现是我们对复杂天然产物生物合成的理解的重大突破，它将使我们有能力大规模生产其他有价值的天然产物，从而开发出有价值的新药。”