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NAR |
上海交通大学
柴佩韦/范先群/贾仁兵发现
ALKBH3
促进
肿瘤
进展的潜在机理
2024-01-01
·
生物探索
信使RNA
临床结果
基因疗法
尽管N¹-甲基腺苷(m¹A)RNA修饰是RNA代谢的重要调节因子,但m¹A修饰在
肿瘤
发生中的作用仍不清楚。2023年12月1日,
上海交通大学
柴佩韦、范先群及贾仁兵共同通讯在Nucleic Acids Research上在线发表题为“Histone lactylation-boosted
ALKBH3
potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m¹A demethylation of SP100A”的研究论文,该研究发现组蛋白乳糖化通过去除SP100A的m¹A甲基化,增强
ALKBH3
的表达,同时减弱
肿瘤
抑制性
早幼粒细胞白血病
蛋白(promyelocytic leukemia protein,PML)凝聚体的形成,促进
癌症
的恶性转化。首先,
ALKBH3
在高风险的
眼部黑色素瘤
中由于组蛋白乳糖基化水平过高而特异性上调,即m¹A低甲基化状态。此外,多组学分析方法随后确定了PML小体的核心成分SP100A作为
ALKBH3
的下游候选靶标。在治疗方面,
ALKBH3
的沉默在体外和体内都对
黑色素瘤
表现出有效的治疗效果,并且可以被SP100A的敲除所逆转。在机制上,该研究发现
YTHDF1
负责识别m¹A甲基化的SP100A转录本,从而增加其RNA稳定性和翻译效率。总之,该研究初步证明了m¹A修饰是
肿瘤
抑制基因表达所必需的,扩展了目前对m¹A在
肿瘤
进展中动态功能的理解。此外,乳糖基化驱动的
ALKBH3
对于PML核凝聚体的形成至关重要,这为理解m¹A修饰、代谢重编程和相分离事件架起了桥梁。RNA修饰由多种酶修饰或去除,这些修饰在基本的分子机制中发挥作用。N¹-甲基腺苷(m¹A)RNA修饰的精确时空调控对于表观基因组稳态至关重要。重要的是,m¹A RNA甲基化阻断了Watson-Crick界面,从而影响RNA二级结构和蛋白质-RNA相互作用,这在tRNA,rRNA,mRNA和线粒体RNA中观察到。m¹A动态甲基化由甲基转移酶(
TRMT6
、
TRMT61A
、
TRMT61B
和
TRMT10C
)、去甲基化酶(
ALKBH1
和
ALKBH3
)和RNA结合蛋白(YTHDFs)介导。迄今为止,越来越多的证据表明,m¹A动态甲基化在基因表达、RNA稳定性和翻译效率等生物学过程中起着至关重要的作用。例如,
ALKBH3
介导的m¹A去甲基化对于
Aurora A
的表达是必需的,它调节哺乳动物细胞中的纤毛发生。值得注意的是,m¹A甲基化参与多种
癌症
的发生,包括
胃肠道癌
、
口腔鳞状细胞癌
、
宫颈癌
和
霍奇金淋巴瘤
。此外,异常的m¹A甲基化引发了一些致癌事件,包括代谢重编程、胶原蛋白的产生和tRNA来源的小RNA的产生。值得注意的是,m¹A去甲基化酶ALKBH3的表达增加在许多
癌症
中经常被观察到,并加速了恶性增殖和侵袭。值得注意的是,几项全基因组筛选研究已经证明了具有超过500个显著的m¹A结合位点;然而,这些m¹A甲基化修饰在
肿瘤
发生中的潜在功能仍然知之甚少。文章模式图(图源自Nucleic Acids Research)
眼部黑色素瘤
包括
结膜黑色素瘤(CoM)
和
葡萄膜黑色素瘤(UM)
,是最常见和最危及生命的眼部恶性肿瘤,对普通化疗耐药。对于CoM、BRAF和
NRAS
的功能获得性突变已被确定为驱动致癌事件。大多数UM患者存在G蛋白α亚基Q(GNAQ)和G蛋白α亚基11(GNA11)的激活突变。此外,一些表观遗传学异常参与了
眼部黑色素瘤
的发病机制,包括异常的组蛋白修饰、m6A修饰和3D染色体构象。例如,
ALKBH5
介导的m6A去甲基化抑制组氨酸三联体核苷酸结合
蛋白2(HINT2)
的翻译,从而促进眼部
黑色素瘤
细胞的恶性增殖和转移。然而,m¹A修饰在眼部黑色素瘤发生中的作用机制仍不清楚。基于此,该研究首次揭示了在
眼部黑色素瘤
中,全局性m¹A修饰特异性降低,这归因于组蛋白乳糖化增加了
ALKBH3
的表达。此外,研究人员还进行了全基因组蛋白质组学分析、转录组筛选和m¹A甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq),发现
ALKBH3
可以去除SP100A上的m¹A修饰并抑制其表达。重要的是,
ALKBH3
的沉默在体外和体内都对
黑色素瘤
表现出良好的治疗效果,并且这些效果随着SP100A的敲除而减弱。此外,
YTHDF1
负责识别SP100A的m¹A修饰,从而增强其RNA稳定性和翻译效率。总的来说,该结果表明
ALKBH3
依赖的m¹A去甲基化对于PML核体的形成至关重要,从而提供了一种新的治疗策略,其中"靶向m¹A重编程策略"对于
肿瘤
治疗是有效的。参考文献:Gu X, Zhuang A, Yu J, et al. Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m¹A demethylation of SP100A. Nucleic Acids Res. 2023 Dec 20:gkad1193. doi: 10.1093/nar/gkad1193. Epub ahead of print. PMID: 38118002.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队:绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱,开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用!热文不孕症治疗新方向!又一导致女性不孕的关键因素被发现热文
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癌症
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机构
上海交通大学
适应症
癌症
白血病
眼部黑色素瘤
[+8]
靶点
ALKBH3
YTHDF1
TRMT6
[+9]
药物
-
标准版
¥
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