海外观察丨当家乱如麻：FDA的监管压力

2024-05-21

加速审批

作为全球药品的权威，FDA很多监管手段是基于美国雄厚的生物医药产业而诞生，并为其服务。比如很多加速审批的手段，用相对短的时间和灵活的审批方式去推动新药快速落地。但在这项工作中面临的挑战错综复杂，有时让人觉得棘手不已。尤其是那些研究数据晦暗不明，而背后又存在巨大未满足领域的药物申请。加速批准政策也为FDA正本清源的繁缛工作带来了很多挑战。-01-咨询委员会听证应该更中立FDA的肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur对于FDA的咨询委员会会议发表了自己的看法。Pazdur希望看到咨询委员会会议的公开听证部分应该以更加中立的形象存在，而不是由申请者主导。Pazdur在4月5日的美国癌症研究会年会之前的一个活动中表示，希望在肿瘤药物咨询委员会会议上能够进行更加建设性的公开听证。咨询委员会会议的公开听证部分的初衷是鼓励公众分享他们对待审批药物的感受。但Pazdur认为，现在的咨询委员会会议的听证环节已经变成了申请者的舞台，“通过遴选受邀患者，听证会呈现除非常积极的画面。在过去的25年里，我从未在听证会里面听闻患者受到了任何药物的伤害，就连无法从药物中收获任何益处的案例也是闻所未闻。” 俨然一股被权力俘获的情况。Pazdur指出，在公开听证会上发言的调查人员大多都是宣扬药物益处的吹捧者，其中许多人与委员会成员有私人或者学术的关系。其中有些委员甚至收到制药商的资助进行某方面的研究。有些参加公开听证会的患者实际上也受到了开发商的资助，包括他们前往FDA参加公开听证会的旅行费用。有些患者利益倡导者组织也对公开听证会的风向造成了明显的影响。Pazdur说：“我认为，如果这种情况持续下去，可能会导致人们对这个体系缺乏信心。我完全支持公开听证，但我希望它们不要偏离设置这种制度时的初衷。”Pazdur希望公开听证缓解能够回归到最初的“有机”形象，能够全方位地显示药物的属性，包括它存在的问题。Pazdur同样对那些在咨询委员会会议上喋喋不休的疾病介绍感到不胜其烦，尤其是疾病介绍的环节是由代表申办者的外部专家进行的。“FDA了解这些疾病，不需要这些专家来向我们进行说教，我们同样也不需要患者的推荐和证词”。-02-加速批准导致FDA工作计划本末倒置FDA的加速批准政策尽管加速了药物的上市过程，尤其是那些针对存在巨大未满足领域的药物，但泥沙俱下的药物批准也使得很多安全性或有效性存疑的“问题药物”浑水摸鱼。肿瘤学卓越中心主任Pazdur表示，受到大量无效药物的加速批准撤回工作所累，FDA的工作人员的本职工作已经大受影响。为此他援引了Pepaxto艰巨的撤回案例作为佐证。Pepaxto的开发商Oncopeptides AB拒绝接受FDA的撤回批准决定，并对FDA提起了上诉。FDA最终动用了FDORA（食品和药品综合改革法案）赋予他们的权力，在不召开公开听证会的情况下直接撤回了Pepaxto加速批准。虽然撤回Pepaxto加速批准前前后后仍然耗费了FDA 17个月的时间（从咨询委员会首次投票开始），但从2023年7月“建议”申请者撤回申请，到最终2024年2月勒令药物退市，7个月的时间已经创造了FDA撤回加速批准的最快纪录。尽管如此，整个过程仍然极大地耗费了FDA的精力。与此同时Pazdur表示，FDA将会加强对那些通过加速批准上市的项目的监管力度。如果赞助商的验证性研究在FDA即将做出监管决定时仍未展开的话，FDA将采取强硬的姿态，向申请者签发完整回复函。对于无效药物的认定，Pazdur也认为FDA在这方面与赞助商耗费了太多的精力。“我会要求公司拿出证明药物有效性的明确证据。如果生存率数据较差的话，我们不得不通过大量会议向赞助商解释我们无法批准这款药物的原因。对于FDA来说，这的确造成了极大的资源浪费。”FDA在正式撤回加速批准的工作流程中还面临着一个问题，即速度。具体来说就是FDA在《联邦公报》（Federal Register）中发布通知正式确认产品撤回时出现的延迟。Pazdur认为，FDA通常未能迅速将药物从市场或适应症中撤回，这个问题的根源在于繁缛的官僚程序，需要进行改革。这样的延迟使得制药公司能够自愿撤回加速批准，并且可以重新递交NDA申请。-03-对验证性研究的态度前文提及，FDA在加速批准的监管过程中开始逐渐采取强硬的姿态。在这一点上FDA体现了雷厉风行的做事风格。他们3 月 25 日向再生元的odronextamab 两份BLA签署了完整回复函 (CRL)，这两项BLA的PDUFA日期均为 3 月 31 日。理由是申请者没有在递交BLA申请加速批准的同时呈递验证性研究的计划并表明试验正在进行之中。FDA此番对再生元加速批准的拒绝，体现了肿瘤学卓越中心主任 Richard Pazdur 此前的承诺，即在加速批准之前对新抗癌药物的验证性试验要求采取更强硬的立场。FDA要求加速批准的同时，验证性实验“正在进行”。至于这个“正在进行”怎么理解，FDA也在制定相应的指南，以避免模棱两可含混不清的解释。再生元收到的这份CRL，可能是FDA历史上首次因为“上市后研究时间表问题”而颁发的，这个现象明确地释放出了FDA紧缩加速批准监管政策的信号。再生元对此表示了异议，他们认为已经自己启动了 OLYMPIA III 期项目的第 1 部分剂量探索部分，但尚未启动第 2 部分确认部分。对了避免模棱两可带来的争议，Pazdur 表示FDA 正在制定一份指南，以定义“正在进行”的准确含义，并且表示，除非赞助商正在进行验证性试验，否则他们的肿瘤产品将不会获得加速批准。Pazdur称， “我们一直告诉制药公司，他们需要从第一天起就与我们讨论全面的开发计划。当你第一次访问时提到加速批准这个词时，你就需要进行关于加速批准和验证性研究的讨论，我们希望这些项目同时进行，我们不希望采取一个顺序方法，先获得加速批准，然后在批准后才开始与我们讨论确认性研究。”参考文献：1.Sutter, S. Adcomm Open Public Hearings Have Become Too Sponsor-Driven – US FDA's Pazdur. Pink Sheet. 09. 04. 2024.Merrill, J. Regeneron Oncology Setback Delivered By US FDA Crackdown On Accelerated Approval. Pink Sheet. 25. 03. 2024.2.Sutter, S. Accelerated Approval: Sponsor Size No Excuse For Confirmatory Trial Delays, FDA Says. Pink Sheet. 18. 11. 2023.3.Sutter, S. Fighting Accelerated Approval Withdrawal Hinders Other Sponsors' Applications, FDA’s Pazdur Says. 08. 04. 2024.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。