《科学·免疫学》：刷新认知！科学家首次证实，不同年龄段的T细胞各有专攻，婴幼儿的T细胞并非成年人的不成熟版本丨科学大发现

2024-03-01

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考一直以来，由于成人的CD8阳性T细胞在识别抗原、形成免疫记忆和对重复感染的免疫反应等方面优于婴儿的CD8阳性T细胞，科学家们通常认为，婴儿的CD8阳性T细胞是成年人的“弱化”，或者说是“不成熟”版本，但在COVID-19大流行期间，许多婴儿反而不易感，或者症状较轻，使得以上这种一贯认知受到挑战[1]。最近，发表在《科学·免疫学》杂志上的一项研究再次否认了这种一贯认知，美国康奈尔大学的研究团队发现，和成人的适应性免疫不同，婴幼儿的CD8阳性T细胞“专攻”先天性免疫，通过一种独特的旁观者激活程序，对抗多种病原体，这源于它们能够进行快速的染色质重塑，这种旁观者激活程序是由转录因子Bach2和AP-1调控的[2]。研究人员指出，他们的研究表明，婴儿的CD8阳性T细胞并没有弱化，只是与成人有所不同，而这些差异可能反映了生命不同阶段中，对宿主最有用的免疫功能类型[1]。评估T细胞先天性免疫功能的标准方法是旁观者激活实验，即细胞在仅存在IL-2（对照组）或同时存在IL-12和IL-18（刺激组）的情况下培养过夜，然后评估它们产生效应分子——干扰素-γ（IFN-γ）的能力，IFN-γ能够限制病原体生长。然而，对于CD8阳性T细胞的旁观者激活程序，未知的太多了，例如，不知道除了IFN-γ和颗粒酶B（gzmB）之外还会产生哪些效应分子，不知道响应先天性细胞因子的基因调节机制，也不知道旁观者激活程序在进化上是否是保守的。研究人员决定还是先试了再说，他们对均缺乏抗原接触的幼年和成年小鼠的CD8阳性T细胞都进行了旁观者激活实验，并比较了基因表达谱的差异。结果显示，旁观者激活前后，二者的转录组都有明显的差异，幼年小鼠的转录组充满了典型先天性T细胞基因，未离开胸腺的单阳性CD8阳性T细胞也是如此，并非是在外周系统中获得了这样的表型。旁观者激活前后，幼年（紫）和成年（绿）小鼠的CD8阳性T细胞基因转录组存在明显差异幼年的CD8阳性T细胞会优先增加与细胞因子信号和炎症响应的基因表达。在旁观者激活后，除了IFN-γ和gzmA外，一些意料之外的细胞因子也增加了，包括IL-13、IL-10、IL-17和GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子），这表明，幼年的CD8阳性T细胞经历了独特的旁观者激活程序。经旁观者激活程序激活的CD8阳性T细胞帮助幼年小鼠有效抵御了李斯特氏菌、巴西日圆线虫（寄生虫）和流感病毒的侵袭，病原体负担显著减少。先前的研究显示，幼年群体有大量缺乏抗原接触的CD8阳性T细胞，具有对先天细胞因子的反应能力，被定义为虚拟记忆T细胞，研究人员发现，这些细胞天生就对先天细胞因子的刺激更敏感。根据幼年和成年CD8阳性T细胞经旁观者刺激后转录组的不同，研究人员将这些CD8阳性T细胞分成了4组，组I对应由胎儿期造血干细胞衍生来的虚拟记忆T细胞，包括三个幼年亚群N0、N2和N6，以及一个成年亚群A5，A5可能代表了一个能够持续至成年期并保留先天样功能的幼年T细胞亚群。组II对应由成年期造血干细胞衍生来的虚拟记忆T细胞，包含了三个幼年亚群N1、N4和N7，与之前的研究结果相一致，即部分造血干细胞在出生时即具有成年期的转录特性。4组中包含的幼年（紫）和成年（绿）CD8阳性T细胞亚群通过多组学方法，研究人员发现，幼年CD8阳性T细胞能够快速对先天细胞因子做出反应的能力源于快速的染色质重塑能力，使得它们可以使用碱性亮氨酸拉链（bZip）家族转录因子，在这个家族中，参与了抗原刺激的CD8阳性T细胞反应的Bach2和AP-1，向研究人员证明了它们在旁观者激活程序中也同样发挥作用。广泛的染色质重塑导致了大量的AP-1结合位点待结合，AP-1可以与多个基因的增强子结合，促进效应T细胞分化。相对应的，成年CD8阳性T细胞改变染色质的能力较差，会表达更多的Bach2，Bach2作为转录抑制因子，会与AP-1竞争结合位点，限制效应T细胞分化。这表明，CD8阳性T细胞的先天性免疫反应是由Bach2/AP-1轴来调节的。最后，研究人员通过比较人类脐带血CD8阳性T细胞从胎儿（孕期24-26周）到新生儿（孕期＞37周）再到成年（23-32岁）的旁观者激活后的scRNA测序结果，并与小鼠中的发现进行对照，证实了这种旁观者激活程序的保守性。从胎儿到新生儿再到成年时，CD8阳性T细胞在先天细胞因子刺激后IFNG表达增加的对比基于这些结果，研究人员指出，婴幼儿CD8阳性T细胞与成年的分别专攻先天性和适应性免疫，不存在谁比谁更好更强的差异，婴幼儿的T细胞无法像成年的T细胞一样保护他们免受相同病原体的重复感染，但他们的T细胞可以在感染的最初阶段进行响应，抵御各种未知的细菌、寄生虫和病毒，这是大多数成年的T细胞做不到的。另外，由于这些专攻先天性免疫的婴幼儿T细胞部分能够持续到成年期，它们或许会在成年人面对感染、癌症和自身免疫疾病相关的炎症时进行响应，这会如何影响感染的易感性和疾病进程？研究人员希望接下来可以进行这方面的研究。参考资料：[1] https://news-cornell-edu.libproxy1.nus.edu.sg/stories/2024/02/babies-use-their-immune-system-differently-efficiently[2] Watson N B, Patel R K, Kean C, et al. The gene regulatory basis of bystander activation in CD8+ T cells[J]. Science Immunology, 2024, 9(92): eadf8776.本文作者丨应雨妍