Selonsertib

未经授权，不得转载MAP3K5抑制剂司隆色替的结构修饰及构效关系研究进展Advances in Structure Modification and Structure-activity Relationships of MAP3K5 Inhibitor Selonsertib兰萍萍1，王 辉1，刘 华1，王甜甜2*，王增涛1*(1. 江西中医药大学药学院，江西南昌 330004 ；2. 江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西南昌 330006)摘    要作为首个进入临床阶段的有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5) 抑制剂，司隆色替临床试验的适用证包括非酒精性脂肪肝、肺动脉高压和糖尿病肾病等。由于司隆色替结构新颖、独特，已成为该类抑制剂结构设计、骨架修饰的主要先导化合物。近年来，围绕司隆色替的结构修饰，获得了大量“me-too”类候选物。文章从骨架片段修饰和成环结构修饰2 方面介绍了司隆色替的修饰策略及构效关系的研究进展，旨在为该领域的研究提供参考。关键词MAP3K5 抑制剂；司隆色替；研究进展；结构修饰以下为文章节选司隆色替(selonsertib，1，GS-4997，图1)，化学名称为5-(4- 环丙基-1H- 咪唑-1- 基)-2- 氟-N-[6-(4- 异丙基-4H-1,2,4- 三唑-3- 基) 吡啶-2-基] -4- 甲基苯甲酰胺，是吉利德公司于2013 年首次报道的高效、高选择性有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5，MAP3K5，又称ASK1) 抑制剂( 图2)。1 对MAP3K5 的半数有效抑制浓度( IC50) 可达5 nmol/L，在大鼠体内的药物代谢半衰期为5.07 h，口服生物利用度达75％ [1]。在单侧输尿管梗阻( unilateral ureteral obstruction，UUO) 肾脏纤维化大鼠模型中，1 可以减少肾脏胶原Ⅳ的诱导和α- 平滑肌阳性肌成纤维细胞的积聚[1]。此外，在3D 人肝微组织(hLMT)的非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis，NASH) 模型中，1 能显著降低促纤维化和促炎反应，以及微组织的凋亡和星状细胞活化[2]。在糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD) 大鼠模型中，单独使用1 可保留其肾功能；与依那普利联合治疗可减少巨噬细胞凋亡和细胞损失，显著减轻肾小球硬化程度[3]。1 针对肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH) 的临床Ⅱ期试验结果是中性的，但有必要进一步研究ASK1-p38 通路在PAH 中的应用[4]。综上所述，1 具有良好的类药性和明确的体内外活性，已被顺利推进到临床试验[5] 阶段，其中NASH 适应证的临床试验已进入Ⅲ期[6]。1，作为“first-in-class”药物，具有独特、新颖的化学结构，其结构骨架由4 部分组成( 图1)，其中A 部分为芳环及其连接的取代基部分，该片段位于溶剂暴露区域，主要用于平衡化合物的脂水分配系数，提高其生物利用度，赋予化合物更好的类药性能；B 部分为苯环与含氮杂环之间的酰胺键，1-MAP3K5 复合物的晶体结构( 图2) 显示了酰胺键羰基与铰链残基Val757 形成了氢键，从而增强了化合物与靶蛋白的结合力；C 部分为吡啶，是结构修饰的重要位点，可调整分子的刚性、脂溶性和电学性质；D 部分是碱性多氮杂环( 三唑片段)，可与氨基酸残基Lys709 形成氢键，提高抑制剂与靶蛋白活性口袋间的结合力。近年来，以1 的结构为起点，合成了大量“metoo”类候选物。本综述重点介绍了1 的结构修饰策略及其构效关系的研究进展，旨在为该领域的研究提供一定的参考。↑长按二维码阅读全文基金项目：国家自然科学基金项目(22067010)、江西省自然科学基金项目(20224BAB206117)、江西中医药大学博士启动基金(2021BSZR024)作者简介：兰萍萍(1999—)，女，硕士研究生，专业方向：新药研发。通信作者：王甜甜(1984—)，女，副教授，从事新药研发的研究。E-mail：iwangtiantian@126.com王增涛(1983—)，男，教授，从事新药研发的研究。E-mail：zengtaowang@126.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

回首往昔，2023年算是NASH（后更名为MASH）治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。这一年，Intercept做出了最终决定，宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索，奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。令人唏嘘的结果背后，映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出，不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。2024年的今天，Madrigal的Resmetirom如破晓之光，脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头，抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时，也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。    但毋庸置疑的是，创新药“实力”固然重要，但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继，才能为后来者奠定“成功基础”。下文，笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物，他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机，有的在被收购后被暂时搁置……吉利德：selonsertibselonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。2019年2月，selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化（F4）患者治疗的III期临床stellar-4研究未达主要终点；两个月后，该药另一项III期临床stellar-3研究（用于NASH引起的桥接性纤维化患者）相继失败。同年12月，吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat（20mg），FXR激动剂cilofexor （30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示，对病人纤维化都没有改善效果。吉利德：SimtuzumabSimtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体，LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶，在纤维化中具有重要的功能。而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见，simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。在一项IIb期临床试验中，PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳，simtuzumab对胶原蛋白含量，纤维化期和门静脉压均无治疗作用。