Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine

3月22日，中药功效成分发掘与利用全国重点实验室（以下简称“实验室”）第一届学术委员会第一次会议在贵阳召开。实验室依托贵州医科大学、上海中医药大学、山东大学共同组建，中国科学院陈凯先院士担任实验室主任。国医大师、中国中医科学院名誉院长、天津中医药大学名誉校长张伯礼院士，中国科学院上海药物研究所丁健院士，中国科学院昆明植物研究所郝小江院士，上海中医药大学创新中药研究院院长林国强院士，云南白药集团中药战略科学家朱兆云院士，中国科学院上海药物研究所岳建民院士，中国科学院上海有机化学研究所俞飚院士，郑州大学副校长常俊标院士等医药领域知名院士，贵州省科学技术厅、贵州省教育厅、贵州省中医药管理局、贵州省药品监督管理局、贵州省医疗保障局、贵州省发改委、贵阳市科技局等省市领导莅临出席实验室建设启动会。出席本次会议的还有来自实验室共建依托单位上海中医药大学、山东大学的领导专家，来自遵义医科大学、贵州中医药大学等兄弟院校专家，来自华东医药股份有限公司、中国医药健康产业股份有限公司、广西梧州中恒集团股份有限公司等产学研合作企业代表，来自贵州医科大学党政领导、天然产物研究中心、各附属医院以及全国医药领域著名专家学者等300余人。 实验室主任陈凯先院士讲话，他指出，实验室的发展目标是创建民族药与中药融合的技术创新体系，实现中药功效成分绿色制造与创新利用，产出一批理论构建有建树、推动经济社会发展有成效的原创成果，打造特色“中国药”。三家共建单位将通过资源深度整合，实现资金专用、人才双聘、平台共享的共建、共享、共赢合作运行机制，真正做到“1+1+1>3”，形成国际领先的中药民族药创新高地。 贵州省科学技术厅党组书记项长权致辞。他表示，希望以实验室建设为契机，进一步实践完善跨区域、跨校际的运行合作机制，加强产学研深度融合，尽快产出具有重大影响力的原创性成果，服务国家创新发展，为我省的科技合作模式树立典范。 贵州省教育厅副厅长杨天仪致辞。他希望实验室进一步凝练研究方向，聚集优秀人才，为我省医学教育和医疗卫生事业特别是中药民族药发展新质生产力注入强大动力，为经济社会发展提供人才智力支撑。 贵州医科大学党委书记何志旭代表学校对长期以来关心支持学校和实验室建设发展的各位院士、专家和领导表示衷心的感谢，他表示，全国重点实验室作为国家重要的战略科技力量，将聚焦“喀斯特地貌区域的中药民族药挖掘利用”，始终站在科学与技术的前沿和中国高等教育发展一线阵地。贵州医科大学将联合共建高校，努力将实验室打造成为中药功效成分精准发掘与创新利用的策源地和人才培养新高地，为服务国家战略需求和贵州经济社会发展贡献更大力量。 贵州医科大学校长罗鹏教授主持会议。 实验室依托共建单位领导上海中医药大学校长季光教授、山东大学副校长易凡教授分别致辞，表示将从平台条件、人才队伍、建设经费等方面提供保障，发挥产学研融通优势，加速中医药领域的工作创新突破，推动中医药事业与产业高质量发展。 华东医药贵州药业董事长张建飞表示作为实验室的产学研合作伙伴，将全力配合并支持实验室建设与发展，充分发挥企业在技术、市场、人才、资金等方面优势，推动产学研深度融合与协同发展。 会议举行了实验室主任、学术委员会、战略咨询顾问等聘任仪式以及产学研签约仪式。聘任中国科学院陈凯先院士担任实验室主任，聘任中国工程院丁健院士担任学术委员会主任，中国科学院郝小江院士担任学术委员会常务副主任，聘任中国工程院张伯礼院士担任战略咨询顾问。聘任贵州医科大学汤磊教授为实验室执行主任，上海中医药大学陈红专教授为实验室常务副主任，杨莉教授和鞠建华教授为实验室副主任。 贵州医科大学、山东大学和上海中医药大学分别与华东医药股份有限公司、中国医药健康产业股份有限公司、广西梧州中恒集团股份有限公司签署了合作协议。 左右滑动，查看图片 中国科学院上海有机化学研究所、生命小分子调控全国重点实验室主任俞飚院士，中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室主任李萍教授，江西中医药大学经典名方现代中药创制全国重点实验室主任杨明教授分别做了大会主旨报告，本环节由中国人民解放军海军军医大学张卫东教授主持。 左右滑动，查看图片 随后，中药功效成分发掘与利用全国重点实验室第一届学术委员会召开第一次会议。 会议由学术委员会主任丁健院士主持，实验室学术委员会、理事会以及学术骨干出席会议。 