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MAP3K5
抑制剂司隆色替的结构修饰及构效关系研究进展
2024-04-09
·
医药地理
临床2期
ASH会议
未经授权,不得转载
MAP3K5
抑制剂司隆色替的结构修饰及构效关系研究进展Advances in Structure Modification and Structure-activity Relationships of
MAP3K5
Inhibitor
Selonsertib
兰萍萍1,王 辉1,刘 华1,王甜甜2*,王增涛1*(1. 江西中医药大学药学院,江西南昌 330004 ;2. 江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心,江西南昌 330006)摘 要作为首个进入临床阶段的
有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)
抑制剂,司隆色替临床试验的适用证包括
非酒精性脂肪肝
、
肺动脉高压
和
糖尿病肾病
等。由于司隆色替结构新颖、独特,已成为该类抑制剂结构设计、骨架修饰的主要先导化合物。近年来,围绕司隆色替的结构修饰,获得了大量“me-too”类候选物。文章从骨架片段修饰和成环结构修饰2 方面介绍了司隆色替的修饰策略及构效关系的研究进展,旨在为该领域的研究提供参考。关键词
MAP3K5
抑制剂;司隆色替;研究进展;结构修饰以下为文章节选司隆色替(
selonsertib
,1,
GS-4997
,图1),化学名称为5-(4- 环丙基-1H- 咪唑-1- 基)-2- 氟-N-[6-(4- 异丙基-4H-1,2,4- 三唑-3- 基) 吡啶-2-基] -4- 甲基苯甲酰胺,是
吉利德
公司于2013 年首次报道的高效、高选择性有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(
mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
,
MAP3K5
,又称ASK1) 抑制剂( 图2)。1 对
MAP3K5
的半数有效抑制浓度( IC50) 可达5 nmol/L,在大鼠体内的药物代谢半衰期为5.07 h,口服生物利用度达75% [1]。在单侧输尿管梗阻( unilateral ureteral obstruction,UUO) 肾脏纤维化大鼠模型中,1 可以减少肾脏胶原Ⅳ的诱导和α- 平滑肌阳性肌成纤维细胞的积聚[1]。此外,在3D 人肝微组织(hLMT)的非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis,
NASH)
模型中,1 能显著降低促纤维化和促炎反应,以及微组织的凋亡和星状细胞活化[2]。在
糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)
大鼠模型中,单独使用1 可保留其肾功能;与依那普利联合治疗可减少巨噬细胞凋亡和细胞损失,显著减轻肾小球硬化程度[3]。1 针对
肺动脉高压
(pulmonary arterial hypertension,PAH) 的临床Ⅱ期试验结果是中性的,但有必要进一步研究
ASK1
-p38 通路在PAH 中的应用[4]。综上所述,1 具有良好的类药性和明确的体内外活性,已被顺利推进到临床试验[5] 阶段,其中
NASH
适应证的临床试验已进入Ⅲ期[6]。1,作为“first-in-class”药物,具有独特、新颖的化学结构,其结构骨架由4 部分组成( 图1),其中A 部分为芳环及其连接的取代基部分,该片段位于溶剂暴露区域,主要用于平衡化合物的脂水分配系数,提高其生物利用度,赋予化合物更好的类药性能;B 部分为苯环与含氮杂环之间的酰胺键,1-MAP3K5 复合物的晶体结构( 图2) 显示了酰胺键羰基与铰链残基Val757 形成了氢键,从而增强了化合物与靶蛋白的结合力;C 部分为吡啶,是结构修饰的重要位点,可调整分子的刚性、脂溶性和电学性质;D 部分是碱性多氮杂环( 三唑片段),可与氨基酸残基Lys709 形成氢键,提高抑制剂与靶蛋白活性口袋间的结合力。近年来,以1 的结构为起点,合成了大量“metoo”类候选物。本综述重点介绍了1 的结构修饰策略及其构效关系的研究进展,旨在为该领域的研究提供一定的参考。↑长按二维码阅读全文基金项目:国家自然科学基金项目(22067010)、江西省自然科学基金项目(20224BAB206117)、
江西中医药大学
博士启动基金(2021BSZR024)作者简介:兰萍萍(1999—),女,硕士研究生,专业方向:新药研发。通信作者:王甜甜(1984—),女,副教授,从事新药研发的研究。E-mail:iwangtiantian@126.com王增涛(1983—),男,教授,从事新药研发的研究。E-mail:zengtaowang@126.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。
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机构
Gilead Sciences, Inc.
江西中医药大学
End Violence Against Women Coalition Ltd.
适应症
代谢相关脂肪性肝病
肺动脉高压
糖尿病肾病
[+1]
靶点
ASK1
药物
Selonsertib
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