诺华/Conatus：emricasan有一种理论认为，NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成，持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂，可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。2019年6月，Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化，NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中，低高剂量组的疗效（11.2%/12.3%）比安慰剂组（19%）表现更差。最终，诺华宣布退出合作，emricasan的开发也以失败告终。Ipsen/Genfit：elafibranorelafibranor是一款PPARα/δ激动剂，PPAR与FXR属于同一核受体家族，是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。2020年5月，elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败，结果显示elafibranor治疗72周后，未能达主要终点。elafibranor组138名患者（19.2%）和安慰剂组52名患者（14.7%）达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点（P=0.066），关键次要治疗终点（纤维化改善≥1期）也无显著差异。值得一提的是，elafibranor在NASH领域失利后，转战原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线疗法，并于2023年底获FDA受理。Intercept：奥贝胆酸奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入NASH的III期临床，并一度被业界寄予厚望。但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用，极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸，还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。2018年，奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”；2020年，奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒；2023年，奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。2023年9月，Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。NGM Bio：aldaferminaldafermin是一款FGF19类似物，可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。2021年5月，aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化（F2/F3）的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时，患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。不过在2023年5月，aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点，即ELF评分（可重复的定量无创肝预后监测）实现统计学意义下降。但关键次要终点（达到肝纤维化程度改善≥1级）并未达到。目前，aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。CymaBay：seladelparseladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。2019 年 6 月，seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点，即治疗组患者肝脏脂肪含量（LFC）的减少程度劣于安慰剂组。此外，该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。虽然Seladelpar在NASH领域遇挫，但参考奥贝胆酸的获批路径，该药却在PBC适应症有所建树。2024年2月12日，CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日，CymaBay与吉利德达成合作，后者将以总价值43亿美元收购前者。Enanta：EDP-305EDP-305是一种FXR激动剂，在体外抑制造血干细胞的活化，减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。2019年9月，EDP-305的临床IIa（ARGON-1）研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值，但奥贝胆酸与耐受性相似：瘙痒。ARGON-1研究中，高剂量组（2.5mg）大约有51%的受试者存在瘙痒，且在高剂量组的所有停药，均是由于中度瘙痒。最终，Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权，不再内部开发。Tobira：cenicriviroccenicriviroc（cvc）是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂，其作用是阻断趋化因子2和5受体（CCR2/CCR5）。cvc最初由Tobira/Takeda原研，其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。后来，cvc被艾尔建收购继续开展III期试验，目前试验已终止，且结果尚未披露。此外，在另一项在IIb期试验中，cvc与诺华FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。结语自1980年NASH首次命名并提出，关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果，众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。因此，NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名，与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。    即便如此，业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱，去买个“千万分之一”的成功概率，开发者更是愿意大胆尝试，探索未知。在时光流转之中，MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点，陆续取得了研发成果。考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久，每一款成功获批的新药背后，往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。正所谓：一将功成万骨枯，一药获批“万”药无。封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为汇编文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，观看精彩直播！