贵州省科学技术厅厅长杨松讲话，他表示，实验室的成功重组获批，实现了贵州省医药领域国家级科技创新平台的重大突破，省科技厅将一如既往全力支持实验室的各项工作建设，引导和推动实验室的健康有序发展。 实验室主任陈凯先院士介绍了实验室基本情况，实验室执行主任、学校党委副书记汤磊教授做实验室建设运行方案汇报，从实验室战略定位与历史贡献、重点研究与任务目标、组织架构与保障措施等方面进行了汇报。 学术委员会专家就实验室的建设运行方案展开了深入的讨论与交流。与会专家一致认为，实验室成果丰硕，特色鲜明，取得了显著的建设进展和成效，并就平台建设、研究方向、重点任务、人才队伍、管理体制机制创新等方面提出了进一步的优化指导建议。 贵州医科大学校长罗鹏教授代表3家依托单位做了表态发言，对各位专家提出的宝贵建议表示由衷感谢。他表示，学校将从政策、资金、人才、基础条件建设等方面为实验室的建设发展创造良好条件，全力以赴建设好实验室。 实验室介绍 中药功效成分发掘与利用全国重点实验室前身是依托贵州医科大学于2016年获批准建设的省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室，结合医药领域布局重点方向，以贵州医科大学为依托单位，整合了上海中医药大学、山东大学两所双一流高校优势资源，东西部共建、唯一聚焦喀斯特区域中药民族药挖掘利用的全国重点实验室，面向现代科学技术解读中医药原理并研发原创新药的国家重大战略需求，构建中药民族药功效成分“精准发掘-绿色制造-创新利用”三位一体的现代融合创新体系，于2024年12月获科学技术部批准建设。 来源：党委宣传部 科技处 文字：李牧  郑林 图片：刘冰荻  袁景昌 编辑：李菡逸 一审：李牧 二审：钱禾 三审：陈颖 往期回顾 RECENTLY RELEASED @贵医教师，快来训练你的专属AI教学智能体 @GMUer，“春来了！你有7条未读器官留言” 高校育人新空间！走进贵州医科大学“一站式”学生社区 贵州医科大学版权所有 期待投稿合作 邮箱：gmctougao@163.com

近日，江西中医药大学王增涛教授团队在国际顶级药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry（5IF = 7.2）上发表了一篇题为“Targeting the “Undruggable”: Small-Molecule Inhibitors of Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) in the Spotlight in Cancer Therapy”的论文。该论文系统揭示了PCNA作为抗癌新靶点的潜力，并报道了该类抑制剂的结构特征和修饰策略。 研究背景：  癌症，这一极具威胁性的疾病，长久以来都是科学家们竞相研究的重点领域。其中，增殖细胞核抗原（PCNA）作为癌症启动与进展中的核心蛋白，其多功能性尤为引人注目。PCNA不仅参与调节细胞增殖、DNA修复与复制等多个生理过程，还作为生物标志物和治疗靶点，在癌症研究与治疗中发挥着重要作用。早期研究揭示，PCNA的缺失将导致小鼠胚胎致死，而K164R突变体亦无法弥补其在生殖与免疫功能上的缺失，进一步凸显了PCNA在DNA修复、细胞增殖及免疫反应中的不可或缺性。     细胞无节制的增殖是癌症的标志性特征，而PCNA正是这一恶性过程中的关键调节者。近年来，研究表明抑制PCNA能选择性地杀死肿瘤细胞，而对非恶性细胞及正常细胞生长无显著影响，这一发现为癌症治疗提供了新的思路。此外，PCNA在DNA修复与复制过程中的关键作用，也使其成为癌症研究的焦点，并为开发新型治疗策略提供了宝贵线索。 尽管PCNA在癌症研究中展现出巨大潜力，但由于缺乏已知的内源性小分子调节剂和可辨识的配体结合位点，它曾一度被视为“不可成药”的靶点。PCNA的结构特征，即其相对较小且浅的表面口袋，也为传统小分子靶点的发现带来了挑战。然而，随着ATX-101和AOH1996等针对PCNA的候选药物的涌现，PCNA作为药物靶点的可能性得到了新的证实。ATX-101已在多种肿瘤类型中展现出抗癌活性，并增强了现有疗法的疗效，目前已进入I期临床试验阶段，且表现出良好的安全性特征。而AOH1996则在癌细胞中展现出显著活性，几乎完全抑制了异种移植肿瘤的生长，且实验动物中未观察到明显毒性。 这些候选药物的突破性进展不仅引起了学术界和工业界的广泛关注，更为PCNA的应用和研究开辟了新的方向。PCNA在细胞增殖与DNA修复中的关键作用，使其成为干预癌症发展的理想靶点，为抗癌药物的研发提供了新机遇。本文深入探讨了小分子PCNA抑制剂在癌症治疗中的应用，不仅介绍了PCNA的功能及其与癌症的关系，还详细阐述了小分子抑制剂的结构修饰和发现策略。这些抑制剂的突破性成功为癌症治疗领域注入了新的活力，为未来研究和临床应用提供了广阔前景。     图1. PCNA结构域示意图和三维结构模型 靶向 PCNA 相互作用的小分子抑制剂：  （1）T2AA及其衍生物的发现 通过对S-T2AA骨架（具有酰胺取代基）进行SAR（结构-活性关系）分析，发现右侧酰胺片段可容纳多种取代基，包括烷基、甲磺酰胺基和六元杂环（见图2A）。此外，对酰胺侧链长度的修饰表明，侧链长度为一个碳原子（n=1）时活性最佳。对于左侧苯环，碘取代和非甲氧基化形式保持了强大的抑制活性。在这一系列化合物中，化合物45的抑制活性最强，其IC50值为1.9µM，Ki值为0.183µM。化合物45与PCNA（增殖细胞核抗原）的PIP-box空腔的结合方式与S-T2AA相似，两者的对接构象存在显著重叠（见图2B）。化合物45的酚基延伸至活性口袋内，并与GLN131残基形成了强烈的氢键相互作用。此外，二碘苯环上的两个碘取代基分别与GLY127和TYR250残基形成了两个卤键相互作用（见图2C）。这种“三点”结合模式确保了化合物45牢固地锚定在PCNA的PIP-box活性口袋内。     图2.(A)酰胺取代的S-T2AA衍生物的SAR分析；(B)化合物45和S-T2AA与PCNA PIP-box腔的结合(PDB代码:3VKX266); (C)化合物45与PCNA的分子对接图. （2）AOH系列衍生物的开发 AOH系列化合物结构位点的修饰表明，用萘环取代右侧芳环是最佳的，而引入杂原子N会降低抑制活性(图3)。其次，当n = 0时，中心接头链长是理想的，并且接头上的R1基团作为小基团或氢进一步增强了抑制活性。此外，将A环的氨基连接到左侧B环的邻位有利于保持活性。当A环为苯环，R2为间甲氧基，R3为氢时，抑制活性显著提高。通过SAR分析，AOH1996被鉴定为保持高PCNA抑制活性的代表性化合物(图3)。     图3. AOH系列化合物的SAR分析 为了验证AOH系列化合物与PCNA的结合模式，研究人员对水溶性化合物AOH1160-1LE和AOH1996进行了热变性分析。分析结果显示，AOH1996和另一种相关化合物AOH1160-1LE分别使PCNA的熔点提高了1.5°C和0.5°C，这表明这些化合物与PCNA之间存在稳定的相互作用。这些结果表明，AOH1996通过稳定其与PCNA的结合，提高了其在体内的稳定性，从而增强了其潜在的治疗效果。然而，这些数据并未完全阐明这些化合物在动态环境中的行为。通过同步加速器数据收集，获得了AOH1160-1LE和更具水溶性的类似物AOH1996-1LE与PCNA的共晶结构。在这些结构中，观察到了四个PCNA亚基，其中三个属于同源三聚体环状结构。观察到三个AOH1160-1LE分子结合在每个PCNA环亚基的PIP-box空腔及其附近。这些化合物进一步与堆叠的PCNA亚基的PIP-box结合口袋相互作用。左侧分子与ASP232形成了氢键，而AOH1160-1LE分子以垂直于结合口袋的方向结合在PCNA同源三聚体的A链和B链上。右侧AOH1160-1LE分子与MET40形成了重要的氢键，其水溶性丙酸链与SER39形成了额外的氢键（见图4A）。AOH1996-1LE的晶体结构也揭示了三个结合分子（见图4B），并容纳了额外的甲氧基，导致其结合模式与AOH1160-1LE相似（见图4C）。化合物AOH1160-1LE和AOH1996-1LE在与PCNA结合时展现出独特的结构特征。尽管它们可能占据与T2AA相似的部分结合体积，但其结合机制与T2AA或T3的结合模式存在显著差异（见图4D）。     图4. AOH1160类似物与PCNA的相互作用。(A)三个AOH1160-1LE分子结合到PIP-box空腔; (B)描绘为球体的AOH1996-1LE有效地结合在每个PCNA环状亚基的PIP-box内核附近。(C)PCNA:AOH-1160-1LE和PCNA:AOH1996-1LE复合体的叠加图；(D)PCNA:T3和PCNA:AOH1160-1LE复合体的叠加图. 作者介绍： 通讯作者：王增涛，药学博士、博士后、教授、博士生导师，2021年入选国家人社部人才计划。兼任教育部论文评审专家、江西省科技厅重点项目验收专家、江西省科技厅项目评审专家库专家、中国民族医药学会分会常务理事等。主要研究方向为先导化合物发现与结构优化，主持多项国家级、省部级课题，包括国家自然科学基金、省重点项目、省自然科学基金等。在J. Med. Chem等国际期刊以第一作者（或通讯作者）发表SCI论文20余篇，申请发明专利10余项。同时担任J. Med. Chem.、Phytomedicine等TOP期刊审稿人，曾获Elsevier数据库国际期刊Phytomedicine（1区）“杰出审稿人”称号（前10%）。     第一作者：王甜甜博士，长期专注于创新药物的发现与开发，主要从事活性化合物的筛选和药效学评价工作，涵盖体外和体内的活性筛选、候选化合物的药效学药动学及其作用机制的研究。现兼任中国民族医药学会青年委员会委员、中国中医药信息学会常务理事等职务。在J. Med. Chem.，Eur. J. Med. Chem.等期刊上以第一作者（或通讯作者）发表SCI论文10余篇，申请发明专利5项。 原文地址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00526   声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

中药研发颇受政策鼓励，本文即对近年尤其2024年的中药注册情况做一分析。 01 类别 一、创新药 近7年（2018—2024年），CDE共受理中药创新药IND 279个、批准IND 220个，其中，2024年均创历史新高，2024年，CDE受理中药IND 80个、批准IND 45个。 近7年（2018—2024年），CDE共受理中药创新药NDA 56个、批准32个，其中，2024年，受理NDA创历史新高（11个），但仅批准了3个，只高于2018和2019年的2个，还不足2021年（11个）的1/3。 二、改良型新药 近5年（2020—2024年），CDE共受理中药改良型新药IND 66个、批准41个。 前4年（2020—2023年），不管是受理数还是批准数，都呈逐年增长趋势，2023年达高峰，2023年，中药改良型新药IND受理20个、批准13个。2024年同比均下降，受理19个、批准8个。 三、注册类别 2024年，在CDE受理的138个中药新药申请中，1.1类最多，共72个，占了一半以上（占52%），其次是3.1类经典名方28个（占了1/5）。 1.2类和2.3类基本持平，分别有17个和18个。 1.3类只有2个，都是中国医学科学院药物研究所和湖南省天玑珍稀中药材发展有限公司联合申报的，即ZY022胶囊、ZY022。 2.2类只有1个，即亚宝药业申报的ZY-A001。 在28个经典名方3.1类申请中，申请数最多的是神威药业（4个），其次是天士力、上海凯宝药业和吉林敖东洮南药业，各有2个。 02 企业 2024年的138个中药注册申请共涉及82家企业，注册申请≥2个的有29家。 其中，注册申请数最多的是江苏康缘药业，共9个（含江苏康缘阳光药业1个），其中，3.1类经典名方1个（玉女煎颗粒）、2.3类1个（淫羊藿总黄酮胶囊）、1.1类7个（固本消疹颗粒、补髓益智颗粒、羌芩颗粒、参蒲盆安颗粒、龙七胶囊、连参更年颗粒、七味脂肝颗粒）。 申请5个的有2家企业，即盈科瑞（含北京盈科瑞2个、天津盈科瑞3个）、白云山（含白云山制药总厂1个、白云山和记黄埔中药1个、陈李济1个、白云山汉方现代药业2个）； 申请4个的有6家企业，即神威、广西馨海药业科技有限公司、康恩贝、马应龙、新疆新奇康、悦康药业集团； 申请3个的有2家企业，即赛灵药业科技集团股份有限公司、江西中医药大学/广西馨海药业科技有限公司； 申请2个的有18家企业，如天士力、上海凯宝、吉林敖东洮南药业、雷允上药业集团等。 03 省份 2024年的138个中药注册申请涉及25个省份，仅重庆、陕西、甘肃、宁夏、青海、内蒙古等6个省份尚为空白，且都位于西部。 中药注册申请数量最多的是广东，也是唯一超过20个的省份。 ＞10个的有3个省份，即广东24个、江苏19个、北京15个，分别占了全国的17.4%、13.8%、10.9%，3省份合计58个，占了全国的42%； ≥5个的有7个省份，即山东9个、浙江7个，河北、湖北和天津各6个，广西和新疆各5个； 安徽、江西、上海和云南都申请了4个； 贵州、海南、山西各申请了3个。 注：转载本文或引用本文图片，请标明作者。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